DE3645281C2 - Injizierbare, 4-Desmethoxy-daunorubicin- oder Daunorubicin enthaltende Lösung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Injizierbare, 4-Desmethoxy-daunorubicin- oder Daunorubicin enthaltende Lösung und Verfahren zur Herstellung derselben

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter, wobei diese Lösung ein physiologisch annehmbares Salz eines Anthracyclinglycosids, ausgewählt aus 4-Desmethoxy­ daunorubicin (Idarubicin) und Daunorubicin, enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Anthracyclinglycosid-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist, und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Lösung.
Die Anthracyclinglycosidverbindungen sind eine wohlbekannte Verbindungsklasse in der Gruppe von anti­ neoplastischen Mitteln, von der Doxorubicin ein typi­ scher und der im größten Umfang verwendet er Vertreter ist: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Ar­ camone, 1981, Verlag: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamycin Review, EROTG International Symposium, Brüssel, Mai 1974, herausgegeben von M. Staquet, Verlag Eur. Press Medikon, Ghent, Belgien; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium in Frankfurt/Main 1974, herausge­ geben von M. Ghione, J. Fetzer und H. Maier, Verlag: Springer, New York, N.Y. Zur Zeit sind die Anthracyclin­ glycosidwirkstoffe mit Antitumorwirkung nur in Form von lyophilisierten Präpa­ raten zugänglich, die vor der Verabreichung rekonstitu­ iert werden müssen.
Sowohl die Herstellung als auch die Rekonsti­ tuierung derartiger Präparate setzen das damit befaßte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Krankenschwestern) Verunreinigungsrisiken aus, die infol­ ge der Toxizität der Substanzen mit Antitumorwirkung be­ sonders schwerwiegend sind.
Die Martindale Extra Pharmacopoeia, 28. Aufla­ ge, Seite 175, linke Spalte, berichtet in der Tat über die nachteiligen Wirkungen von antineoplastischen Wirk­ stoffen und empfiehlt: "They must be handled with great care and contact with skin and eyes avoided; they should not be inhaled. Gare must be taken to avoid extravasa­ tion since pain and tissue damage may ensue."
In ähnlicher Weise berichten Scand. J. Work Environ Health, Band 10 (2), Seiten 71 bis 74 (1984) sowie Artikel in Chemistry Industry, Issue 4. Juli 1983, Seite 488, und Drug-Topics-Medical-Economics-Co, Issue 7. Februar 1983, Seite 99 über ernste nachteilige Wir­ kungen, die bei medizinischem Personal beobachtet wur­ den, das der Verwendung von zytostatischen Mitteln, einschließlich dem Anthracyclinglycosid Doxorubicin, ausgesetzt war.
Um ein lyophilisiertes Präparat zu verabreichen, ist eine doppelte Handhabung des Wirkstoffes erforderlich, wobei der lyophilisierte Kuchen zuerst rekonstituiert und dann verabreicht werden muß, und überdies kann in manchen Fällen für die vollständige Auflösung des Pulvers wegen Solu­ bilisierungsproblemen ein längeres Schütteln erforderlich sein.
Da die mit der Herstellung und der Rekonstitu­ ierung eines lyophilisierten Präparates verbundenen Risi­ ken stark verringert werden könnten, wenn eine gebrauchs­ fertige Lösung des Wirkstoffes zur Verfügung stünde, wurde eine beständige, therapeutisch unbedenkliche, intravenös injizierbare Lösung der Anthracyclinglycosidwirkstoffe 4-Desmethoxy-daunorubicin und Daunorubicin entwickelt, deren Herstellung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung erfordern.
Erfindungsgemäß wird eine injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter zur Verfügung gestellt, wobei diese Lösung ein physiologisch annehmbares Salz eines Anthracyclinglycosids, ausgewählt aus 4-Desmethoxy­ daunorubicin und Daunorubicin, enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Anthracyclinglycosid-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist, und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist, wobei die Lösung dadurch gekennzeichnet ist, daß der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt ist.
