DE3805990A1 - Arzneimittel gegen herzversagen bei saeugern, enthaltend n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituiertes adenosin-3',5'-zyklisches phosphat - Google Patents

Arzneimittel gegen herzversagen bei saeugern, enthaltend n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituiertes adenosin-3',5'-zyklisches phosphat

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Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die Behandlung von Herzversagen bei Säugern und umfaßt ein N⁶-substituiertes Adenosin-3′,5′-zyklisches Phosphat oder ein physiologsiches Salz als aktiven Bestandteil, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Adenosin-3′,5′-zyklisches Phosphat (nachfolgend als C-AMP bezeichnet) zeigt bei einer Verabreichung am Herzen selbst keine myokardiale Kontraktivität (J. Pharmacol. Exptl. Therap., Bd. 139, 269 (1963)). Es ist jedoch bekannt, daß N⁶,2′-O-Dibutylryl-C-AMP (Jpn. J. Pharmacol., 24, 499 (1974)) und 8-substituiertes C-AMP (Chem. Pharm. Bull., 28, 1683 (1980)), die Derivate von C-AMP sind, eine myokardiale, kontraktile Wirkung haben.
Die Erfinder der vorligenden Anmeldung haben zahlreiche Untersuchungen über die pharmakologischen Aktivitäten von verschiedenen C-AMP-Derivaten durchgeführt und festgestellt, daß N⁶-substituiertes C-AMP und dessen Salze eine stark positive inotrope Wirkung aufweisen und als therapeutisches Mittel für die Behandlung von Herzversagen bei Säugern geeignet sind. Basierend auf diesen Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die Behandlung von Herzversagen von Säugern und umfaßt als aktiven Bestandteil N⁶-substituiertes Adenosin-3′,5′-zyklisches Phosphat der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon:
worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Nachfolgend wird die Erfindung näher erläutert.
Das N⁶-substituierte Adenosin-3′,5′-zyklische Phosphat (also die Verbindung der allgemeinen Formel (I)) oder ein physiologsich annehmbares Salz davon gemäß der vorliegenden Erfindung, das als Mittel für die Behandlung von Herzversagen bei Säugern verwendet wird, kann nach irgendeiner beliebigen Methode synthetisiert werden. Beispielsweise kann man die Verbindung herstellen, indem man C-AMP mit einem Aldehyd umsetzt und dann das erhaltene Produkt reduziert (siehe JP-OS 60-239 496, US-Patentanmeldung 7 27 026).
Als Gruppe R in der Formel (I) kommen die nachfolgenden Gruppen in Frage: geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, Isononyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl und Tetradecyl, sowie Aralkylgruppen, wie Furfuryl, Benzyl, Phenethyl, Chlorbenzyl, Hydroxybenzyl, Methylbenzyl und Methoxybenzyl.
Die vorerwähnte Verbindung der vorerwähnten Formel (I) kann als freie Säure oder in Form eines physiologsich annehmbaren Salzes vorliegen. Beispiele für physiologisch annehmbare Salze sind Alkalisalze, wie das Kaliumsalz, das Natriumsalz, das Ammoniumsalz oder auch organische Ammoniumsalze, wie das Triethylammoniumsalz, Tributylammoniumsalz und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral oder nicht-oral verabreicht werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), also der aktive Bestandteil, wird in Form einer Zusammensetzung angewendet, die man dadurch erhält, daß man die Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt.
Pharmazeutisch annehmbare Träger, die bei der vorliegenden Erfindung in Frage kommen, sind Bindemittel, wie Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Streckmittel, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke, kristalline Zellulose, Calciumphosphat, Magnesiumcarbonat, Mannit, Glycin, Triglycerid, und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, sowie Zerfallsmittel, wie Kartoffelstärke, Natriumcarboxymethylzellulose, Kaliumcarboxymethylzellulose. Als Dispergiermittel kommen Calciummeta-phosphat, Natriumcitrat, Natriumalginat in Frage. Weiterhin können oberflächenaktive Mittel verwendet werden, sowie auch Befeuchtungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, oder Auflösungsmittel, wie Wasser, Kochsalzlösung, Ethylalkohol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Dimethylsulfoxid, Krebs-Henselit-Lösung (Zusammensetzung: NaCl 118 mM; KCl 4,7 mM; CaCl₂ 2,5 mM; NaHCO₃ 2,5 mM; MgSO₄ 1,2 mM; KH₂PO₄ 1,2 mM; Glucose 11 mM). Diese Träger können allein oder in Form einer Mischung angewendet werden.
Die bei der vorliegenden Erfindung anwendbaren Arzneimittelformen schließen feste Zusammensetzungsformen, wie Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Granulate und dergleichen, ein sowie auch flüssige Zusammensetzungen, wie Lösungen oder Suspensionen.
Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht oral eingenommen, so kann man sie durch Injektionen, Tropfeninfusion oder als Suppositorium verabreichen.
