FI88614B - Nytt foerfarande foer framstaellning av kinolin-3-karboxylsyror - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av kinolin-3-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI88614B FI88614B FI870086A FI870086A FI88614B FI 88614 B FI88614 B FI 88614B FI 870086 A FI870086 A FI 870086A FI 870086 A FI870086 A FI 870086A FI 88614 B FI88614 B FI 88614B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- dihydro
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Uusi menetelmä kinoliini-3-karboksyylihappojen valmistami seksi - Nytt förfarande för framställning av kinolin-3- karboxylsyror 8861 4
Belgialainen patentti 899,399 kuvaa tiettyjä 7-piperatsii-ni-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoja. Saksalainen kuulutusjulkaisu 3318145 kuvaa erilaisia 7-amino-l-syklopropyyli-6,8-di-fluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoja. Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 106489 kuvataan 7-syklinen amino-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoja.
Kaikki edellä esitetyt yhdisteet ovat käyttökelpoisia an-tibakteerisina aineina ja niiden valmistuksen on kuvattu tapahtuvan siten, että 7-fluoriatomi yhdisteestä, jonka kaava on 0 ^yy°2Ri
X R
2 jossa X on vety tai fluori; on vety tai alempialkyyli ja R2 on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, korvataan sopivalla amiinilla.
Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä edellä kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä 1-syk-loalkyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini- 3-karbonitriiliä korvausreaktioon sopivan amiinin kanssa, jonka jälkeen nitriiliryhmä ja mikä tahansa esiintyvä suo-jaryhmä hydrolysoidaan lopullisen tuotteen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan paremman laatuinen tuote harvemmilla puhdistusmenetelmillä, vaihei- den säästyminen tekee mahdolliseksi reaktion suorittamisen vähemmissä "astioissa” ("pots"), ja saadaan korkeat koko naissaannot tetrafluoribentsoyylikloridista.
2 38614 Tämä keksintö koskee ensi sijassa parannettua menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 0 fWVco2h
.XXJ
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen ja emässuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on pyrrolidiini, jonka kaava on K/^{CH2)n.NHR3' jossa n" on 0 tai 1 ja R3' on vety, metyyli, etyyli, l-tai 2-propyyli, ja R2 on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä syk-loalkyyli, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) 2,3,4,5—tetrafluoribentsoyylikloridi saatetaan reagoimaan tert.-butyyli-syanoasetaatin kanssa ainakin kahden ekvivalentin natriumhydridiä tai kalium-tert.-butoksidia läsnäollessa ja happokäsittelyn jälkeen saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste 0 ,xrr f F C02t-Bu
F
3 88614 (b) kaavan (II) mukainen yhdiste käsitellään trietyylior-toformiaatilla tai trimetyyliortoformiaatilla ja etikka-happoanhydridillä keittäen palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen 0,8 - 1,2 ekvivalentilla kaavan R2NH2 mukaista amiinia, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ympäröivässä lämpötilassa ja tämän jälkeen kuumentaen palautus jäähdyttäen polaarisessa, aproottisessa liuottimessa ja ainakin yhden ekvivalentin tertiääristä amiiniemästä, joka on trietyyli-, tripropyyli-, N,N-di-isopropyylietyyliamii-ni, N,N-dimetyylianiliini, 4-(dimetyyliamino)pyridiini, N,N,Ν',N'-tetrametyylietyleenidiamiini, tributyyliamiini, N-metyylipiperidiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste P r2 (c) mainittu, kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ainakin yhden ekvivalentin kanssa ryhmää A vastaavaa substituoitua amiinia, jonka jälkeen suoritetaan happohydrolyysi, kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, ja haluttaessa mainittu yhdiste muutetaan tunnetulla menetelmällä vastaavaksi, vapaaksi hapoksi tai sen farma- . . seuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi.
"Sykloalkyyli" tarkoittaa 3-6 -jäsenistä, tyydyttynyttä hiilivetyrengasta, kuten esim. syklobutyyliä, syklopentyy-liä, sykloheksyyliä ja mieluimmin syklopropyyliä.
