DE3833521A1

DE3833521A1 - Verfahren zur herstellung von thienobenzodiazepinonen

Info

Publication number: DE3833521A1
Application number: DE19883833521
Authority: DE
Inventors: Volker Dr Figala; Manfred Ecker
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-10-01
Publication date: 1989-04-20
Also published as: DE3833521C2

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thienobenzodiazepinonen, die als Zwischenprodukte in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden.

Bekannter technischer Hintergrund

4,9-Dihydro-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-one sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen (siehe z. B. die US-Patente 39 53 430 und 39 51 981, das Europäische Patent 39 519 sowie die DE-OS 32 04 153 und die DE-OS 32 04 169). Sie werden beispielsweise aus den entsprechenden Tetrahydrothienobenzodiazepinonen durch Dehydrierung hergestellt. Als Dehydrierungsmittel werden elementarer Schwefel in der Schmelze oder N-Chlorsuccinimid in Pyridin (USP 39 53 430), Sulfurylchlorid in siedendem Chloroform [J. B. Press et al., J. Med. 22, 725 (1979)], Chloranil in Dimethylformamid [O. Hromatka et al., Monatsh. Chem. 106, 375 (1975)] oder N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid (EP-B1-39 519) beschrieben.

Diese Dehydrierungsreagenzien sind jedoch für Umsetzungen in größerem Maßstab, z. B. wegen der Probleme bei der Entsorgung der anfallenden Reaktionsprodukte, nicht sehr geeignet. Auch liefern die genannten Dehydrierungsreagenzien die gewünschten Endprodukte in nur geringer Ausbeute oder mit nur schwer entfernbaren Nebenprodukten verunreinigt.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Dehydrierung der Tetrahydrothienobenzodiazepinone zu den Dihydrothienobenzodiazepinonen glatt, mit sehr hohen Ausbeuten und ohne Bildung unerwünschter Nebenprodukte abläuft, wenn als Dehydrierungsmittel Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Jod bzw. Jodid verwendet wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrothienobenzodiazepinonen der Formel I

worin
R 1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und
R 2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
durch Dehydrierung von Tetrahydrothienobenzodiazepinonen der Formel II

worin R 1 und R 2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Dehydrierung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Jod bzw. Jodid durchgeführt wird.

1-4C-Alkyl ist geradekettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die (bedingt durch das in Wasser gelöste Wasserstoffperoxid) mehr oder weniger große Mengen an Wasser enthalten können. Beispielsweise seien verschiedene Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Alkohole, wie t-Butanol, Isopropanol, Ethanol oder insbesondere Methanol genannt.

Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich variieren, wobei das Verfahren im allgemeinen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20°C und 70°C durchgeführt wird.

Die am Verfahren beteiligten Stoffe werden in der Regel in stöchiometrisch äquivalenten Mengen eingesetzt. Die als Katalysator eingesetzte Menge Jod (bzw. Jodid) kann in einem weiten Bereich variieren, wobei beispielsweise zwischen 0,1% und 10%, vorteilhafterweise zwischen 2% und 6% Jod bzw. Jodid (bezogen auf die stöchiometrische Gesamtmenge an Wasserstoffperoxid) eingesetzt werden.

Eine besonders bevorzugte, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindung ist die Verbindung der Formel I, worin R 1 Wasserstoff und R 2 Methyl bedeutet (4,9-Dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepinon-10-on).

Die glatte und in hohen Ausbeuten zu besonders nebenproduktfreien Verbindungen der Formel I führende Dehydrierung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Jod/Jodid als Katalysator bzw. Redoxpuffer war für den Fachmann aufgrund seines Fachwissens sehr überraschend. Der Versuch, eine ähnliche Reaktion, und zwar die Dehydrierung von II (mit R 1 und R 2=Wasserstoff) mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Redoxharz als Redoxpuffer durchzuführen, ist nämlich als gescheitert beschrieben worden. Über verschiedene Dehydrierungsversuche an der Verbindung II (mit R 1 und R 2=Wasserstoff) berichteten O. Hromatka et al. [Monatsh. Chem. 106, 375 (1975)] wie folgt: "Die Aromatisierung des Thienodiazepinons 2" (=Verbindung II mit R 1, R 2=H) "gelang mittels Chloranil in DMF-Lösung mit etwa 20% Ausbeute. Variation von Reaktionstemperatur und -zeit, sowie des Lösungsmittels (Dioxan, Xylol, Toluol, Diglyme) und des Aromatisierungsmittels [H₂O₂, Redoxharz II (Merck)], ergab entweder keine Reaktion, oder nur präparativ nicht verwendbare Reaktionsgemische".

Um zu dem erfindungsgemäßen Verfahren zu gelangen, mußte der Fachmann also zunächst das Vorurteil überwinden, daß die Dehydrierung der Verbindung II mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Redoxpuffers nicht gelingt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Schmp. steht für Schmelzpunkt.

Beispiele 1. 4,9-Dihydro-3-methyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on

7,25 g 3-Methyl-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on werden in einer Lösung von 0,79 g Jod in 50 ml Methanol suspendiert. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 2,9 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 6,5 ml Wasser unter Außenkühlung dermaßen zugetropft, daß die Innentemperatur zwischen 15°C und 25°C bleibt. Nach beendeter Wasserstoffperoxid-Zugabe wird noch eine halbe Stunde gerührt und dann mit einer Lösung von 0,45 g Natriumsulfit in 1,5 ml Wasser versetzt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf 0°C wird abgesaugt, mit 7 ml eiskaltem Methanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 6,7 g (93%) der Titelverbindung vom Schmp. 227-229°C.

2. 4,9-Dihydro-1,3-dimethyl-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 6,62 g 1,3-Di methyl-1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-on in einer Lösung von 0,51 g Jod in 45 ml Methanol mit 2,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxid 5,91 g (90%) der Titelverbindung vom Schmp. 195-196°C.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Dihydrothienobenzodiazepinonen der Formel I worin
R 1 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und
R 2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
durch Dehydrierung von Tetrahydrothienobenzodiazepinonen der Formel II worin R 1 und R 2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet daß die Dehydrierung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Jod bzw. Jodid durchgeführt wird.