DE3712758A1

DE3712758A1 - Stabile anti-akne-zusammensetzung auf der basis von erythromycin

Info

Publication number: DE3712758A1
Application number: DE19873712758
Authority: DE
Inventors: Beatrice Renault; Jean-Pierre Laugier
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1987-10-22
Anticipated expiration: 2007-04-16
Also published as: FR2597342B1; LU86393A1; IT1206778B; GB8709017D0; JPS62289520A; FR2597342A1; IT8720140A0; GB2189392B; GB2189392A; BE1000153A4; DE3712758C2; CH670567A5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Zusammen setzung auf der Basis von Erythromycin zur Behandlung von Akne auf topischem Weg.

Insbesondere ist die Zusammensetzung bestimmt zur Behandlung von vorherrschend papulo-pustuleusen Aknen und von polymorphen Aknen entzündlicher Art

Die Akne, die insbesondere bei jungen Menschen zwischen ungefähr 14 und 30 Jahren auftritt, zeigt sich im Gesicht, am Hals und eventuell am Rücken und auf der Brust als Bläschen, schwarze Punkte oder Pusteln.

Dieses Erscheinungsbild der Akne beruht auf einer Hyperkeratinisierung der Talgdrüsenleitung, die eine Verengung des Durchgangs derartig bewirkt, daß der Talg nicht frei abfließen kann und auf diese Weise ein günstiges Millieu für ein bakterielles Wachstum bildet.

Es wird im allgemeinen nicht angenommen, daß die Bakterien die anfängliche Rolle für das Entstehen der Akne spielen, aber ihre Bedeutung ist wesentlich aufgrund der Tatsache, daß sie auf eine Hemmung der Talgdrüsen leitungen empfindlich reagieren und auf diese Weise die reizenden Fettsäuren freisetzen, die lokale entzündliche Erscheinungen hervorrufen.

Aufgrund dieser Wirkung der im Talg vorhandenen Bakterien sind verschiedene Antibiotika in Zubereitungen zur topischen Anwendung vorgeschlagen worden, und insbesondere das Erythromycin.

Die topische Applikation von Erythromycin zeigt in der Tat eine sehr effiziente Wirkung gegen die Akne, weil dieses Antibiotikum die lipolytische Enzyme hemmt, die aus den für das Auftreten von Akne prinzipiell verantwortlichen Keimen gebildet sind und insbesondere aus Corynebacterium acnes und Propionibacterium granulosum, die an der Oberfläche der Haut vorhanden sind und von denen angenommen wird, daß sie die prinzipiellen, für das Auftreten der Akne verantwortlichen Agentien sind.

Durch Behinderung der lipolytischen Enzyme vermeidet man so die hydrolytische Spaltung der normalen Triglyceride im Talg, die die Bildung langkettiger Fettsäuren verhindern, die die für die Läsionen der Akne typischen Entzündungserscheinungen hervorrufen.

Im Vergleich zu anderen Antibiotika stellt die Verwendung von Erythromycin insbesondere den Vorteil dar, daß bei topischer Anwendung keine allergischen Erscheinungen auftreten.

Nichtsdestoweniger zeigt die Verwendung von Erythromycin auf topischem Wege zwei Schwierigkeiten, zum einen die geringe Penetration durch die Haut und zum anderen seine geringe Stabilität in Lösung.

Tatsächlich zersetzt sich Erythromycin in Lösung rasch bei Raumtemperatur und ergibt den Erythromycin-A-Enol- Ether und/oder das Anhydro-Erythromycin, welche Abbau produkte die Bildung von gegen Erythromycin widerstands fähigen Stämmen begünstigen.

Die Verbesserung der Stabilität und der Penetration von Erythromycin war in den letzten Jahren Gegenstand zahlreicher Untersuchungen und verschiedene Lösungen sind zu diesem Zweck vorgeschlagen worden.

So beschreibt das Britische Patent Nr. 11 52 644 stabile Zusammensetzungen von Erythromycin in einem Öl, das 8 bis 18 Kohlenstoffatome und eine Jodzahl von unter 42 besitzt.

Obgleich diese Zusammensetzungen auf lipophiler Basis eine verbesserte Stabilität zeigen, sind sie nicht vollkommen zufriedenstellend, weil sie keine angemessene Freisetzung des Antibiotikums erlauben. Im übrigen ist die Verwendung fettiger Trägersubstanzen bei der therapeutischen Behandlung von Akne nicht besonders erwünscht.