Erityisen edullisia 7-substituoituja amino-1-syklopropyy-li-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- 4 8 8 61 4 happoja, jotka valmistetaan tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä, ovat seuraavat: 7-[3-(aminometyyli)-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-syklopropyyli-7-[3-[(etyyliamino)metyyli]-l-pyrrolidi-nyyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo; 7-[3-amino-l—pyrrolidinyyli]—l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-[3-[(metyyli-amino)metyyli]-1-pyrrolidinyyli]-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo; l-syklopropyyli-7-[3-(etyyliamino)-1-pyrrolidinyyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-7-[3-[[(l-metyy-1ietyy1i)am ino]metyyli]-1-pyrro1id inyy1i]-4-okso3-kinolii-n ikarboksyy1ihappo; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-tai emässuolat.
Kuten edellä kuvattiin, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antibakteerisina aineina sekä gram-posi-tiivisia että gram-negatiivisia bakteereita vastaan.
Keksinnön mukainen menetelmä on uusi ja parannettu, taloudellinen menetelmä kaavan (I) mukaisten, antibakteeristen aineiden valmistamiseksi.
Vaiheet, reagenssit ja olosuhteet, joita käytetään, soveltuvat yleiseen, kaupallisesti toteuttavaan menetelmään. Ei tarvita mitään erityisiä reaktoreita tai äärimmäisiä, energiaa vaativia lämpötiloja. Esimerkiksi kaavan (III) mukainen l-sykloalkyyli-6,7,8-trifluori-4-okso-kinoliini-3-kar-bonitriili valmistetaan tetrafluoribentsoyylikloridista käyttäen yksinkertaista kaksi-astiamenetelmää. Happoklori- 5 88614 din reaktioon tert.-butyylisyanoasetaatin kanssa käytetään ainakin kaksi ekvivalenttia emästä, esim. natriumhydridiä, kalium-tert.-butoksidia ja vastaavia, jonka jälkeen työskennellään hapolla ja saadaan kaavan (II) mukainen syano-ketoesteri. Tämän yhdisteen käsittely trietyyliortoformi-aatilla tai trimetyyliortoformiaatilla ja etikkahappoan-hydridillä keittäen palautusjäähdyttäen, tuottaa kaavan (VI) mukaisen välituotteen Γ 0 1
BOC
F ^v>^F S- p[ ^OEt jota ei eristetä, vaan jota käsitellään 0,8 - 1,2 ekvivalentilla kaavan R2NH2 mukaista amiinia ympäröivässä lämpötilassa, esim. 20 - 30°C:ssa, toisen, kaavan (VII) mukaisen välituotteen valmistamiseksi ί iböc 1 : T aNHR0 F 2
L
jota myöskään ei eristetä, vaan jota kuumennetaan in situ palautusjäähdyttäen polaarisessa, aproottisessa liuotti-messa, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksidissa, N,N-di-metyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, dimetyyli-asetamidissa, sulfolaanissa, asetonitriilissä tai heksame-tyylifosforiamidissa (HMPTA), mieluimmin dimetyylisulfoksidissa ainakin yhden ekvivalentin tertiääristä amiinia, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia, tripropyyliamiinia, N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, N,N-dimetyylianiliinia, 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä, N,N,N1,N1-tetrametyyliety- leenidiamiinia, tributyyliamiinia, N-metyylipiperidiiniä, l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä, mieluimmin trietyy- liamiinia läsnäollessa.