Jedes beliebige, physiologisch unbedenkliche Salz der Anthracyclinglycoside 4-Desmethoxy-daunorubicin und Daunorubicin kann für die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung verwendet werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind z. B. die Salze mit Mineralsäuren (anorganischen Säuren), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und die Salze mit bestimmten organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascor­ binsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure. Das Salz mit Salzsäure ist ein besonders bevorzugtes Salz.
Jedes beliebige Lösungsmittel, das physiologisch unbedenklich ist und das das Anthracyclinglycosidsalz auf­ zulösen vermag, kann verwendet werden. Die erfindungsge­ mäße Lösung kann auch eine oder mehrere zusätzliche Kom­ ponenten,. wie ein Cosolubilisierungsmittel (das das glei­ che wie ein Lösungsmittel sein kann), ein Tonizitätsein­ stellungsmittel und ein Konservierungsmittel, enthalten. Beispiele von Lösungsmitteln, Cosolubilisierungsmitteln, Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Anthra­ cyclinglycosidlösungen verwendet werden können, sind weiter unten angegeben.
Geeignete Lösungsmittel und Gosolubilisierungs­ mittel sind z. B. Wasser; physiologische Kochsalzlösung; aliphatische Amide, z. B. N,N-Dimethylacetamid, N-Hydroxy- 2-ethyl-lactamid; Alkohole, z. B. Ethanol, Benzylalkohol; Glycole und Polyalkohole, z. B. Propylenglycol, Glycerin; Ester von Polyalkoholen, z. B. Diacetin, Triacetin Polyglycole und Polyether, z. B. Polyethylenglycol 400, Propylenglycolmethylether; Dioxolane, z. B. Isopropylidenglycerin; Dimethyliso­ sorbid; Pyrrolidonderivate, z. B. 2-Pyrrolidon, N-Methyl- 2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Tonizitätseinstellungsmittel sind z. B. physiologisch unbedenkliche anorganische Chloride, z. B. Natriumchlorid, Dextrose, Lactose, Mannit.
Konservierungsmittel, die sich für die physio­ logische Verabreichung eignen, sind z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester oder Gemische davon), Chlorkresol.
Die oben erwähnten Lösungsmittel und Cosolubi­ lisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Kon­ servierungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Wasser, Ethanol, Polyethylenglycol und Dimethylacetamid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in verschiedenen Ver­ hältnissen. Wasser ist ein besonders bevorzugtes Lösungs­ mittel.
Um den pH-Wert innerhalb des Bereiches von 2,5 bis ca. 5,0 einzustellen, wird eine physiologisch unbe­ denkliche Säure wie gewünscht zugesetzt. Die Säure kann jede beliebige physiologisch unbedenkliche Säure sein, z. B. eine anorganische Säure (Mineralsäure), wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascor­ binsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure.
Der bevorzugte pH-Bereich der erfindungsgemäßen Lösung liegt bei ca. pH 3.
Die Konzentration der Anthracyclinglycoside 4- Desmethoxy-daunorubicin oder Daunorubicin kann innerhalb des Bereiches von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, besonders bevorzugt von 1 mg/ml bis 20 mg/ml, variieren.
Geeignete Verpackungen für die Anthracyclinglyco­ sidlösungen gemäß der Erfindung können alle anerkannten Behälter sein, die für die parenterale Anwendung bestimmt sind, wie Kunststoff- und Glasbehälter und gebrauchsfertige Spritzen. Vorzugsweise ist der Behälter ein abgedichteter Glasbehälter, z. B. ein Fläschchen oder eine Ampulle.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung zur Verfügung, wobei man ein physiologisch annehmbares Salz eines Anthracyclinglycosids, ausgewählt aus 4-Desmethoxy­ daunorubicin und Daunorubicin, welches nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt, in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Anthra- Cyclinglycosid-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml auflöst und die erhaltene Lösung durch ein Sterilisationsfilter leitet und die sterilisierte Lösung in einem Behälter versiegelt, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Anwendung des Sterilisationsfilters der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt wird.
Eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, Wie Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungs­ mittel und Konservierungsmittel, zum Beispiel solche der weiter oben beschriebenen Art, können zu der Lösung zugesetzt werden, ehe man die Lösung durch das sterili­ sierende Filter leitet.
Mit den erfindungsgemäßen Lösungen ist es möglich, Präparate mit einer sehr hoben Konzentration der Anthracyclinglycosid-Wirksubstanz, selbst von 50 mg/ml, zu erhalten. Dies stellt einen großen Vor­ teil gegenüber den zur Zeit zur Verfügung stehenden lyophilisierten Präparaten dar, bei denen hohe Anthra­ cyclinglycosid-Konzentrationen wegen Solubilisierungs­ problemen, die bei der Rekonstituierung, hauptsächlich mit Kochsalzlösung, auftreten, nur mit Schwierigkeiten erhalten werden können. Das Vorhandensein des Excipiens, z. B. Lactose, in dem lyophilisierten Kuchen und sein im allgemeinen hoher Anteil, bezogen auf die Wirksubstanz, von bis zu 5 Teilen Excipiens pro Teil Wirksubstanz, hat eine negative Wirkung auf die Solubilisierung, so daß sich Schwierigkeiten bei der Auf­ lösung des lyophilisierten Kuchens ergeben können, ins­ besondere für Anthracyclinglycosid-Konzentrationen, die höher als 2 mg/ml sind.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind durch eine gute Stabilität gekennzeichnet. Lösungen in ver­ schiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen pH-Werten und Konzentrationen sind, wie gefunden wurde, während langer Zeiträume bei Temperaturen, die für die Aufbewah­ rung von pharmazeutischen Präparaten akzeptabel sind, beständig. Dies wird in den folgenden Beispielen erläu­ tert.
Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität der Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz sind die er­ findungsgemäßen pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Behandlung von Tumoren bei sowohl menschlichen als auch tierischen Tumorträgern. Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind z. B. Sarkome, ein­ schließlich osteogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z. B. Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin- Lymphom und Non-Modgkin-Lymphomen, Neuroblastom, Melanom, Myelom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschließlich akuter Lymphoblastenleukämie und akuter myeloblastärer Leukämie.
Beispiele von spezifischen Tumoren, die behan­ delt werden können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcorna 180, transplantierbare Groß- Leukämie, L 1210-Leukämie und Lymphozyten-P 388-Leuk­ ämie.
Somit kann das Wachstum eines Tumors, insbesondere eines der oben angegebenen, dadurch inhibiert werden, daß man einem Tumorträger, der an dem genannten Tumor leidet, eine erfindungsgemäße injizierbare Lösung verabreicht, die die Wirkstoffsubstanz in einer Menge enthält, die genügt, um das Wachstum des Tumors zu hemmen.
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Lösungen werden durch schnelle intravenöse Injektion nach einer Vielzahl von möglichen Dosierungsschemata ver­ abreicht. Idarubicin, d. h. 4-Desmethoxy-daunorubicin, kann z. B. bei der Behandlung von festen Tumoren intravenös in einer einzigen Dosis von 13 bis 15 mg/m2 alle 21 Tage verabreicht werden, während ein bevorzugtes Dosierungsschema bei der Behand­ lung von Leukämien z. B. 10 bis 12 mg/m2 täglich auf intravenösem Wege während 3 Tagen, die alle 15 bis 21 Tage wiederholt werden sollen, betragen; ähnliche Dosie­ rungen können z. B. auch für Daunorubicin angewandt werden.
Vergleichsversuche zur pH-Einstellung mit einer Säure allein bzw. mit einer Pufferlösung
Die folgenden Experimente wurden durchgeführt, um die Stabilität von 4-Desmethoxy-daunorubicin (Idarubicin) in Lösungen, die mit (a) Salzsäure und (b) geeigneten Puffersystemen, nämlich pharmazeutisch annehmbaren Puffern, die beim pH der Lösung eine gute Pufferkapazität zeigen, auf 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 und 5,0 eingestellt waren, zu vergleichen.
