NO175366B - Fremgangsmåte for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyrederivater - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyrederivater

Info

Publication number
NO175366B
NO175366B NO870109A NO870109A NO175366B NO 175366 B NO175366 B NO 175366B NO 870109 A NO870109 A NO 870109A NO 870109 A NO870109 A NO 870109A NO 175366 B NO175366 B NO 175366B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
acid
alkyl
Prior art date
Application number
NO870109A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175366C (no
NO870109L (no
NO870109D0 (no
Inventor
James N Wemple
James R Zeller
John M Domagala
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO870109D0 publication Critical patent/NO870109D0/no
Publication of NO870109L publication Critical patent/NO870109L/no
Publication of NO175366B publication Critical patent/NO175366B/no
Publication of NO175366C publication Critical patent/NO175366C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Belgisk patent 899.399 beskriver visse 7-piperazin-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksyl-syrer. DE-off. skrift 3318145 beskriver forskjellige 7-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyrer. Europeisk patentsøknad 106489 beskriver 7-cykliske aitiino-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer.
Alle de ovennevnte forbindelser er anvendbare som antibakterielle midler og det er beskrevet at de fremstilles ved forflytning av et 7-fluor-atom fra en forbindelse med formelen:
hvor X er hydrogen eller fluor, 1^ er hydrogen eller lavere alkyl og R2 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, med et passende amin.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av de forbindelser som er beskrevet ovenfor ved bruk av en 1-alkyl- eller cykloalkyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karbonitril for forflytningsreaksjonen med det passende aminet og så hydrolyse av nitrilgruppen og eventuell beskyttelsesgruppe som er til-stede for å gi sluttproduktet.
Foreliggende fremgangsmåte gir materiale med bedre kvalitet med færre rensefremgangsmåter, den er trinnsparende idet det er mulig å utføre reaksjonen i færre "beholdere" og med høyt totalutbytte fra tetrafluorbenzoylklorid.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er derfor en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjons- eller basesalter derav, hvor A er en substituert aminogruppe valgt fra en mono-eller dialkylaminogruppe med 1-4 karbonatomer, lineær eller forgrenet, hvilken alkyldel eventuelt kan være substituert med hydroksy, amino, metylamino eller dimetylamino, en 5- til 6-leddet, heterocyklisk aminogruppe, hvilken ring kan være avbrutt av et annet heteroatom, som for eksempel oksygen, svovel, -SO-, -S02 eller N-R3, og hvilken ring kan være substituert med alkyl med 1-3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-3 karbonatomer, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, aminoetyl, alkylaminoetyl eller alkylaminometyl, i hvilken alkyl er 1-3 karbonatomer, og hvor R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer ; og R2 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, som omfatter: (a) omsetning av 2, 3, 4, 5-tetrafluorbenzoylklorid med tert-butylcyanoacetat i nærvær av minst to ekvivalenter base for etter syreopparbeidelse å gi en forbindelse med formelen
II
(II)
(b) behandling av forbindelsen med formel II med trietyl-eller trimetylortoformiat og eddiksyreanhydrid på tilbakeløp, fulgt av 0,8 til 1,2 ekvivalenter av et amin med formelen R2NH2, hvor R2 er som definert ovenfor, ved omgivelsestemperatur, og fulgt av oppvarming på tilbakeløp i nærvær av minst én ekvivalent av et tertiært amin og i et polart, aprotisk løsningsmiddel for å gi en forbindelse med formelen
(c) omsetning av en forbindelse med formel III med et substituert amin AH fulgt av syrehydrolyse for å gi en forbindelse med formel I i form av dets tilsvarende, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt, og om ønsket, omdannelse av dette saltet ved hjelp av kjente metoder til den tilsvarende frie syren eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som omfatter å omsette en forbindelse med formel III med et substituert amin A fulgt av syrehydrolyse for å gi en forbindelse med formel I i form av dets tilsvarende, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse er de nye mellomproduktene med formel III som er anvendbare ved fremstilling av antibakterielle midler med formel I.
Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse er opp-dagelsen at ringslutningsreaksjonen som forekommer i den siste sekvensen av fremgangsmåtetrinn (b) i det første aspekt av oppfinnelsen kan utføres på en generell måte ved forskjellige mellomprodukter, som for eksempel forbindelser med formelen hvor R er CN eller COOR' i hvilken R' er alkyl med 1-6 karbonatomer eller aralkyl, ved oppvarming på tilbakeløp av en forbindelse med formel IV i nærvær av minst én ekvivalent av et tertiært amin i et polart, aprotisk løsningsmiddel for å gi en forbindelse med formelen
Uttrykket "alkyl" i foreliggende oppfinnelse refererer til et lineært eller forgrenet hydrokarbonradikal med 1-3 eller 1-6 karbonatomer, som spesifisert, som for eksempel metyl, etyl, 1- eller 2-propyl og lignende, men fortrinnsvis etyl.