6 88614
Sen jälkeen kaavan (III) mukainen syanokinoliini saatetaan reagoimaan ainakin yhden ekvivalentin kanssa sopivaa, edellä "A":na määriteltyä amiinia, 7-fluoriatomin korvaamiseksi kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä ilman, mutta mieluimmin tertiäärisen amiinin, kuten esimerkiksi tri-etyyliamiinin, tripropyyliamiinin, N,N-di-isopropyylietyy-liamiinin, N,N-dimetyylianiliinin, 4-(dimetyyliamino)-pyridiinin, N,N,N1,N1-tetrametyylietyleenidiamiinin, tri-butyyliamiinin, N-metyylipiperidiinin, 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0]undek-7—eenin, mieluimmin trietyyliamiinin läsnäollessa. Lisäaminoryhmä pyrrolidiinissa "A" voidaan, haluttaessa, suojata tunnetulla aminosuojaryhmällä, kuten bentsyylioksikarbonyylillä, alkoksikarbonyylillä, esim. etoksikarbonyylillä, metoksikarbonyyIillä tai mieluimmin tert.butoksikarbonyyIillä. Muodostunut suojattu tai suojaamaton l-sykloalkyyli-7-amino-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbonitriili hydrolysoidaan in situ lopulliseksi, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi muuttamalla nitriili karboksyylihapoksi ja poistamalla mikä tahansa suojaryhmä. Hydrolyysi suoritetaan ensin konsentroidulla kloorivetyhapolla 120 - 150°C:ssa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää, muutettaessa nitriiliryhmä karboksyylihappo-ryhmäksi, käsittelyä 98 %:isella rikkihapolla, jota seuraa käsittely vesipitoisella rikkihapolla.
Menetelmä eroaa kemiallisesti tunnetussa tekniikassa kuvatuista menetelmistä. Tert-butyyli-syanoasetaattireagenssin käyttöä ei ole esitetty tunnetussa tekniikassa. 2-syano- 3-ketoestereiden muodostus happokloridien reaktiolla al-kyylisyanoasetaatin kanssa on tosin tunnettu reaktio, mutta tässä hakemuksessa kuvattu transformaatio on ainutlaatuinen siinä, että 2-syano-3-ketoesterivälituote (II) 7 88614 muuttuu yhdessä transformaatiossa ilman välituotteiden eristämistä, 4-oksokinoliini-3-karbonitriiliksi (III) .
Lähtöaine tähän keksintöön on 2,3,4,5-tetrafluoribentso-yylikloridi, joka on helposti valmistettavissa tunnetuilla menetelmillä tetrafluoribentsoehaposta. Tetrafluoribentsoe-happo puolestaan valmistetaan dekarboksyloimalla tetra-fluoriftaalihappo 145°C:ssa, kuten kuvaavat G.C. Yakobson et ai., julkaisussa Zhurnal Obshschei Khimii, 36(1), sivut 139-142 (1966) tai kuten kuvataan US-patenttihakemuksessa numero 773,490, jätetty 9. syyskuuta, 1985, jossa tetra-fluoriftaalihappoa kuumennetaan emäskatalysaattorin kanssa polaarisessa, aproottisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 90 - 140°C.
Tässä käytetyt, substituoidut amiinit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla. Esimerkiksi 3-pyrrolidiini-metaaniamiinit, joilla on rakennekaava (D)
s Q
·.·· CH2NHR3' β voidaan helposti valmistaa tunnetusta lähtöaineesta metyy-li-5-okso-l-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarboksylaat-ti, A, [J. Org. Chem., M/ 1519 (1961)] seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti.
8 88614 I-fC°2CH3 NHjR i-fCOHHiy CH2C6H5 CH2C6Hs
B
A
V
σ(ΙΗ NHR, * 2 3 __^CH.NHR, ' -- <7 CH2C6H5
D
C
Yhdiste, jossa R3' on vety, eli 3-pyrrolidiinimetanamiini, on esitetty julkaisussa J. Org. Chem., 2j5, 4955 (1961).
