DE3750187T2 - Verfahren zur Herstellung von Chinolin-3-karbonsäure als bakterienfeindliche Wirkstoffe. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinolin-3-karbonsäure als bakterienfeindliche Wirkstoffe.

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Description

  • In der belgischen Patentschrift Nr. 899 399 sind bestimmte 7- Piperazin-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäuren beschrieben.
  • In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 33 18 145 sind verschiedene 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäuren beschrieben.
  • In der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 106 489 sind Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren mit cyclischen Substituenten in 7-Stellung beschrieben.
  • Alle oben erwähnten Verbindungen sind antibakterielle Wirkstoffe, welche ausgehend von einer Verbindung der Formel
  • worin X Wasserstoff oder Fluor, R&sub1; ein Wasserstoff oder Niederalkyl und R&sub2; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Substitution eines Fluoratoms in 7-Stellung mit einem geeigneten Amin hergestellt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen unter Verwendung eines 1-Alkyl- oder Cycloalkyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonitrils zur Substitutionsreaktion mit dem geeigneten Amin und anschließender Hydrolyse der Nitrilgruppe und allfällig vorhandener Schutzgruppen, welche zum Endprodukt führt.
  • Die vorliegende Methode liefert ein Produkt höherer Qualität, erfordert weniger Reinigungsprozeduren und erlaubt die Einsparung von Reaktionsstufen durch die Möglichkeit der Reaktionsdurchführung in weniger Reaktionsgefäßen und hoher Gesamtausbeute aus Tetrafluorbenzoylchlorid.
  • Demzufolge liegt ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Optimierung des Verfahrens zur Synthese einer Verbindung der Formel I
  • worin A eine substituierte Aminogruppe und R&sub2; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Basensalze dieser Verbindung. Die Herstellung der Verbindung der Formel I beinhaltet:
  • a) entweder Behandeln einer Verbindung der Formel II
  • welche durch Reaktion von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid mit t-Butyl-cyanoacetat in der Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten Base und anschließender saurer Aufarbeitung mit Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid unter Rückfluß hergestellt wird, gefolgt von der Zugabe von 0,8 bis 1,2 Äquivalenten eines Amins der Formel R&sub2;NH&sub2;, worin R&sub2; wie oben definiert ist, bei Zimmertemperatur, und anschließendem Erhitzen unter Rückfluß in einem polaren aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent einer tertiären Aminbase
  • oder Erwärmen einer Verbindung der Formel IV
  • worin R&sub2; wie oben definiert ist, unter Rückfluß in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent eines tertiären Amins in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, um zu einer Verbindung der Formel III
  • zu gelangen, und
  • b) anschließende Umsetzung der Verbindung der Formel III mit mindestens einem Äquivalent eines wie oben definierten substituierten Amins A, mit anschließender saurer Hydrolyse zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- Salzes einer Verbindung der Formel I, und, sofern erwünscht, die Umwandlung des besagten Salzes, durch bekannte Methoden, zur entsprechenden freien Säure oder zu einem pharmazeutisch annehmbaren Basen-Salz derselben.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Basensalze, worin A eine substituierte Aminogruppe und R&sub2; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeuten, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel III, worin R&sub2; wie oben definiert ist, mit mindestens einem Äquivalent eines substituierten Amins A-H, worin A wie oben definiert ist, gefolgt von einer sauren Hydrolyse, die zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions-Salz führt, das, sofern erwünscht, durch bekannte Methoden zur entsprechenden freien Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base umgewandelt werden kann.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in den neuartigen Zwischenprodukten der Formel III, welche zur Herstellung von antibakteriellen Wirkstoffen der Formel I nützlich sind.
  • Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in der Entdeckung, daß die Ringschlußreaktion, welche bei der letzten Sequenz des im ersten Aspekt der Erfindung aufgeführten Verfahrens (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I auftritt, nach einem allgemeinen Weg mit einer Vielfalt von Zwischenprodukten, wie Verbindungen der Formel IV
  • durch Erwärmen unter Rückfluß in der Anwesenheit von mindestens einem Äquivalent eines tertiären Amins in einem polaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt werden kann und dabei Verbindungen der Formel III
  • liefert.