"Cykloalkyl" refererer til en mettet hydrokarbonring med 3-6 ledd, som for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl, og fortrinnsvis cyklopropyl.
"Aralkyl" betyr fenyl eller substituert fenyl bundet til et alkylradikal som definert ovenfor. Substituert fenyl betyr fenyl som er substituert med vanlige, aromatiske substi-tuenter, som for eksempel alkyl, alkoksy, halogen, hydroksy,
nitro eller trifluormetyl. Det foretrukne aralkylradikal er benzyl.
Foretrukne aminogrupper er piperazin eller N-metyl-piperazin, et pyrrolidin med formelen
i hvilken n11 er 0 eller 1 og R3' er hydrogen, metyl, etyl, 1-eller 2-propyl.
Spesielt foretrukne 7-substituerte amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrer fremstilt ved hjelp av den forbedrede fremgangsmåten ifølge foreliggende er følgende-: 7-[3-(aminometyl)-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; l-cyklopropyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; l-etyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksy1syre;
7-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksy1syre;
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-[3-[(metylamino)-metyl]-1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; l-cyklopropyl-7-[3-(etylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre;
l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyletyl)-amino]metyl]-1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Som tidligere beskrevet er forbindelsene med formel I anvendbare som antibakterielle midler mot både gram-positive og gram-negative bakterier.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse i sitt første aspekt er en ny og forbedret, økonomisk fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielle midler med formel I. De trinn, reagenser og betingelser som er involvert gjør total-prosessen kommersielt brukbar. Ingen spesielle reaktorer eller ekstreme temperaturer som krever store mengder energi kreves. For eksempel fremstilles 1-alkyl- eller l-cykloalkyl-6,7,8-trifluor-4-okso-kinolin-3-karbonitril med formel III fra tetrafluorbenzoylklorid ved bruk av en enkel to-beholders fremgangsmåte. Reaksjonen mellom syrekloridet og tert.butylcyanoacetat ved bruk av minst to ekvivalenter base, for eksempel natriumhydrid, kalium-tert-butoksyd og lignende, fulgt av sur opparbeidelse gir cyanoketoesteren med formel II. Behandling av denne forbindelsen med trietylortoformiat eller trimetylortoformiat og eddiksyreanhydrid på tilbakeløp gir et mellomprodukt med formelen som ikke isoleres, men behandles in situ med 0,8 til 1,2 ekvivalenter av et amin med formelen R2NH2 ved omgivelsestemperatur, for eksempel 20-30°C, for å gi et annet mellomprodukt med formelen som heller ikke isoleres, men oppvarmes in situ på tilbakeløp i et polart, aprotisk løsningsmiddel som for eksempel dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetyl-acetamid, sulfolan, acetonitril og heksametylfosforamid (HMPTA), fortrinnsvis dimetylsulfoksyd, i nærvær av minst én ekvivalent av et tertiært amin, som for eksempel trietylamin, tripropylamin, N,N-diisopropyletylamin, N,N-dimetylanilin, 4-(dimetylamino)pyridin, N,N,N<1>,N<1->tetrametyletylendiamin, tributylamin, N-metylpiperidin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, fortrinnsvis trietylamin.
Cyanokinolinet med formel III omsettes så med minst én ekvivalent av det passende aminet definert ovenfor som "A" for å forflytte 7-fluoratomet i forbindelsen med formel III i fravær, men fortrinnsvis, nærvær av et tertiært amin som for eksempel trietylamin, tripropylamin, N,N-diisopropyletylamin, N,N-dimetylanilin, 4-(dimetylamino)pyridin, N,N,N<1>,N<1->tetra-metyletylendiamin, tributylamin, N-metylpiperidin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, fortrinnsvis trietylamin. Når amin "A" inneholder en ytterligere aminogruppe, for eksempel på pyrrolidin, kan denne gruppen om ønsket beskyttes med en kjent amino-beskyttende gruppe, som for eksempel benzyloksy-karbonyl, alkoksykarbonyl, for eksempel etoksykarbonyl, metoksykarbonyl eller fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl. Den resulterende, beskyttede eller ubeskyttede 1-alkyl eller 1-cykloalkyl-7-amino-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbonitril hydrolyseres in situ til sluttproduktet med formel I ved å omdanne nitrilen til karboksylsyren og fjerne even-tuelle beskyttelsesgrupper. Hydrolysen utføres først med konsentrert saltsyre ved 12 0-150°C. Alternativt kan det anvendes 98%ig svovelsyrebehandling fulgt av vandig svovelsyre for å omdanne nitrilgruppen til karboksylsyregruppen.