Näin yhdiste A voidaan muuttaa vastaavaksi amidiksi B käsittelemällä R3'NH2:lla; esimerkiksi voidaan käyttää etyy-liamiinin kyllästettyä liuosta alkanolissa, kuten metyyli-alkoholissa. Diamidi B voidaan seuraavaksi pelkistää vastaavan diamiini C:n valmistamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä litiumaluminiumhydridiä, esimerkiksi sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-sa. Yhdiste C voidaan seuraavaksi debentsyloida esimerkiksi käyttäen vetyä ja 20 %:ista palladium/hiili-katalysaat-toria diamiini D:n valmistamiseksi. Vaihtoehtoisesti, kun R3 = H yhdisteessä C, primäärinen amiinifunktio voidaan suojata asyloimalla asyylihalogenidilla, kuten asetyyli-kloridilla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Yhdisteen C primäärinen amiinifunktio voidaan myös muuttaa i 9 68614 karbamaattiesteriksi, kuten etyyliesteriksi käsittelemällä etyyliklooriformiaatilla emäksen, kuten 1,8-diatsabisyklo- [5.4.0]undek-7-eenin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Seuraavaksi voidaan poistaa bentsyyliryhmä, esimerkiksi kuten edellä esitettiin yhdisteelle c, jolloin saadaan yhdiste D, jolla R3 on -C02Et, joka muutetaan tyyppiä (Via) tai (VIb) olevaksi yhdisteeksi ja sen jälkeen voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka rakennekaava on (IV) tai (V), jolloin saadaan vastaava, rakennekaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste. Ryhmä -C02Et voidaan poistaa standardimenetelmillä.
Yhdisteet, jotka valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti, pystyvät muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- ja/tai emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkalimetallien ja maa-al-kalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkejä kationeina käytetyistä metalleista ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Näihin kuuluvat myös raskasmetallisuolat, kuten esimerkiksi hopea, sinkki, koboltti ja cerium. Tällaiset raskasmetallisuolat ovat tehokkaita hoidettaessa palovammoja, erityisesti käytettäessä niitä palovammoja saaneen vahingoittuneelle iholle joko suoraan tai yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän kantoai-neen, kuten veteen dispergoituvan, hydrofiilisen kantoai-neen kanssa. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfonihappo ja vas- 10 8861 4 taavat. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäs kosketukseen riittävän määrän kanssa toivottua happoa joko mono- tai di-, jne. suolan valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäkset voidaan saada takaisin käsittelemällä suola emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää vesipitoisen emäksen laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen ovat sopivia laimeat, vesipitoiset natriumhydroksidi-, kalium-karbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuokset. Vapaat emäkset eroavat niiden vastaavista suoloista jonkin verran tietyiltä fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja niiden vastaavien emäksien kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R' on vety, saadaan vastaava emäksinen suola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumatto-missa sekä solvatoituneissa muodoissa, mukaan luettuna hydratut muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaan luettuna hydratut muodot ja vastaavat ovat ekvivalentteja soivatoitumattomien muotojen kanssa tämän keksinnön tarkoituksiin.
Tietyt, keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksintö koskee puhdasta D-iso-meeria, puhdasta L-isomeeria sekä näiden seoksia, mukaan luettuna raseemiset seokset. Lisäksi asymmetrisiä hiili-atomeja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyyliryhmäs-sä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
H 38614
Esimerkki 1
Tert.-butvvli-2-svano-3-okso-3-(2.3.4.5-tetrafluorifenvv-Ιίϊ-propionaatti
Natriumhydridin 60 %:inen dispersio mineraaliöljyssä (12,8 g) lisättiin tetrahydrofuraaniin (400 ml) ja seos jäähdytettiin samalla sekoittaen ja käyttäen jäähaudetta. Lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa tert.-butyyli-syanoasetaattia (22,8 g) samalla jatkuvasti jäähauteella jäähdyttäen, siten että lämpötila pysyi alle 10°C:n. Sen jälkeen lisättiin tipoittain tunnin kuluessa 2,3,4,5-tetrafluoribentsoyylikloridia (34 g), lisäyksen aikana lämpötila pidettiin -5°C - 0°C:ssa käyttäen jää-asetoni-haudetta. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin vielä 30 minuutin ajan, jonka kuluessa seos lämpe-ni huoneen lämpötilaan. Seos konsentroitiin kuiviin alennetussa paineessa. Siihen lisättiin vettä (1,5 litraa) ja tolueenia (100 ml), samalla sekoittaen. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin uudestaan tolueenil-la (100 ml). Vesipitoinen kerros hapotettiin pH-arvoon 1 käyttäen 36 %:ista kloorivetyhappoa. Kiteet kerättiin ja pestiin käyttäen ylimäärin vettä ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa, saatiin tert.-butyyli-2-syano-3-okso-3-(2,3,4,5-tetrafluorifenyyli)propionaattia (47 g, 93 %), sul.p. 90 - 92°C.