Die Menge an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung hängt von der Zusammensetzungsart ab. Im allgemeinen beträgt sie 0,1 bis 70% (G/G) und vorzugsweise 1 bis 50% (G/G) bei einer festen Zusammensetzung und 0,01 bis 30% (G/V) und vorzugsweise 0,05 bis 20% (G/V) bei flüssigen Zusammensetzungen.
Die für die vorerwähnten Verabreichungsmethoden geeigneten Zusammensetzungen werden in üblicher Weise nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt.
Die Dosis, in welcher die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Behandlung bei Herzversagen bei Säugetieren verabreicht werden hängen von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten ab. Im allgemeinen beträgt die Menge an verabreichter Substanz 0,002 bis 60 mg (bezogen auf das Gewicht des aktiven Bestandteils) und vorzugsweise etwa 0,2 bis 20 mg pro kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Behandlung von Herzversagen bei Säugern weisen eine niedrige Toxizität auf und verbessern merklich den Zustand bei einem akuten oder chronischen Herzversagen ohne irgendwelche Nebenwirkungen. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sehr vielversprechend.
Die Erfindung wird in den Beispielen und Versuchen näher erläutert.
Beispiel 1 (Injektion)
90 g eines sterilisierten Natriumsalzes von N⁶-Heptyl-adenosin-3′,5′-zyklischem Phosphat wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst und das Gesamtvolumen auf 3,0 l eingestellt. 30 ml-Anteile der erhaltenen Lösung wurden aseptisch in Ampullen eingesiegelt und dann als Injektionen verwendet.
Beispiel 2 (Tabletten für orale Verabreichung)
(1) Natrium-N⁶-heptyl-adenosin-3′,5′-zyklisches Phosphat250 g
(2) Mannit200 g
(3) Kartoffelstärke 47 g
(4) Magnesiumstearat  3 g
Die Bestandteile (1) und (2) wurden miteinander vermischt und dann wurde (3) in Form einer 10%igen Stärkepaste zugegeben. Die Mischung wurde zu einem Granulat geformt, durch ein 60 Maschen-Sieb (British Standard), entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,250 mm, fraktioniert. Das so erhaltene Granulat wurde mit (4) vermischt und mit einer Tablettiermaschine zu Tabletten geformt. Die so erhaltenen Tabletten hatten einen Durchmesser von 10 mm und ein Gesicht von 500 mg pro Tablette.
Beispiel 3 (Suppositorien)
25 g sterilisiertes N⁶-Heptyl-adenosin-3′,5′-zyklisches Phosphat wurden zu 975 g O.D.O. (Triglycerid einer mittelkettigen Fettsäure, hergestellt von Nisshin Seiyo K.K.) gegeben und gründlich homogenisiert. Dann wurde die Mischung zu einem Gelatine-Weichkapselfilm gegeben. Auf diese Weise erhielt man Suppositorien, die 125 mg an aktivem Bestandteil pro Stück enthielten.
Versuch 1
Versuchstier: Meerschweinchen
Art der Versuchsdurchführung: Extirpierte Meerschweinchen- Papillarmuskel-Zubereitung
Männliche Albino-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurden durch einen Schlag auf den Kopf betäubt. Die Herzen wurden schnell extirpiert und die Papillarmuskel der rechten Ventrikel wurden in einer kalten Badlösung (2 bis 4°C) seziert und in einem 10 ml-Organbad zur Aufzeichnung von isometrischen Kontraktionen suspendiert. Die Badlösung war eine Krebs-Henseleit-Lösung (32 ± 0,5°C) und wurde kontinuierlich mit einem Mischgas aus 95% O₂ und 5% CO₂ durchperlt. Die Papillarmuskel-Zubereitung wurde durch Rechteckwellenpulse von 1 Millisekunde Dauer mit einer Frequenz von 1 Hz und einer Spannung, die 20% oberhalb der Grenzspannung lag und von einem Rechteckwellenpulsstimulator mittels eines Paares von Silberplatten-Elektroden, in welche die Zubereitungen eingelegt worden waren, stimuliert.
Die isometrische Kontraktion wurde mittels eines mit einem Trägerverstärker verbundenen Zwangsverdrängungs- Übertragungsgerätes aufgezeichnet.
Die Testlösung wurde hergestellt, indem man Natriumsalz in destilliertem Wasser löste oder indem man die freie Säure in einer Krebs-Henseleit-Lösung auflöste.