Startmaterialet for foreliggende oppfinnelse er 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid som lett fremstilles ved kjente metoder fra tetraf luoirbenzosyre. Tetrafluorbenzosyre i sin tur fremstilles ved dekarboksylering av tetrafluorftalsyre ved 145°C som beskrevet i G. C. Yakobson et al., i Zhurnal Obshchei Khimii, 36 (1), sider 139-142 (1966) eller som beskrevet i samtidige US-søknad nr. 773.490 av 9. september 1985, som omfatter oppvarming av tetrafluorftalsyre med en basekata-lysator i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur på 90-140°C.
Forbindelser med formel IV, hvor R er COOR', kan også fremstilles fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid. Syrekloridet behandles først med den passende halv-esteren av malonsyre ved lav temperatur og i nærvær av base som for eksempel n-butyl-litium, fulgt av sur opparbeidelse for å gi den passende keto-esteren med formelen
Forbindelser med formel VIII kan alternativt fremstilles ved omsetning av tetrafluorbenzoylklorid med et tilsvarende tert-butylmalonat, for eksempel metyl eller etyl, i nærvær av natriumhydrid eller trietylamin-magnesiumklorid i acetonitril eller tetrahydrofuran for å gi en forbindelse med formelen IX.
Behandling av denne forbindelse med hydrogenklorid eller tri-fluormetansulfonsyre i et løsningsmiddel, som for eksempel toluen, metylenklorid, tetrahydrofuran, n-butyleter, dietyleter eller et beslektet, aprotisk løsningsmiddel, gir den ønskede forbindelse med formel VIII.
Behandling av en forbindelse med formel VIII med trietylortoformiat eller trimetylortoformiat og eddiksyreanhydrid fulgt av minst én ekvivalent av et amin med formelen RNH2 ved omgivelsestemperatur, gir det ønskede mellomprodukt med formel
IV.
De substituerte aminene som anvendes her er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles fra kjente startmaterialer ved hjelp av standardfremgangsmåter eller ved variasjoner derav. For eksempel kan 3-pyrrolidin-metanaminer med strukturformelen D lett fremstilles fra det kjente startmaterialet metyl-5-okso-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinkarboksylat, A, [J. Org. Chem., 26, 1519 (1961)] ved følgende reaksjonssekvens.
Den forbindelse hvor R3' er hydrogen, nemlig 3-pyrrolidin-metanamin, er angitt i J. Org. Chem., 2_6, 4955 (1961).
Således kan forbindelse A omdannes til det tilsvarende amid B ved behandling med R3'NH2. For eksempel kan det anvendes en mettet løsning av etylamin i en alkanol som for eksempel metylalkohol. Diamidet B kan deretter reduseres for å gi det tilsvarende diaminet C. Denne reduksjonen kan utføres ved bruk av litiumaluminiumhydrid, for eksempel i et hensiktsmessig løsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran. Forbindelse C kan deretter debenzyleres, for eksempel ved bruk av hydrogen og 20% palladium på karbon-katalysator for å gi diaminet D. Alternativt, når R3 = H i C, kan den primære aminfunksjonen beskyttes ved acylering med et acylhalogenid som for eksempel acetylklorid ved hjelp av vel kjente fremgangsmåter. Den primære aminfunksjonen i C kan også omdannes til en karbama-tester som for eksempel etylesteren ved behandling med etyl-klorformiat i nærvær av en base, som for eksempel 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undek-7-en i et hensiktsmessig løsningsmiddel som for eksempel metylenklorid. Benzylgruppen kan deretter fjernes, for eksempel som beskrevet ovenfor for forbindelse C, hvorved det oppnås forbindelse D hvor R3 er -C02Et, som etter omdannelse til en forbindelse av typen Via eller VIb kan omsettes med en forbindelse med strukturformelen IV eller V for derved å produsere en tilsvarende forbindelse med strukturformlene I eller Ia. -C02Et-gruppen kan fjernes ved standardfremgangsmåter.
På lignende måte kan spiroaminoforbindelser lett fremstilles fra det kjente startmaterialet 3-etoksykarbonyl-5-okso-3-pyrrolidineddiksyre-etylester [J. Org. Chem., 46., 2757
(1981)] ved følgende reaksjonssekvens.