Esimerkki 2
l-svklopropvyli-6.7.8-trifluori-1.4-dihvdro-4-oksokino-liini-3-karbonitriili (menetelmä AI
Kolviin, jossa oli trietyyliortoformiaattia (5,12 g) ja etikkahappoanhydridiä (5,76 g), lisättiin tert.-butyyli-2-syano-3-okso-3-(2,3,4,5-tetrafluorifenyyli)propionaattia (3,68 g). Muodostunutta liuosta kuumennettiin palautus- 12 8 8 61 4 jäähdyttäen kolme tuntia, jonka jälkeen konsentroitiin tyhjössä punaiseksi öljyksi. Tislauksen viimeisten vaiheiden aikana lämpötila kohosi 115°C:seen 10 - 15 torrissa. Lisättiin dimetyylisulfoksidia (3,0 g) ja muodostunut liuos jäähdytettiin 5 - 10°C:seen. Sen jälkeen lisättiin syklopropyyliamiinia (0,61 g) dimetyylisulfoksidissa (3,0 g), samalla jäähauteella jäähdyttäen ja sekoittamista jatkaen. Jäähaude poistettiin ja liuos jätettiin yön yli ympäröivään lämpötilaan. 16 tunnin kuluttua lisättiin tri-etyyliamiinia (3,7 ml) ja muodostunutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin 5 - 10°C:seen ja kiteet kerättiin, pestiin vedellä (3x5 ml) ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, saatiin 1-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbo-nitriiliä (2,10 g, 69 %), sul.p. 213 - 215°C.
l-svklopropvvli-6,7.8-trifluori-1.4-dihvdro-4-oksokino-liini-3-karbonitriili (menetelmä B)
Tert.-butyyli-2-syano-3-(2,3,4,5-tetrafluorifenyyli)-propionaatti (3,68 g) liuotettiin tolueeniin (10 ml) ja lisättiin etikkahappo (0,5 ml). Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 70 minuutin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin tyhjössä (5 - 10 torria) öljyksi. Lisättiin trietyyliortoformiaattia (5,12 g) ja etikkahappoanhydridiä (5,76 g) ja muodostunutta liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi tyhjössä (5 - 10 torria) ja jäännöksenä saatu öljy jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotettiin dimetyylisulfoksi-diin (4 ml). Muodostunut liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin samalla sekoittaen ja jatkuvasti jäähauteella jäähdyttäen syklopropyyliamiinia (0,61 g) dimetyylisulf oksidissa (2 ml). 30 minuutin kuluttua jäähaude poistettiin ja liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Seuraavana päivänä lisättiin trietyyliamii-nia (3,7 ml) ja muodostunutta liuosta keitettiin palautus- i 13 3 8 61 4 jäähdyttäen tunti ja 45 minuuttia. Liuos jäähdytettiin 5 -10°C:seen ja kiteet kerättiin. Kiinteä aine pestiin dime-tyylisulfoksidilla (1 ml), jonka jälkeen vedellä (3 x 10 ml) ja sen jälkeen kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, saatiin l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokino-liini-3-karbonitriiliä (2,21 g, 72 %), sul.p. 216 - 218°C.