  • EPA-A 0 126 355 und EPA-A 0 078 362 beschreiben Abwandlungen der üblichen Malonestersynthese von 4-Oxo-3-chinolincarbonsäurederivaten die in 7-Stellung mit Aminogruppen substituiert sind. Jedoch umfassen diese Dokumente das wirtschaftlich verbesserte Verfahren, welches auf den Verbindungen II und III der vorliegenden Erfindung beruht, nicht.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung "Alkyl" auf die angegebenen Kohlenwasserstoffradikale, wobei diese unverzweigte Ketten mit einem bis drei Kohlenstoffatomen oder verzweigte Ketten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellen, beispielsweise Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl, vorzugsweise jedoch Ethyl.
  • "Cycloalkyl" bezieht sich auf drei- bis sechsgliedrige gesättigte Kohlenwasserstoffringe, beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und vorzugsweise Cyclopropyl.
  • "Aralkyl" bedeutet ein Phenyl oder ein substituiertes Phenyl, welches an eine der oben definierten Alkylgruppen angelagert ist.
  • Unter "substituiertes Phenyl" wird ein mit üblicherweise für die Substitution von Aromaten verwendeten Substituenten, wie Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl verstanden. Der bevorzugte Aralkylrest ist Benzyl.
  • Unter substituierten Aminogruppen werden unverzweigte oder verzweigte Mono- oder Dialkylaminogruppen mit einem bis vier Kohlenstoffatomen verstanden, deren Alkylrest wahlweise durch eine Hydroxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-Gruppe substituiert ist; oder eine fünf- bis sechsgliedrige heterocyclische Aminogruppe, deren Ring durch ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, -SO-, -SO&sub2; oder N-R3', unterbrochen und durch Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Amino, Methylamino, Ethylamino, Aminomethyl, Aminoethyl, Alkylaminoethyl oder Alkylaminomethyl substituiert sein kann, wobei der Alkylrest ein bis drei Kohlenstoffatome aufweist, und worin R3' Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Ferner zählt zu den substituierten Aminogruppen eine Gruppe der Formel
  • oder
  • worin R3' wie oben definiert ist; und
  • n 1, 2, 3 oder 4;
  • n' 1, 2, 3 oder 4, wobei n + n' insgesamt 2, 3, 4 oder 5 ergeben;
  • n'' Null, 1, oder 2; und
  • n''' 1, oder 2
  • bedeuten.
  • Im weiteren umfassen die substituierten Aminogruppen eine bicyclische Aminogruppe, wie beispielsweise
  • worin R'' Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen, Benzyl oder p-Aminobenzyl und R''' Wasserstoff oder Alkanoyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Bevorzugte Aminogruppen sind Piperazin oder N-Methylpiperazin sowie Pyrrolidine der Formel
  • worin n'' für Null oder 1 steht und R3' wie oben definiert ist;
  • Spiroamine der Formel
  • worin R3' wie oben definiert ist, oder die oben erwähnten verbrückten Aminogruppen bedeutet, worin R'' und R''' ebenfalls oben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte, in 7-Stellung substituierte Amino-1- cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäuren, welche durch das in der vorliegenden Erfindung beschriebene verbesserte Verfahren erhalten werden, sind:
  • 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-[3-{(ethylamino)methyl}-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-{(methylamino)methyl}-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-{[(1-methylethyl)amino]methyl}-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 7-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 7-[3-(exo-Amino)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
  • 1-Cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Basensalze dieser Verbindungen.
  • Wie bereits früher beschrieben, sind die Verbindungen der Formel I antibakterielle Wirkstoffe sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien.
  • Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt ein neues und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Wirkstoffen der Formel I.