Forbindelsen 2,7-diazaspir'o[4.4]nonan hvor R3 er H er beskrevet i den ovennevnte referansen. Således kan forbindelse E omdannes til det tilsvarende amid F ved behandling med R3NH2, for eksempel metylamin i vann fulgt av benzylering som kan utføres med natriumhydrid og benzylklorid for å gi G. Reduksjon til diaminet H kan gjennomføres med litiumaluminiumhydrid. Etterfølgende debenzylering, for eksempel med hydrogen og 20% palladium på karbon-katalysator gir diaminet J.
De brodannede aminoforbindelsene er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles fra kjente startmaterialer ved standardfremgangsmåter eller variasjoner derav. For eksempel kan ekso- og endo- 3-amino-8-azabicyklo[3.2.1]oktaner med strukturformelen B og acetylderivatene E
lett fremstilles fra det kjente startmaterialet 8-(fenyl-metyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on-oksim, A, [J. Hetero-cyclic Chem., 19, 485 (1982)] ved følgende reaksjonssekvens.
De forbindelser som fremstilles ved hjelp av foreliggende oppfinnelse kan ytterligere danne både farmasøytisk godtagbare syreaddisjons- og/eller basesalter. Basesaltene dannes med metaller eller aminer, som for eksempel alkali- og jordalkali-metaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller som anvendes som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Inkludert er også tungmetallsalter som for eksempel sølv, sink, kobolt og cerium. Slike tungmetallsalter er effektive ved behandling av brannsår, spesielt når det påføres på den skadede overflaten til et brent offer enten direkte eller i kombinasjon med en fysiologisk godtagbar bærer som for eksempel en vann-dispergerbar, hydrofil bærer. Eksempler på passende aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metyl-glukamin og prokain.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter dannes med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, glukonsyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren for å gi enten et mono- eller di- osv. salt på konvensjonell måte. De frie baseformene kan regenereres ved å behandle saltformen med en base. For eksempel kan det anvendes fortynnede løsninger av vandig base. Fortynnet, vandig natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk- og natriumbikarbonatløsninger er egnet for dette formål. De frie baseformene skiller seg noe fra deres respektive saltformer i visse fysiske egenskaper som for eksempel løselighet i polare løsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres respektive, frie baseformer for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse. Bruk av overskudd base hvor R' er hydrogen gir det tilsvarende basiske saltet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, inkludert hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene, inkludert hydratiserte former og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte formene for formålene ifølge oppfinnelsen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i optisk aktive former. Den rene D-isomeren, rene L-isomeren så vel som blandinger derav, inkludert de racemiske blandingene, omfattes av oppfinnelsen. Ytterligere, asymmetriske karbonatomer kan foreligge i en substituent som for eksempel en alkylgruppe. Alle slike isomerer så vel som blandinger derav skal inkluderes i oppfinnelsen.
Følgende, ikke-begrensende eksempler illustrerer de foretrukne fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
tert- butyl- 2- cyano- 3- okso- 3-( 2 . 3, 4, 5- tetrafluorfenyl) propionat
En 60%ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje
(12,8 g) ble tilsatt til tetrahydrofuran (400 ml) og blandingen avkjølt med omrøring ved bruk av et isbad, tert-butylcyanoacetat (22,8 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av en 20 minutters periode med fortsatt isbad-avkjøling, slik at temperaturen forblir under 10°C. 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid (34 g) ble så tilsatt dråpevis i løpet av en 1 times periode mens temperaturen ble holdt mellom -5 og 0°C ved bruk av et is-acetonbad. Kjølebadet ble fjernet og røring fortsatt i ytterligere 30 minutter mens blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Vann (1,5 liter) og toluen (100 ml) ble tilsatt med omrøring. Skiktene ble separert og det vandige skiktet ekstrahert igjen med toluen (100 ml). Det vandige skiktet ble surgjort til pH 1 ved bruk av 3 6%ig saltsyre. Krystallene ble oppsamlet og vasket med overskudd vann og tørket under vakuum ved romtemperatur for å gi tert-butyl-2-cyano-3-okso-3-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)propionat (47 g, 93%), smp. 90-92°C.
Eksempel 2
l- cyklopropyl- 6. 7, 8- trifluor- 1. 4- dihvdro- 4- oksokinolin- 3-karbonitril ( Metode A)
tert-butyl-2-cyano-3-okso-3-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-propionat (3,68 g) ble tilsatt til en kolbe inneholdende trietylortoformiat (5,12 g) og eddiksyreanhydrid (5,76 g). Den resulterende løsningen ble oppvarmet på tilbakeløp i 3 timer og så konsentrert under vakuum til en rød olje. Under slutt-trinnene av destillasjonen nådde temperaturen 115°C ved 10-15 torr. Dimetylsulfoksyd (3,0 g) ble tilsatt og den resulterende løsning avkjølt til 5-10°C. Cyklopropylamin (0,61 g) i dimetylsulfoksyd (3,0 g) ble så tilsatt med isbad-avkjøling og fortsatt omrøring. Isbadet ble fjernet og løsningen holdt over natten ved omgivelsestemperatur. Etter 16 timer ble trietylamin (3,7 ml) tilsatt og den resulterende løsning oppvarmet på tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt til 5-10°C og krystallene oppsamlet, vasket med vann (3 x 5 ml) og tørket under vakuum ved 60°C for å gi l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbonitril (2,10 g, 69%), smp. 213-215°C.
l- cvklopropvl- 6, 7. 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karbonitril ( Metode B)
tert-butyl-2-cyano-3-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)propionat (3,68 g) ble oppløst i toluen (10 ml) og eddiksyre (0,5 ml) tilsatt. Løsningen ble oppvarmet på tilbakeløp i 70 minutter og så konsentrert under vakuum (5-10 torr) til en olje. Trietylortoformiat (5,12 g) og eddiksyreanhydrid (5,76 g) ble tilsatt og den resulterende løsning oppvarmet på tilbakeløp i 3 timer. Løsningen ble konsentrert til en olje under vakuum (5-10 torr) og restoljen avkjølt til romtemperatur og oppløst i dimetylsulfoksyd (4 ml). Den resulterende løsningen ble avkjølt i et isbad og cyklopropylamin (0,61 g) i dimetylsulf oksyd (2 ml) ble tilsatt med omrøring og fortsatt isbad-avkjøling. Etter 3 0 minutter ble isbadet fjernet og løsningen fikk stå over natten ved romtemperatur. Neste dag ble trietylamin (3,7 ml) tilsatt og den resulterende løsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og 45 minutter. Løsningen ble
avkjølt til 5-10°C og krystallene samlet. Faststoffet ble vasket med dimetylsulfoksyd (1 ml) fulgt av vann (3 x 10 ml) og så tørket under vakuum ved 60°C for å gi 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbonitril (2,21 g, 72%), smp. 216-218°C.
Eksempel 3
7-( 3- tert- butyloksykarbonvlaminopvrrolidin- l- Yl)-1-cyklo-propvl- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karbonitril
l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbonitril (5,04 g) og 3-(tertbutyloksykarbonylamino)-pyrrolidin (3,96 g) ble kombinert i acetonitril (48 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, på hvilket punkt alle faststoffene var oppløst. Etter tilbakeløpsbehandling i 15-20 minutter ble det dannet et bunnfall. Omrøringen ble fortsatt på tilbakeløp over natten (22 timer). Trietylamin (6 ml) ble så tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt ytterligere 7 timer før avkjøling til romtemperatur. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og så vasket med acetonitril (15 ml) fulgt av en løsning av trietylamin (5 ml) i acetonitril (5 ml) . Faststoffet ble tørket under vakuum ved 50°C for å gi 7-[3-(tert-butyloksykarbonylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbonitril (7,65 g, 93%), smp. 249-250°C (spaltn.)
Eksempel 4
7-( 3- aminopyrrolidin- l- vl)- l- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1. 4-dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsvre
Saltsyre (36%, 6,5 1) ble tilsatt til 7-[3-(tert-butyl-oksykarbonylamino)pyrrolidin-l-yl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbonitril (1,0 g) og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur inntil faststoffet var oppløst og gassutviklingen stanset (20 minutter). Den resulterende løsning ble forseglet i et trykkrør og røret neddykket i et oljebad ved 13 5°C hvor det ble holdt i 2 timer (p=3,16 kg/cm2) . Temperaturen i badet ble så senket til 105°C hvor det ble holdt i ytterligere 16 timer (p=0,91 kg/cm2) . Den varme løsningen ble filtrert gjennom glassull og tetrahydrofuran (8 ml) ble tilsatt til filtratet. Dette ble konsentrert ved 10-20 torr til et halvfast stoff som så ble oppløst i 5%ig saltsyre (2 ml). Tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt og løsningen fikk stå for å gi krystaller som ble oppsamlet, vasket med tetrahydrofuran og tørket under vakuum for å gi 7-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (0,62 g, 69%), smp. 308-311°C (spaltn.).
Tittelforbindelsen oppviser sterk antibakteriell aktivitet når den testet ved hjelp av mikrotitrerings-for-tynn ingsmet oden som beskrevet i Heifetz et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 6, 124 (1974). Ved bruk av den refererte metoden ble det oppnådd minimale, inhiberende konsentrasjonsverdier (MIC i nq/ ml) på mindre enn 0,1 for følgende organismer: Enterobacter cloacae MA 2646, Escherichia coli Vogel, Klebsiella pneumoniae MGH-2, Proteus rettgeri M1771, Pseudomones aeruginosa UI-18, Staphylococcus aureus H282, Staphylococcus aureus UC-76, Streptococcus faecalis MGH-2, Streptococcus phenumoiae SV-1 og Streptococcus pyogenes C-203.
Eksempel 5
Etyl- l- cyklopropyl- 6. 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylat
En 60%ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje
(3,1 g) ble vasket med vannfritt THF (15 ml). Natriumhydridet ble så behandlet med nytt, vannfritt THF (75 ml) og blandingen avkjølt med omrøring til 0-5°C. Etyl-tert-butylmalonat (7,3 g) ble tilsatt dråpevis med fortsatt omrøring og avkjøling. Etter tilsetningen ble temperaturen i reaksjonsblandingen senket til
-5°C og 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid (7,3 g) ble tilsatt i løpet av en 40 minutters periode mens temperaturen i
reaksjonsblandingen ble holdt under +5°C. Blandingen ble så konsentrert til et halvfast stoff ved bruk av en rotasjons-fordamper og resten oppløst i vann (24 0 ml) og toluen (15 ml). Skiktene ble separert og det vandige skiktet ekstrahert med
toluen (10 ml) og så surgjort med 3 6%ig saltsyre til pH 3. Oljebunnfallet ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml) . De kombinerte metylenkloridekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Natriumsulfatet ble vasket med metylenklorid og de kombinerte metylenkloridfiltratene (totalvolum 200 ml) ble behandlet med en mettet løsning av hydrogenklorid-gass i eter (30 ml). Den resulterende løsningen fikk stå over natten ved romtemperatur og så konsentrert ved bruk av rota-sjonsfordamperen til ca. 1/3 av dets opprinnelige volum. Denne løsningen ble ført gjennom et skikt av aluminiumoksyd (Alcoa grad 20, 30-200 mesh, 50 g). Aluminiumoksydet ble vasket med CH2C12 inntil volumet av filtratet nådde 300 ml. Dette ble konsentrert for å gi etyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat som et hvitt faststoff (7,4 g, 82%) og 7,0 g av dette materialet ble behandlet direkte med trietylortoformiat (5,9 g), eddiksyreanhydrid (6,5 g) og den resulterende løsning tilbakeløps-behandlet i en periode på 3,5 timer. Løsningen ble så underkastet vakuumdestillasjon for å fjerne flyktige materialer inkludert eventuelt uomsatt trietylortoformiat. Restoljen ble avkjølt ved bruk av et isbad og cyklopropylamin (1,44 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) ble tilsatt med omrøring og avkjøling. Den resulterende løsningen ble så rørt over natten ved romtemperatur. Trietylamin (8,5 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på tilbakeløp i 3 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur og krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (3 x 25 ml) og vakuumtørket for å gi etyl-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-kar-boksylat (6,8 g, 82%), smp. 169-171°C.
Eksempel 6
Metyl- l- cvklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihvdro- 4- oksokinolin-3- karboksylat
Magnesiumklorid (2,38 g) ble tilsatt til acetonitril
(25 ml). Metyl-tert-butyl-malonat (4,4 g) ble så tilsatt og blandingen avkjølt med omrøring i et isbad. Trietylamin
(7,0 ml) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt dråpevis (5 minutter) og den resulterende, tykke oppslemmingen omrørt i 15 minutter ved 0-5°C. 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid (5,31 g) ble tilsatt dråpevis (10 minutter) fulgt av mere acetonitril (5 ml). Omrøring med avkjøling ved 0-5°C ble fortsatt i 1 time og så over natten ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk (10 torr) ved bruk av rota-sjons fordamper og faststoffet oppløst i toluen (50 ml), n-butyl-eter (10 ml) og 6%ig saltsyre (3 0 ml) med omrøring og avkjøling. Skiktene ble separert og det organiske skiktet ekstrahert med 6%ig saltsyre (2 x 12 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og natriumsulfatet vasket med toluen (10 ml). De kombinerte toluenfiltratene ble mettet med HCl-gass. Etter henstand i 2 dager ved romtemperatur ble det hele ekstrahert med vann (2 x 10 ml) og konsentrert til et faststoff som ble tørket under vakuum for å gi metyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl-acetat (5,5 g, 88%). Dette materialet ble behandlet med trimetylortoformiat (6,6 g) og eddiksyreanhydrid (7,7 g) og den resulterende løsning oppvarmet ved tilbakeløp i 5,5 timer. Løsningen ble så konsentrert under vakuum ved 10 torr. I slutt-trinnene av destillasjonen nådde temperaturen 95-100°C. Den oljeaktige resten ble oppløst i dimetylsulfoksyd (5 ml) og løsningen avkjølt med et isbad. Cyklopropylamin (1,28 g) oppløst i dimetylsulfoksyd (5,6 ml) ble tilsatt og den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Trietylamin (6,7 ml) ble tilsatt og den resulterende løsning tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Den ble så avkjølt til 5-10°C, blandingen filtrert, faststoffet vasket med vann (3 x 25 ml) og tilslutt vakuumtørket ved 50°C for å gi metyl-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (5,3 g, 83%), smp. 214-216°C.