In Tabelle 1 werden die gemessenen Kontraktivkräfte des Papillarmuskels bei Versuchen, bei denen 10-3 M-Lösungen von N⁶-substituiertem C-AMP und dessen Salzen verwendet wurden, gezeigt. Die Ergebnisse werden als realtive Zahlen (%) angegeben, wobei das Ergebnis, das man durch eine Reaktion unter Verwendung von 10-7 M Isoproterenol (positive Kontrolle) erhält, mit 100% angesetzt wird. Erhöhung der Kontraktivkraft (%) N⁶-Isobutyl-C-AMP24,0 N⁶-Butyl-C-AMP71,0 N⁶-Pentyl-C-AMP98,0 N⁶-Heptyl-C-AMP94,1 N⁶-Nonyl-C-AMP Na49,5 N⁶-Benzyl-C-AMP Na91,7 N⁶-Furfuryl-C-AMP Na93,2
Tabelle 1 zeigt die sehr gute therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei Herzversagen bei Säugern.
Versuch 2
Testtier: erwachsene Mischlingshunde (männlich und weiblich)
Versuchsdurchführung: kardiotonische Aktivität bei Herz-Lungen-Zubereitungen
Männliche und weibliche Mischlingshunde mit einem Gewicht von 9 bis 10 kg wurden mit Pentobarbital anästhetisiert und dann wurden in üblicher Weise Herz-Lungen-Zubereitungen hergestellt, mit denen der systemische Output, der Druck im rechten Atrium und der Herzschlag gemessen wurden.
Nachdem man den Zustand eines akuten Herzversagens dadurch herbeigeführt hatte, daß man 100 mg Pentobarbital in den Blutstrom einleitete, wurden 10 mg bzw. 30 mg des Natriumsalzes von N⁶-Heptyl-adenosin-3′,5′-zyklischem Phosphat, aufgelöst in 1 ml destilliertem Wasser, verabreicht und die kardiotonische Aktivität wurde gemessen, indem man den systemischen Output und den Druck am rechten Atrium als Indizes maß. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Bei der Kontrollgruppe (also der Gruppe, die keine Verabreichung erhielt, werden die Ergebnisse als die Zahlenwerte angegeben, die nach der Verabreichung von Pentobarbital gemessen wurden.
Tabelle 2
Erhöhung des systemischen Output =
systemischer Output bei der Gruppe, welche die Verabreichung erhielt - dem systemischen Output bei der Gruppe, die keine Verabreichung erhielt
Verringerung des Druckes im rechten Atrium =
Druck im rechten Atrium bei der Gruppe, die keine Verabreichung erhielt - Druck im rechten Atrium bei der Gruppe, die eine Verabreichung erhielt
Veränderung des Herzschlages =
Herzschlag bei der Gruppe, die eine Verabreichung erhielt - Herzschlag bei der Gruppe, die keine Verabreichung erhielt.
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daß ein durch Pentobarbital verursachtes Herzversagen merklich durch die Verabreichung von N⁶-Heptyl-C-AMP verbessert wird und zwar durch eine Erhöhung des systemischen Outputs und einer Erniedrigung des Druckes am rechten Atrium.
Versuch 3 (Akute Toxizität)
Versuchstier: weibliche ICR-CRJ:CD-1-Mäuse, 5 Wochen alt, Körpergewicht 29 bis 32 g
Versuchsdurchführung: N⁶-substituiertes C-AMP, aufgelöst in Dimethylsulfoxid, wurde 5 Wochen alten ICR-CFR:CD-1-Mäusen (weiblich, Körpergewicht 29 bis 32 g) in einer Menge von 0,05 ml pro 30 g Körpergewicht intraperitoneal verabreicht und anschließend wurden die Tiere 7 Tage beobachtet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Die LD₅₀ wurde nach der Richfield-Wilcockson-Methode berechnet (Pharmacological Tests, Seiten 200-205, Nanzando, 1967). LD₅₀ (mg/kg) N⁶-Butyl-C-AMP350 N⁶-Heptyl-C-AMP174 N⁶-Nonyl-C-AMP Na150 N⁶-Benzyl-C-AMP Na383 N⁶-Furfuryl-C-AMP Na483

Claims (11)

1. Zusammensetzung für die Behandlung von Herzversagen bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein N⁶-substituiertes Adenosin-3′,5′-zyklisches Phosphat der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon umfaßt: in welcher R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe ist.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Isoheptyl-, Octyl-, Isooctyl-, Nonyl-, Isononyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe ist.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppe eine Furfuryl-, Benzyl-, Phenethyl-, Chlorbenzyl-, Hydroxybenzyl-, Methylbenzyl- oder Methoxybenzylgruppe ist.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Alkalisalz, ein Ammoniumsalz oder ein organisches Ammoniumsalz ist.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Kaliumsalz oder ein Natriumsalz ist.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette, Pille, eines Pulvers, einer Kapsel oder eines Granulates vorliegt.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an aktivem Bestandteil 0,1 bis 70% (G/G) in der Zusammensetzung ist.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lösung oder einer Suspension vorliegt.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an aktivem Bestandteil 0,01 bis 30% (G/V) in der Zusammensetzung beträgt.
11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger aus der Gruppe Bindemittel, Streckmittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Befeuchtungsmittel, Auflösungsmittel und Dispergiermittel ausgewählt ist.
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