  • Die zur Anwendung kommenden Reaktionsstufen, Chemikalien und Reaktionsbedingungen ermöglichen es, den Gesamtprozeß kommerziell durchzuführen. Es sind keine speziellen Reaktoren oder extreme Temperaturen, die einen übermäßigen Energieaufwand benötigen, erforderlich. 1-Alkyl oder 1-Cycloalkyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-chinolin-3-carbonitril der Formel III wird beispielsweise aus Tetrafluorbenzoylchlorid in einer einfachen Synthese mit zwei Gefäßen hergestellt. Die Reaktion des Säurechlorids mit tert-Butyl-cyanoacetat in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten Base, wie Natriumhydrid, Kalium-tertbutoxid, und ähnlichen, mit anschließender saurer Aufarbeitung ergibt den Cyanoketoester der Formel II. Wird diese Verbindung mit Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erwärmt, ergibt sich ein Zwischenprodukt der Formel VI,
  • welches nicht isoliert sondern in situ bei Raumtemperatur (20 bis 30ºC) mit 0,8 bis 1,2 Aequivalenten eines Amins der Formel R&sub2;NH&sub2; behandelt wird, wodurch ein weiteres Zwischenprodukt mit der Formel VII entsteht,
  • welches ebenfalls nicht isoliert sondern in situ unter Rückfluß in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylacetamid, Sulfolan, Acetonitril und Hexamethylphosphoramid (HMPTA), vorzugsweise Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Tripropylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylanilin, 4-(Dimethylamino)pyridin, N,N,N¹,N¹-Tetramethylethylendiamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en, vorzugsweise Triethylamin, umgesetzt wird.
  • Das Cyanochinolin der Formel III wird dann mit mindestens einem Aequivalent des geeigneten Amins, oben als "A" definiert, umgesetzt, indem das Fluoratom in 7-Stellung in der Verbindung der Formel III in Abwesenheit, aber vorzugsweise aber in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin, Tripropylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N- Dimethylanilin, 4-(Dimethylamino)pyridin, N,N,N¹,N¹-Tetramethylethylendiamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, 1, 8 -Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en, vorzugsweise Triethylamin, ersetzt wird. Falls das Amin "A" eine weitere Aminogruppe, beispielsweise am Pyrrolidinring, enthält, kann besagte Gruppe, sofern erwünscht, durch eine für Aminogruppen bekannte Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, z. B. Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl oder vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl, geschützt werden. Das erhaltene geschützte oder ungeschützte 1- Alkyl oder 1-Cycloalkyl-7-amino-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonitril wird in situ zum Endprodukt der Formel I durch Umwandlung des Nitrils in die Carbonsäure und Entfernung der Schutzgruppen überführt. Die Hydrolyse wird zunächst mit konzentrierter Salzsäure bei 120 bis 150ºC ausgeführt. Alternativ kann auch eine Behandlung mit 98%-iger Schwefelsäure, gefolgt von einer Behandlung mit wässeriger Schwefelsäure, angewendet werden, um die Nitrilgruppe in die Carbonsäuregruppe zu überführen.
  • Das für Ausführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangsmaterial ist 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid, welches leicht aus Tetrafluorbenzoesäure mittels bekannter Methoden hergestellt werden kann. Tetrafluorbenzoesäure wiederum wird, wie von G.C. Yakobson, et. al. in Zhurnal Obshchei Khimii, 36(1), S. 139-42 (1966) oder wie in der US Application Serial Number 773,490, September 9, 1985 beschrieben, durch Decarboxylierung der Tetrafluorphthalsäure bei 145ºC hergestellt, wobei Tetrafluorphthalsäure in Gegenwart einer Base als Katalysator in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 90 bis 140ºC erhitzt wird.
  • Die hier verwendeten substituierten Amine sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien mit Hilfe von Standardmethoden oder deren Abwandlungen hergestellt werden. 3-Pyrrolidinmethanamin mit der Strukturformel DI
  • kann zum Beispiel aus dem bekannten Ausgangsmaterial Methyl-5- oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat, AI, [J Org. Chem., 26, 1519 (1961)] durch die folgende Reaktionssequenz synthetisiert werden.
  • Die Verbindung, in welcher R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, nämlich 3-Pyrrolidinmethanamin, wurde in J. Org. Chem., 26, 4955 (1961) beschrieben.
  • Die Verbindung AI kann somit durch die Behandlung mit R3'NH&sub2;, in das entsprechende Amid BI übergeführt werden. Hierfür kann beispielsweise eine gesättigte Lösung von Ethylamin in einem Alkohol, wie Methanol, verwendet werden. Das Diamid BI kann anschließend zum entsprechenden Diamin CI reduziert werden. Diese Reduktion kann z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ausgeführt werden. Die Verbindung CI kann anschließend, beispielsweise mit Wasserstoff und einem Katalysator bestehend aus 20% Palladium auf Kohlenstoff, entbenzyliert werden, wodurch das Diamin DI entsteht. Alternativ kann, falls R3' in CI ein Wasserstoffatom darstellt, die primäre Aminfunktion durch Acylierung mit einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, durch Anwendung bekannter Verfahren geschützt werden. Die primäre Aminfunktion von CI kann ebenfalls in einen Carbamidsäureester, wie Ethylester, durch Umsetzung mit Ethylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, überführt werden. Die Benzylgruppe kann anschließend, beispielsweise wie oben für die Verbindung CI beschrieben wurde, entfernt werden, wodurch die Verbindung DI mit R3' = -CO&sub2; Et entsteht. Die CO&sub2; Et-Gruppe kann mittels Standardmethoden entfernt werden.
  • In ähnlicher Weise können Spiroamino-Verbindungen unter Verwendung des bekannten Ausgangsmaterials 3-Ethoxycarbonyl-5-oxo-3- pyrrolidinessigsäureethylester [J. Org. Chem., 46, 2757 (1981)) durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt werden.
  • Die Verbindung 2,7-Diazaspiro[4.4]nonan, worin R3' ein Wasserstoffatom bedeutet, ist in der oben erwähnten Referenz beschrieben. Eine Verbindung des Typs EII kann somit durch Umsetzung mit R3'NH&sub2;, zum Beispiel mit Methylamin in Wasser, in das entsprechende Amid FII überführt werden, woraus durch Benzylierung mit Natriumhydrid und Benzylchlorid die Verbindung GII entsteht. Die Reduktion zum Diamin HII kann mit Lithiumaluminiumhydrid erreicht werden. Anschließende Entbenzylierung, beispielsweise mit Wasserstoff und einem Katalysator, bestehend aus 20% Palladium auf Kohlenstoff, liefert das Diamin JII.
  • Die verbrückten Aminoverbindungen sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Standardmethoden oder deren Abwandlungen synthetisiert werden. Beispielsweise können exo- und endo-3- Amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane mit der Strukturformel BIII und deren Acetylderivate EIII
  • leicht, ausgehend von dem bekannten 8-(Phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on-oxim, AIII, [J. Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)] durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind weiterhin Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- und/oder Basensalzen befähigt. Basensalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle oder organische Amine, gebildet. Beispiele für die als Kationen einzusetzenden Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium. Ebenfalls eingeschlossen sind Schwermetalle, beispielsweise Silber, Zink, Cobalt und Cer. Diese Schwermetallsalze sind für die Behandlung von Verbrennungen geeignet, insbesondere wenn sie auf die betroffene Oberfläche eines Verbrennungsopfers entweder direkt oder in Kombination mit einem physiologisch annehmbaren Träger, beispielsweise einem in Wasser suspendierbaren hydrophilen Träger, angewendet werden. Beispiele geeigneter Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze werden mit organischen und anorganischen Säuren gebildet. Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und ähnliche. Die Salze werden auf übliche Art hergestellt, indem die Verbindungen in Form der freien Base mit einer zur Bildung eines Mono- oder Di-, etc. -Salzes ausreichenden Menge der gewünschten Säure umgesetzt werden. Die freien Basen können durch Behandlung der Salze mit einer Base zurückgewonnen werden. So können beispielsweise verdünnte wässerige Lösungen einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat, für diesen Zweck verwendet werden. Die freien Basen unterscheiden sich von den entsprechenden Salzen etwas hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, z. B. ihrer Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; andererseits sind die Salze aber für die Zwecke der vorliegenden Erfindung mit den freien Basen äquivalent. Wenn R' einem Wasserstoffatom entspricht, führt ein Überschuß an Base zum entsprechenden basischen Salz.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können sowohl in nichtsolvatisierter als auch in solvatisierten Form einschließlich der Hydrate, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der hydratisierten Formen und dergleichen, den nicht-solvatisierten Formen hinsichtlich der erfindungsgemäßen Zweckbestimmung äquivalent.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in optisch aktiven Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl das reine D-Isomer, das reine L-Isomer als auch deren Gemische einschließlich der Racemate. Außerdem können in einem Substituenten, z. B. in einer Alkylgruppe, zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sein. Alle derartigen Isomere sowie ihre Gemische sollen durch die vorliegende Erfindung umfaßt sein.
  • Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele beschreiben die vom Erfinder bevorzugten Methoden zur Herstellung der in der Erfindung enthaltenen Verbindungen.
    • BEISPIEL 1 tert-Batyl-2-cyano-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorphenyl)-propionat
  • Eine 60%-ige Suspension von Natriumhydrid (12,8 g) in Mineralöl wurde mit 400 ml Tetrahydrofuran versetzt, worauf die Mischung unter Rühren mit Hilfe eines Eisbades gekühlt wurde. Anschließend wurden 22,8 g tert-Butylcyanoacetat tropfenweise über eine Zeitspanne von 20 Minuten unter fortlaufender Eisbad-Kühlung zugegeben, so daß die Temperatur unter 10ºC blieb. Danach wurden 34 g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid während einer Stunde tropfenweise hinzugefügt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eis-Aceton-Bades zwischen -5ºC und 0ºC gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung während weiterer 30 Minuten gerührt, wobei sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmte. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt und danach unter ständigem Rühren mit 1,5 Liter Wasser und 100 ml Toluol versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase erneut mit 100 ml Toluol extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 36%-iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit einem Überschuß an Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 47 g (93%) tert-Butyl-2-cyano- 3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorphenyl)-propionat ergab; Fp. 90 bis 92ºC.
    • BEISPIEL 2 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oiochinolin-3- carbonitril (Methode A)
  • Zu 5,12 g Triethylorthoformiat und 5,76 g Essigsäureanhydrid wurden 3,68 g tert-Butyl-2-cyano-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluorphenyl)propionat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde während drei Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter Vakuum zu einem roten Öl eingeengt; während der Endphase der Destillation wurde bei einem Druck von 7,50 bis 11,25 mbar [10 bis 15 Torr] eine Temperatur von 115ºC erreicht. Zu dem erhaltenen Öl wurden 3,0 g Dimethylsulfoxid zugegeben, worauf die erhaltene Lösung auf 5 bis 10ºC abgekühlt wurde. Anschließend wurden 0,61 g Cyclopropylamin, gelöst in 3,0 g Dimethylsulfoxid, unter Eisbad-Kühlung und fortlaufendem Rühren zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 16 Stunden wurden 3,7 ml Triethylamin hinzugefügt und die erhaltene Lösung während 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf 5 bis 10ºC abgekühlt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser (3 · 5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet wurden. Dabei wurden 2,10 g (69%) 1-Cyclopropyl-6,7,8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonitril erhalten; Fp. 213 bis 215ºC.
    • 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonitril (Methode B)
  • Eine Lösung von 3,68 g tert-Butyl-2-cyano-3-oxo-3-(2,3,4,5 tetrafluorphenyl)propionat wurden in 10 ml Toluol gelöst und mit 0,5 ml Essigsäure versetzt. Die erhaltene Mischung wurde während 70 Minuten unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter Vakuum bei 3,75 bis 7,50 mbar [5 bis 10 Torr] konzentriert, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Dem Rückstand wurden 5,12 g Triethylorthoformiat und 5,76 g Essigsäureanhydrid zugesetzt, worauf die Lösung während drei Stunden unter Rückfluß erwärmt. Danach wurde die Lösung unter Vakuum bei 3,75 bis 7,50 mbar [5 bis 10 Torr] zu einem Öl eingeengt, welches auf Raumtemperatur abgekühlt und in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,61 g Cyclopropylamin in 2 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren und fortlaufender Eisbad-Kühlung versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Am nächsten Tag wurden 3,7 ml Triethylamin hinzugefügt; die Lösung wurde während 1 Stunde und 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt und danach auf 5 bis 10ºC abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden gesammelt, mit 1 ml Dimethylsulfoxid und anschließend mit Wasser [3 · 10 ml] gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet. Dabei wurden was 2.21 g (72%) 1-Cyclopropyl-6,7,8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonitril erhalten; Fp. 216 bis 218ºC.
    • BEISPIEL 3 7-(3-tert-Butyloxycarbonylaminopyrrolidin--1-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonitril
  • 5,04 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonitril und 3,96 g 3-(tert-Butyloxycarbonylamino)-pyrrolidin wurden mit 48 ml Acetonitril versetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, wobei sich der gesamte Feststoff löste. Nach weiteren 15 bis 20 Minuten Erwärmen unter Rückfluß bildete sich ein Niederschlag. Das Erwärmen unter Rückfluß wurde über Nacht (22 Stunden) unter Rühren fortgesetzt. Anschließend wurden 6 ml Triethylamin zugegeben, die Lösung während weiterer sieben Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde abfiltriert, mit 15 ml Acetonitril und danach mit einer Lösung von 5 ml Triethylamin in 5 ml Acetonitril gewaschen. Der Feststoff ergab nach Trocknen unter Vakuum bei 50ºC 7,65 g (93%) 7-(3-tert-Butyloxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonitril; Fp. 249 bis 250ºC (Zers.)
    • BEISPIEL 4 7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 6,5 Liter 36%-ige Salzsäure wurden zu 1 g 7-(3-tert-Butyloxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonitril hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte und die Gasentwicklung beendet war (20 Minuten). Die erhaltene Lösung wurde in ein Bombenrohr eingeschlossen, das in einem Ölbad bei 135ºC untergebracht und dort während zwei Stunden erwärmt wurde [p = 3,25 bar (englisch: 45 psi)]. Die Temperatur des Ölbades wurde danach auf 105ºC abgekühlt, worauf das Rohr während weiterer 16 Stunden bei dieser Temperatur gehalten wurde [p = 0,95 bar (englisch: 13 psi)]. Die heiße Lösung wurde durch Glaswolle filtriert und das Filtrat mit 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Filtrat wurde anschließend bei 7, 5 bis 15 mbar (englisch: 10 bis 20 Torr konzentriert, und der halbfeste Rückstand in 2 ml 5%-iger Salzsäure gelöst. Danach wurden 5 ml Tetrahydrofuran zugefügt und die erhaltene Lösung stehen gelassen, wobei Kristalle entstanden, welche abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurden. Es wurden 0,62 g (69%) 7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure erhalten; Fp. 308 bis 311ºC (Zers.).