Das US-Patent Nr. 40 00 263 beschreibt eine Lösung auf der Basis von Erythromycin mit guter Lagerstabilität, wobei das Erythromycin in einem Träger gelöst ist, der aus Propylenglykol, Ethylalkohol und Polyoxyethylen- Laurylalkohol (d′alcool laurique polyoxy´thyl´ne) besteht.

Das Französische Patent Nr. 77 07 785 beschreibt Zusammen setzungen zur lokalen Behandlung von Akne, die Erythromycin sowie einen die Penetration fördernden Träger enthalten, wobei letzterer Dimethylsulfoxid, Chloroform oder ein Alkylester ist, zugefügt zu einer Wasser anlagernden Verbindung wie z. B. Glycerin, einem Glykol oder einem anderen Polyalkohol.

Das Französische Patent Nr. 77 32 761 sowie die Europäische Patentanmeldung Nr. 80 20 929 (0027286) beschreiben antimikrobielle Zusammensetzungen zur Behandlung von Akne, worin das Erythromycin mit einem Durchdringungs mittel assoziiert ist, wobei letzteres ein Fettalkohol oder ein Fettsäureester ist und die Zusammensetzung weiters einen Alkohol enthält, vorzugsweise Ethanol, und gegebenenfalls ein Monooleat von Glycerin.

Schließlich soll noch das US-Patent 44 69 684 erwähnt werden, das eine lagerstabile pharmazeutische Zusammen setzung zur topischen Verabreichung beschreibt, die das Erythromycin in Form seines Zinksalzes in t-Butanol enthält.

Wie eine Analyse des Standes der Technik zeigt, sind die vorgeschlagenen Lösungen auf eine Verbesserung der Stabilität oder eine Begünstigung der Penetration gerichtet aber bis heute wurde keine Zusammensetzung zur topischen Anwendung vorgeschlagen, die gleichzeitig eine gute Langzeitstabilität, eine gute Penetration sowie eine gute Hautverträglichkeit besitzt.

Nach einer systematischen Untersuchung zahlreicher Verbindungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabenstellung gelöst werden kann, wenn man den Monomethylether von Propylenglykol oder den Monomethyl ether von Dipropylenglykol verwendet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine stabile Anti-Akne-Zusammensetzung auf der Basis von Erythromycin, die zur topischen Applikation bestimmt ist, wobei diese Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge an Erythromycin (Base) in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, der 20 bis 99,5% Monomethylether von Propylenglykol oder von Dipropylenglykol enthält.

Der Monomethylether von Propylenglykol oder Methoxypropanol kann in zwei isomeren Formen auftreten, einmal in der alpha- oder 1-Methoxy-propanol-(2)-Form, oder zum anderen in der β- oder 2-Methoxy-propanol-(1)-Form.

Die industriellen Herstellungsverfahren führen im allgemeinen zu einer Mischung dieser Isomeren, worin das alpha-Isomere weit überwiegt, im allgemeinen mehr als 90%, und der Rest aus dem β-Isomeren besteht.

Als für den Träger der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besonders geeignetes Methoxypropanol verwendet man das von der Soci´t´ Dow Chemical unter der Bezeichnung "DOWANOL PM" handelsüblich erhältliche Produkt, das eine Mischung aus mindestens 95 Gew.-% des alpha- Isomeren ist.

Die physikalischen Eigenschaften von DOWANOL PM sind die Folgenden:

Siedepunkt:119 bis 120°C Dichte bei 25°C:0,917 bis 0,919 Brechungsindex (25°C):1,402 Viskosität:1,86 (centistokes)
bei 25°C

Als Monomethylether des Dipropylenglykols kann man das von der Soci´t´ Dow Chemikal unter der Bezeichnung "DOWANOL DPM" kommerziell erhältliche Produkt verwenden, das in Form einer Mischung der Isomeren vorliegen kann, wobei das folgende Isomere überwiegt:

Die physikalischen Eigenschaften von DOWANOL DPM sind die Folgenden:

Siedepunkt:188 bis 190°C Dichte bei 25°C:0,948 bis 0,951 Brechungsindex (25°C):1,419 Viskosität:3,57 (centistokes)
bei 25°C

Die stabilisierende Wirkung des Monomethylethers von Propylenglykol oder Dipropylenglykol hat sich in einer Vielzahl von Stabilitätsuntersuchungen in verschiedenen Lösungsmitteln durch Hochleistungs-Dünnschicht- Chromatographie (HPCCM) an einer Siliziumdioxidplatte gezeigt.