Esimerkki 3 7- (3-tert. -butvylioksikarbonvvliaininopvrrolidin-l-vvlil -l-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-4-oksokinoliini- 3-karbonitriili l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3-karbonitriili (5,04 g) ja 3-(tert.-butyylioksikarbo-nyyliamino) pyrrolidiini (3,96 g) yhdistettiin asetonitrii-liin (48 ml). Seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, jossa pisteessä kaikki kiinteät aineet liukenivat. Keitettiin palautusjäähdyttäen 15 - 20 minuuttia, jonka jälkeen muodostui sakka. Hämmentämistä jatkettiin, samalla keittäen palautusjäähdyttäen yön yli (22 tuntia). Sen jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (6 ml) ja keittämistä pa-lautusjäähdyttäen jatkettiin vielä seitsemän tunnin ajan, ennen kuin seos jäähdytettin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä (15 ml), jonka jälkeen liuoksella, jossa oli trietyyliamiinia (5 ml) asetonitriilissä (5 ml). Kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, saatiin 7-[3-(tert.-butyyli-oksikarbonyyliamino)pyrrolidin-l-yyli]-l-syklopropyyli- 6,8-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbonitriiliä (7,65 g, 93 %), sul.p. 249 - 250°C (haj.).
14 3861 4
Esimerkki 4 7-(3-aminopvrrolidin—1—vvlii-l-svklopropvvli-6.8-difluori- 1.4-dihvdro-4-okso-kinoliini-3-karboksvvlihappo
Kloorivetyhappoa, (36 %:ista, 6,5 ml) lisättiin 7-[3-(tert.-butyylioksikarbonyyliamino)pyrrolidin-l-yyli]-1-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbonitriiliin (1,0 g) ja muodostunutta seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kiinteä aine liukeni ja kaasun kehittyminen loppui (20 minuuttia). Muodostunut liuos, suljettiin paineputkeen ja putki upotettiin öljy-hauteeseen 135°C:seen, missä sitä pidettiin kaksi tuntia (p = 310 kPa (45 psi). Sen jälkeen hauteen lämpötilaa alennettiin 105°C:seen, jossa sitä pidettiin vielä 16 tuntia (p = 90 kPa (13 psi). Kuuma liuos suodatettiin lasi-villan läpi ja suodokseen lisättiin tetrahydrofuraania (8 ml). Tämä konsentroitiin 10 - 20 torrissa puoli-kiinteäksi aineeksi, joka sen jälkeen liuotettin 5 %:iseen kloorive-tyhappoon (2 ml). Lisättiin tetrahydrofuraania (5 ml) ja liuoksen annettiin seistä, jolloin se kiteytyi, kiteet kerättiin, pestiin tetrahydrofuraanilla ja kuivattiin tyhjössä, saatiin 7-(3-aminopyrrolidin-l-yyli)-1-syklopropyy-li-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3~karboksyyli-happoa (0,62 g, 69 %), sul.p. 308 - 311°C (haj.)·
Otsikossa mainitulla yhdisteellä on tehokas antibakteeri-nen aktiivisuus, testattaessa mikrotitraus-laimennusmene-telmällä, kuten ovat esittäneet Heifetz et ai., julkaisussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy, £, 124 (1974). Käyttämällä mainittua menetelmää saatiin minimi-inhibitio-konsentraatioarvot (MIC yug/ml) alle 0,1 seuraaville organismeille: Enterobacter cloacae MA 2646, Escherichia coli Vogel, Klebsiella pneumoniae MGH-2, Proteus rettaeri M1771, Pseudomonas aeruginosa UI-18, Staphylococcus aureus H282, Staphylococcus aureus UC-76, Streptococcus faecalis
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/818,450 US4772706A (en) | 1986-01-13 | 1986-01-13 | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US81845086 | 1986-01-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870086A0 FI870086A0 (fi) | 1987-01-09 |
| FI870086A FI870086A (fi) | 1987-07-14 |
| FI88614B true FI88614B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88614C FI88614C (fi) | 1993-06-10 |
Family
ID=25225570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870086A FI88614C (fi) | 1986-01-13 | 1987-01-09 | Nytt foerfarande foer framstaellning av kinolin-3-karboxylsyror |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772706A (fi) |
| EP (1) | EP0236673B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62167769A (fi) |
| KR (1) | KR900001176B1 (fi) |
| CN (1) | CN87100298A (fi) |
| AT (1) | ATE108441T1 (fi) |
| AU (1) | AU587885B2 (fi) |
| CA (1) | CA1283658C (fi) |
| DE (1) | DE3750187T2 (fi) |
| DK (2) | DK9687A (fi) |
| ES (1) | ES2056048T3 (fi) |
| FI (1) | FI88614C (fi) |
| HU (2) | HU197324B (fi) |
| IE (1) | IE59538B1 (fi) |
| IL (1) | IL81144A (fi) |
| NO (1) | NO175366C (fi) |
| NZ (1) | NZ218864A (fi) |
| OA (1) | OA08460A (fi) |
| PT (1) | PT84092B (fi) |
| ZA (1) | ZA869689B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4933335A (en) * | 1987-08-07 | 1990-06-12 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5103040A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-07 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| ES2036136B1 (es) * | 1991-10-16 | 1994-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metilpiperacinil)-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico y sus sales. |