Eksempel 7
Etvl- l- cvklopropvl- 6, 7, 8- trifluor- 1. 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylat
Etyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat (15,25 kg) ble tilsatt til en kolbe av rustfritt stål på ca. 114 liter og trietylortoformiat (12,68 kg) og eddiksyreanhydrid (14,3 kg) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt og oppvarmet inntil det ble oppnådd et svakt tilbakeløp. Oppvarming på tilbakeløp ble fortsatt i en periode på 4 timer. Løsningen ble så avkjølt til 75°C og underkastet vakuumdestillasjon mens temperaturen igjen ble hevet til 110°C for å fjerne alle flyktige stoffer inkludert uomsatt trietylortoformiat. Vakuumet ble frigjort og tanken renset i flere minutter med nitrogen. Restoljen ble avkjølt til 25-30°C og så oppløst i dimetylsulf oksyd (47 kg) . Mens temperaturen ble holdt mellom 20-25°C ble cyklopropylamin (3,28 kg) tilsatt og den resulterende løsnng omrørt over natten (16 timer) ved 20-25°C. Trietylamin (14,5 kg) ble tilsatt og løsningen brakt til tilbakeløp hvor den ble holdt i 3 timer. Løsningen ble så avkjølt i løpet av en 2-3 timers periode til 24°C. Krystallene ble oppsamlet ved sentrifugering og vasket med avmineralisert vann (120 liter) ved bruk av et sprøytehode. Produktet ble tørket under vakuum ved 41-43°C i 22 timer for å gi etyl-l-cyklopropyl-6>7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (15,1 kg, 84%), smp. 169-171°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen og farmasøytisk godtagbare syreaddisjons- eller basesalter derav, hvor A er en substituert aminogruppe valgt fra en mono-eller dialkylaminogruppe med 1-4 karbonatomer, lineær eller forgrenet, hvilken alkyldel eventuelt kan være substituert med hydroksy, amino, metylamino eller dimetylamino, en 5- til 6-leddet, heterocyklisk aminogruppe, hvilken ring kan være avbrutt av et annet heteroatom, som for eksempel oksygen, svovel, -SO-, -S02 eller N-R3, og hvilken ring kan være substituert med alkyl med 1-3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-3 karbonatomer, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, aminoetyl, alkylaminoetyl eller alkylaminometyl, i hvilken alkyl er 1-3 karbonatomer, og hvor R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer; og R2 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, karakterisert ved at (a) 2, 3 ,4,5-tetrafluorbenzoylklorid omsettes med tert-butyl-cyanoacetat i nærvær av minst to ekvivalenter base for etter syreopparbeidelse å gi en forbindelse med formelen (b) forbindelsen med formel II behandles med trietylortoformiat eller trimetylortoformiat og eddiksyreanhydrid på tilbakeløp, fulgt av 0,8 til 1,2 ekvivalenter av et amin med formelen R2NH2, hvor R2 er definert ovenfor, ved omgivelsestemperatur, og fulgt av at blandingen oppvarmes på tilbakeløp i et polart, aprotisk løsningsmiddel og i nærvær av minst én ekvivalent av en tertiær aminbase, fortrinnsvis trietylamin, for å gi en forbindelse med formelen (c) forbindelsen med formel III omsettes med minst én ekvivalent av et substituert amin med formel AH hvor A er som definert ovenfor, fulgt av syrehydrolyse for å gi et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I, og, om ønsket, omdannes nevnte forbindelse ved hjelp av kjente fremgangsmåter til den tilsvarende frie syren eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det polare, aprotiske løsningsmidlet er dimetylsulfoksyd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at syrehydrolysen i trinn (c) utføres ved oppvarming med konsentrert saltsyre ved 120-150°C.
4. Forbindelse med formelen karakterisert ved at R2 er alkyl med 1-3 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fortrinnsvis cyklopropyl.