  • Die Titel-Verbindung zeigt im Test mit der von Heifetz, et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 6, 124 (1974) beschriebenen Mikrotitrations-Verdünnungsmethode starke antibakterielle Aktivität. Unter Anwendung der oben zitierten Methode wurden für die folgenden Organismen minimale Konzentrationswerte des Inhibitors (MICs in ug/ml) von weniger als 0,1 erhalten: Enterobacter cloacae MA 2646, Escherichia coli Vogel, Klebsiella pneumoniae MGH-2, Proteus rettgeri M1771, Pseudomones aeruginosa UI-18, Staphyloccus aureus H282, Staphylococcus aureus UC-76, Streptococcus faecalis MGH-2, Streptococcus pneumoniae SV-1 und Streptococcus pyogeneses C-203.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin A eine substituierte Aminogruppe und R&sub2; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Basensalze, welches die folgenden Verfahrensstufen aufweist:
a) entweder Behandeln einer Verbindung der Formel II
welche durch Reaktion von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid mit t-Butyl-cyanoacetat in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten Base und anschließende saure Aufarbeitung mit Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid unter Rückfluß hergestellt wird, gefolgt von der Zugabe von 0,8 bis 1,2 Äquivalenten eines Amins der Formel R&sub2;NH&sub2;, worin wie R&sub2; oben definiert ist, bei Zimmertemperatur, und anschließendes Erwärmen unter Rückfluß in einem polaren aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von mindestens einem Aequivalent einer tertiären Aminobase
oder Erwärmen einer Verbindung der Formel IV
worin R&sub2; wie oben definiert ist, unter Rückfluß in Gegenwart von mindestens einem Aequivalent eines tertiären Amins in einem polaren aprotischen Lösungsmittel,
um eine Verbindung der Formel III
zu erhalten; und
b) nachfolgende Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit mindestens einem Aequivalent eines wie oben definierten substituierten Amins A, mit anschließender saurer Hydrolyse zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I und, sofern erwünscht, Umwandlung des besagten Salzes durch Anwendung bekannter Methoden in die entsprechende freie- Säure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Basensalz derselben.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, durch Umsetzung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid mit tert-Butylcyanoacetat in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten Base, um nach saurer Aufarbeitung eine Verbindung der Formel II zu erhalten, und nachfolgende Behandlung der Verbindung der Formel II mit Triethylorthoformiat oder Trimethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid unter Rückfluß, nachfolgendes Behandeln mit 0,8 bis 1,2 Äquivalenten eines Amins der Formel R&sub2;NH&sub2;, worin R&sub2; wie oben definiert ist, bei Raumtemperatur, und anschließendes Erwärmen unter Rückfluß in einem polaren aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von mindestens einem Aequivalent einer tertiären Aminbase.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- oder Basensalze, worin A eine substituierte Aminogruppe und R&sub2; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R&sub2; wie oben definiert ist, mit mindestens einem Aequivalent eines substituierten Amins A-H, worin A wie oben definiert ist, nachfolgender saurer Hydrolyse und, sofern erwünscht, Umwandlung des erhaltenen Säureadditionssalzes durch Anwendung bekannter Methoden in die entsprechende freie Säure oder in eine pharmazeutisch annehmbare Base der Verbindung der Formel I.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei als tertiäres Amin Triethylamin und als polares aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet werden und die Säurehydrolyse durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure bei 120 bis 150ºC ausgeführt wird.
5. Ein Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, worin A eine unverzweigte oder verzweigte Mono- oder Dialkylaminogruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, deren Alkylrest wahlweise durch eine Hydroxyl-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-Gruppe, oder einer fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Aminogruppe, deren Ring durch ein anderes Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel, -SO-, -SO&sub2; oder N-R3', unterbrochen sein kann, und durch Alkylreste mit einem bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Amino, Methylamino, Ethylamino, Aminomethyl, Aminoethyl, Alkylaminoethyl oder Alkylaminomethyl, worin der Alkylanteil ein bis drei Kohlenstoffatome aufweist, und worin R3' Wasserstoff, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin A für Piperazin, N-Methylpiperazin oder ein Pyrrolidin der Formel
steht, worin n'' Null oder 1 und R3' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl bedeuten; oder worin A der Formel entspricht, worin R3' wie oben definiert ist; oder worin A einer der Formeln
entspricht, worin R'' Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl, Hydroxyethyl, Benzyl oder p-Aminobenzyl und R''' Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-{(ethylamino)-methyl}-1-pyrrolidinyl] 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-{(methylamino)methyl}-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-{[(1-methylethyl)-amino]methyl}-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-(2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(exo-Amino)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon-säure,
7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)1-cyclopropyl-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure, oder
1-Ethyl-7-[3-{(ethylamino)methyl}-1-pyrrolidinyl]-6,8 difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
8. Verbindung der Formel III, wie in Anspruch 1 definiert, worin R&sub2; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlestoffatomen bedeutet.
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