Idarubicin-Hydrochlorid wurde in Wasser-zur- Injektion bei einer Konzentration von 1 mg/ml aufgelöst. Der pH von aliquoten Teilen der Lösung wurde mit Hilfe von Salzsäure auf 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 und 5,0 eingestellt. Vergleichsweise wurde Idarubicin- Hydrochlorid in den folgenden Puffern bei derselben Konzentration von 1 mg/ml gelöst: pH 2,5 und 3,0- Glycinpuffer; pH 3,5-Citratpuffer; und pH 4,0, 4,5 und 5,0-Acetatpuffer. Diese Puffer wurden gemäß den Geigy Scientific Tables, 8. Ausgabe, hergestellt.
Die Lösungen wurden jeweils durch eine 0,22 µm mikroporöse Membran unter Stickstoffdruck filtriert. 5 ml Anteile der Lösungen wurden dann in Glasfläschchen vom Glastyp I, 8 ml Top-Kapazitäts-Fläschchen, gegeben. Die Glasfläschchen wurden mit einem Teflon-beschichteten Chlorbutyl-Stopfen und einer Aluminiumversiegelung verschlossen. Die verschlossenen Glasfläschchen wurden bei 45°C und 55°C gelagert. Proben der Lösungen wurden zur Zeit = 0 und daraufhin wochenweise entnommen. Die Stabilität von Idarubicin in den Lösungen wurde mittels HPLC unter Anwendung einer Methode, die analog der in dem offiziellen Monograph für Doxorubicin-Hydrochlorid in der United States Pharmacopoeia, XXII Ausgabe. 1. Ergänzung, Seiten 2122 bis 2123 beschrieben ist, durchgeführt. Die ursprüngliche Stabilität zur Zeit = 0 wurde als 100% angenommen.
Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen A und B wiedergegeben. Die Ergebnisse zeigen eindeutig die überlegene Stabilität von Lösungen, deren pH mit Hilfe einer Säure eingestellt worden ist im Vergleich zu Lösungen, bei denen der pH mittels eines Puffers eingestellt wurde.
Vergleichende Stabilitätsdaten für Idarubicin.HCl in HCl und Puffern 1 mg/ml
Vergleichende Stabilitätsdaten für Idarubicin.HCl in HCl und Puffern 1 mg/ml
Vergleichende Stabilitätsdaten für Idarubicin.HCl in HCl und Puffern: 1 mg/ml bei 55°C
Vergleichende Stabilitätsdaten für Idarubicin.HCl in HCl und Puffern: 1 mg/ml bei 55°C

Claims (8)

1. Injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter, wobei diese Lösung ein physiologisch annehmbares Salz eines Anthracyclinglycosids, ausgewählt aus 4-Desmethoxy-daunorubicin und Daunorubicin, enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Anthracyclinglycosid-Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist, und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt ist.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mit der genannten Säure auf ca. 3 eingestellt ist.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure darstellt.
4. Lösung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren der Lösungsmittel Ethanol, Polyethylenglykol oder Dimethylacetamid darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung, wobei man ein physiologisch annehmbares Salz eines Anthracyclinglycosids, ausgewählt aus 4-Desmethoxy-daunorubicin und Daunorubicin, welches nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt, in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Anthracyclinglycosid-Konzenentration von 0,1 bis 50 mg/ml auflöst, und die erhaltene Lösung durch ein Sterilisationsfilter leitet und die sterilisierte Lösung in einem Behälter versiegelt, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Anwendung des Sterilisationsfilters der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf ca. 3 eingestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Säure aus Salzsäure, Schwefelsäure' Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure ausgewählt wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren der Lösungsmittel Ethanol, Polyethylenglykol und Dimethylacetamid ausgewählt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 1985, 7(3), S.109-116 *
Rote Liste 1985, Nr. 85032, 85033, 85035, 85036 *

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