NO870109A 1986-01-13 1987-01-12 Fremgangsmåte for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyrederivater NO175366C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/818,450 US4772706A (en) 1986-01-13 1986-01-13 Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870109D0 NO870109D0 (no) 1987-01-12
NO870109L NO870109L (no) 1987-07-14
NO175366B true NO175366B (no) 1994-06-27
NO175366C NO175366C (no) 1994-10-05

Family

ID=25225570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870109A NO175366C (no) 1986-01-13 1987-01-12 Fremgangsmåte for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyrederivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4772706A (no)
EP (1) EP0236673B1 (no)
JP (1) JPS62167769A (no)
KR (1) KR900001176B1 (no)
CN (1) CN87100298A (no)
AT (1) ATE108441T1 (no)
AU (1) AU587885B2 (no)
CA (1) CA1283658C (no)
DE (1) DE3750187T2 (no)
DK (2) DK9687A (no)
ES (1) ES2056048T3 (no)
FI (1) FI88614C (no)
HU (2) HU204258B (no)
IE (1) IE59538B1 (no)
IL (1) IL81144A (no)
NO (1) NO175366C (no)
NZ (1) NZ218864A (no)
OA (1) OA08460A (no)
PT (1) PT84092B (no)
ZA (1) ZA869689B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
ES2036136B1 (es) * 1991-10-16 1994-03-01 Inke Sa Procedimiento para la obtencion del acido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metilpiperacinil)-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico y sus sales.
WO2006052889A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
EP1807422B1 (en) * 2004-11-05 2009-09-02 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
ES2427247T3 (es) 2006-03-13 2013-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3
EP2203458B1 (en) 2007-09-11 2011-11-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanoaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CN101855229A (zh) 2007-09-12 2010-10-06 埃迪威克斯生物科学公司 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
BRPI1008974A2 (pt) 2009-03-11 2017-06-06 Kyorin Seiyaku Kk composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3
CN107602465A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 重庆大学 一种喹诺酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167910B (no) * 1972-11-22 1976-01-28
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60123837A (ja) * 1983-12-09 1985-07-02 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真乳剤
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
DE3426486A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL81144A0 (en) 1987-08-31
DK74994A (da) 1994-06-23
HU197324B (en) 1989-03-28
CA1283658C (en) 1991-04-30
PT84092A (en) 1987-02-01
JPS62167769A (ja) 1987-07-24
ZA869689B (en) 1988-08-31
DK9687A (da) 1987-07-14
AU6695486A (en) 1987-07-16
IE870018L (en) 1987-07-13
CN87100298A (zh) 1987-08-19
NZ218864A (en) 1989-02-24
FI88614C (fi) 1993-06-10
KR900001176B1 (ko) 1990-02-27
EP0236673A3 (en) 1988-08-31
ES2056048T3 (es) 1994-10-01
IL81144A (en) 1990-12-23
DK9687D0 (da) 1987-01-09
AU587885B2 (en) 1989-08-31
EP0236673A2 (en) 1987-09-16
PT84092B (pt) 1989-05-31
OA08460A (en) 1988-07-29
ATE108441T1 (de) 1994-07-15
NO175366C (no) 1994-10-05
US4772706A (en) 1988-09-20
FI88614B (fi) 1993-02-26
EP0236673B1 (en) 1994-07-13
KR870007129A (ko) 1987-08-17
NO870109L (no) 1987-07-14
HUT44513A (en) 1988-03-28
DE3750187T2 (de) 1994-11-10
FI870086A0 (fi) 1987-01-09
HU204258B (en) 1991-12-30
NO870109D0 (no) 1987-01-12
HUT46671A (en) 1988-11-28
IE59538B1 (en) 1994-03-09
DE3750187D1 (de) 1994-08-18
FI870086L (fi) 1987-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175366B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyrederivater
US4665079A (en) Antibacterial agents
US4638067A (en) Antibacterial agents
RU2056411C1 (ru) Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция
EP0265230B1 (en) Substituted-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids, derivatives thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and processes for producing the compounds
EP0172651B1 (en) Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
NO164418B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridin- og kinolin-karboksylsyre-forbindelser.
US4777175A (en) Antibacterial agents
US5281612A (en) Naphthyridine antibacterial agents
JP2003026574A (ja) 抗バクテリア剤
CA1277661C (en) Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4771054A (en) Antibacterial agents
NO166080B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,8-trifluorkinoliner.
JPH08169876A (ja) ３−アルキル−３−ピロリジンメタンアミン類
SU1551248A3 (ru) Способ получени 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основани ми, или их гидратов
US5498615A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5097032A (en) Antibacterial agents - II
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
NO861172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
IL200600A (en) METHOD FOR PRODUCING QUINOLONIC CARBOXYLIC ACID DERIVATION