Diese Stabilitätsuntersuchungen haben gezeigt, daß im Gegensatz zu den Ethylethern oder zu Diethylenglykol und im Gegensatz zu Propylenglykol selbst der Monomethylether von Propylenglykol oder der Monomethylether von Dipropylenglykol zu stabilen Lösungen von Erythromycin führen, die außerdem auch eine hervorragende Hautverträg lichkeit zeigen.

Die Konzentration an Erythromycin-Base in den erfindungs gemäßen Zusammensetzungen kann abhängig von der Natur der zu behandelnden Akne-Läsionen variieren, liegt im allgemeinen aber in der Größenordnung von 0,5 bis 6%, vorzugsweise von 1,5 bis 5%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Obgleich man den Monomethylether von Propylenglykol oder von Dipropylenglykol als einziger Träger verwenden kann, bevorzugt man gemäß einer ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform die Verwendung einer Mischung mit mindestens einem niederen aliphatischen Alkohol, wie z. B. Ethanol oder Isopropanol.

Gemäß dieser Ausführungsform sind die Zusammensetzungen wie folgt aufgebaut:

- Erythromycin-Base:0,5 bis 6% - Alkohol:15 bis 79,5% - Monomethylether von Propylen-
glykol oder von Dipropylenglykol:20 bis 80%

Gemäß einer anderen bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält der Träger außerdem mindestens ein Fettsäuretriglyzerid oder ein Glyzerid von Polyoxyethylen- Fettsäure (glyc´ride d′acides gras polyoxy´thyl´n´). Gemäß dieser anderen Ausführungsform sind die Zusammen setzungen wie folgt aufgebaut:

- Erythromycin-Base:0,5 bis 6% - Alkohol:15 bis 69,5% - Triglyzerid einer Fettsäure oder
Glyzerid einer
Polyoxyethylen-Fettsäure:10 bis 40% - Monomethylether von Propylen-
glykol oder von Dipropylenglykol:20 bis 74,5%.

Die Fettsäure-Triglyzeride sind vorzugsweise die Triglyzeride gesättigter Fettsäuren pflanzlichen Ursprungs mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Die Verteilung der Fettsäure in dem Triglyzerid ist vorzugsweise die Folgende:

- Capronsäure (C₆):3% - Caprylsäure (C₈):50 bis 80% - Caprinsäure (C₁₀):15 bis 45% - Laurinsäure (C₁₂):5%.

Unter den in diesen Zusammensetzungen verwendbaren Fettsäuretriglyzeriden sind diejenigen zu nennen, die von der Soci´t´ DYNAMIT NOBEL unter den Bezeichnungen "MIGLYOL 810" und "MIGLYOL 812" vertrieben werden.

Unter den Glyzeriden der Polyoxyethylen-Fettsäuren, die anstelle der Fettsäure-Triglyzeride oder in Mischung mit diesen verwendet werden können, sind diejenigen zu nennen, die von der Soci´t´ GATTEFOSSE unter den folgenden Bezeichnungen vertrieben werden:

"LABRAFIL WL 1318 CS" (Polyoxyethylen-Isostearinsäure- Glyzeride) - "LABRAFIL M 1944 CS" (Polyoxyethylen-Olein säure-Glyzeride) - "LABRAFIL M 1980 CS" oder "LABRAFIL M 2700" (Polyoxyethylen-Oleinsäure-Glyceride) - "LABRAFIL M 2125 CS" (Polyoxyethylen-Olein- und Linolsäure-Glyzeride) - "LABRAFIL WL 2609 BS" (Polyoxyethylen-Oleolinol säure-Glyzeride) - "LABRAFIL M 2130 CS" (Polyoxyethylen- Lauropalmitostearinsäure-Glyzeride) und das "LABRASOL" (Polyoxyethylen-C₈-C₁₀-Säure-Glyzeride).

Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammen setzungen sind wasserfrei und liegen in Form von mehr oder weniger flüssigen Lotionen vor, die leicht auf die Akne-Läsionen applezierbar sind.

Wenn man Gele erhalten möchte, fügt man 0,1 bis 5 Gew.-% eines Verdickungsmittels zu, wie z. B. Cellulose derivate, wie Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.

Die Zusammensetzungen können weiters verschiedene Bestandteile enthalten, wie z. B. Öle, Wachse sowie andere Bestandteile von Zusammensetzungen für eine topische Applikation innerhalb des Rahmens oder solche, die die Stabilität oder die Penetration des Erythromycins nicht beeinflussen.

Zur Veranschaulichung werden nachfolgend mehrere Beispiele von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Lotionen und von Gelen angegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.

Beispiele 1. Lotionen

A)

- Erythromycin-Base 2% - Methoxypropanol49% - Isopropanol49%

B)

- Erythromycin-Base 2% - Methoxypropanol20% - Triglyzeride von Caprylsäure
und Caprinsäure "MIGLYOL 812"20% - Isopropanol58%

C)

- Erythromycin-Base 2% - Monomethylether von Dipropylenglykol20% - Polyoxyethylen-Lauropalmito-
Stearinsäure-Glyzeride "LABRAFIL M 2130 CS"20% - Ethanol58%

Die oben erhaltenen Lotionen sind flüssig und werden durch Mischen der verschiedenen Bestandteile unter mechanischem Rühren erhalten.

Durch Applikation auf Akne-Läsionen beobachtet man bei einer Verabreichung von ca. 2 bis 5 mg/cm², zwei- bis dreimal am Tag während 5 bis 10 Wochen, eine deutliche Verringerung der Zahl der Akne- Läsionen und der Entzündungserscheinungen.

Die Lotionen sind besonders langzeitstabil und erfordern keine besonderen Lagerbedingungen.

2. Gele

D)

- Erythromycin-Base 2% - Methoxypropanol36,5% - Hydroxypropylcellulose 1,5% - Ethanol (absolut)60%

E)

- Etythromycin-Base 2% - Methoxypropanol25,2% - Triglyzeride der Caprylsäure
und Caprinsäure, "MIGLYOL 812"23% - Hydroxypropylcellulose 1,5% - Ethanol (absolut)48%

Die obigen Gele werden durch Mischen der verschiedenen Bestandteile unter Rühren gewonnen. Aufgrund ihrer Konsistenz eignen sich diese Gele einwandfrei für eine begrenzte Applikation auf die zu behandelnden Zonen der Akne-Läsionen.

Diese Gele besitzen eine große Stabilität und nach mehr als 6 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) wurde keinerlei merkbare Verringerung der Aktivität festgestellt.

Nach einer Behandlung von ca. 3 Monaten bei einer Dosis von zwei Applikationen pro Tag beobachtet man ein fast vollständiges Verschwinden der Akne-Läsionen.

Vor der Applikation der erfindungsgemäßen Lotionen und Gele ist es wünschenswert, die Haut leicht mit einer nichtalkalischen Seife und wenig Detergenz zu waschen.

Claims

1. Stabile Anti-Akne-Zusammensetzung auf der Basis von Erythromycin zur topischen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge von Erythromycin in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, der 20 bis 99,5 Gew.-% Monomethyl ether von Propylenglykol oder von Dipropylenglykol enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew.-% Erythromycin enthält.

3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält:

- 0,5 bis 6% Erythromycin,
- 15 bis 79,5% eines niederen aliphatischen Alkohols,
- 20 bis 80% Monomethylether von Propylenglykol oder Dipropylenglykol.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält:

- 0,5 bis 6% Erythromycin,
- 15 bis 69,5% eines niederen aliphatischen Alkohols,
- 10 bis 40% eines Triglyzerids von Fettsäuren und/oder eines Glyzerids von Polyoxyethylen- Fettsäuren,
- 20 bis 74,5% Monomethylether von Propylenglykol oder Dipropylenglykol.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere aliphatische Alkohol Ehtanol oder Isopropanol ist.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Verdickungsmittel in einem Anteil von 0,1 bis 5 Gew.-% enthält.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdickungsmittel Hydroxypropylcellulose ist.