| US7399862B2 (en) * | 2004-11-05 | 2008-07-15 | Theravance, Inc. | 5-HT4 receptor agonist compounds |
| JP5042028B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-10-03 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | キノリノン−カルボキサミド化合物 |
| MX2008011633A (es) | 2006-03-13 | 2008-12-16 | Activx Biosciences Inc | Aminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
| CA2699151A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Activx Biosciences, Inc. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| KR101597841B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-02-26 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론 |
| EP2406266B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-12-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| CN107602465A (zh) * | 2016-07-12 | 2018-01-19 | 重庆大学 | 一种喹诺酮类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167910B (fi) * | 1972-11-22 | 1976-01-28 | ||
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS60123837A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-02 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ハロゲン化銀写真乳剤 |
| DE3420116A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Immunstimulierende mittel |
| DE3426483A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren |
| DE3426486A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren |
| DE3502935A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-01-13 US US06/818,450 patent/US4772706A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-23 ZA ZA869689A patent/ZA869689B/xx unknown
- 1986-12-24 AU AU66954/86A patent/AU587885B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-01-01 IL IL81144A patent/IL81144A/xx unknown
- 1987-01-05 CA CA000526641A patent/CA1283658C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-05 IE IE1887A patent/IE59538B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 NZ NZ218864A patent/NZ218864A/xx unknown
- 1987-01-09 FI FI870086A patent/FI88614C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-09 DK DK009687A patent/DK9687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-10 KR KR1019870000127A patent/KR900001176B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 JP JP62003428A patent/JPS62167769A/ja active Pending
- 1987-01-12 DE DE3750187T patent/DE3750187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-12 ES ES87100257T patent/ES2056048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-12 EP EP87100257A patent/EP0236673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-12 NO NO870109A patent/NO175366C/no unknown
- 1987-01-12 OA OA59041A patent/OA08460A/xx unknown
- 1987-01-12 PT PT84092A patent/PT84092B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 AT AT87100257T patent/ATE108441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 HU HU8794A patent/HU197324B/hu unknown
- 1987-01-12 HU HU88433A patent/HU204258B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 CN CN198787100298A patent/CN87100298A/zh active Pending
-
1994
- 1994-06-23 DK DK074994A patent/DK74994A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88614B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av kinolin-3-karboxylsyror | |
| US4665079A (en) | Antibacterial agents | |
| CA1336089C (en) | 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents | |
| US4920120A (en) | Antibacterial agents | |
| CA1335670C (en) | 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use | |
| US4638067A (en) | Antibacterial agents | |
| EP0172651B1 (en) | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds | |
| US4771055A (en) | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids | |
| NO175939B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form | |
| US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
| US5281612A (en) | Naphthyridine antibacterial agents | |
| US4657913A (en) | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| NO168475B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyre-forbindelser. | |
| US5097032A (en) | Antibacterial agents - II | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| US5585491A (en) | Antibacterial agents | |
| NO861172L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater. | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| RU1792416C (ru) | Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты | |
| CA1340292C (en) | Antibacterial agent precursor and use of same | |
| JPH056543B2 (fi) | ||
| NZ221955A (en) | Naphthyridine-, quinoline- and benzoxaline-carboxylic acids and antibacterial compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |