DE3642331A1 - Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3642331A1
DE3642331A1 DE19863642331 DE3642331A DE3642331A1 DE 3642331 A1 DE3642331 A1 DE 3642331A1 DE 19863642331 DE19863642331 DE 19863642331 DE 3642331 A DE3642331 A DE 3642331A DE 3642331 A1 DE3642331 A1 DE 3642331A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
amino
phenylacetonitriles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19863642331
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Seitz
Liliane Dr Unger
Manfred Dr Raschack
Verena Dr Baldinger
Klaus Dr Ruebsamen
Josef Dr Gries
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE19863642331 priority Critical patent/DE3642331A1/de
Priority to JP62300314A priority patent/JP2569088B2/ja
Priority to AT87117946T priority patent/ATE90339T1/de
Priority to EP87117946A priority patent/EP0271013B1/de
Priority to ES87117946T priority patent/ES2054650T3/es
Priority to US07/130,954 priority patent/US4940780A/en
Priority to ZA879280A priority patent/ZA879280B/xx
Priority to CA000554039A priority patent/CA1337991C/en
Priority to AU82403/87A priority patent/AU611113B2/en
Publication of DE3642331A1 publication Critical patent/DE3642331A1/de
Priority to MX9203497A priority patent/MX9203497A/es
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische substituierte Phenylacetonitrile, deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Substanzen enthalten.
In DE-PS 15 44 810, DE-PS 14 93 904, DE-OS 15 93 921, DE-OS 16 43 429, EP-OS 1 47 707, EP-OS 64 158, EP-OS 1 57 206, DE-OS 35 38 063, DE-OS 35 37 715, EP-OS 1 80 810, JP-OS 1 46 001, JP-OS 0 00 304 und US-PS 45 93 042 sind basisch substituierte Phenylacetonitrile beschrieben. Aus dieser Verbindungsklasse haben sich aufgrund ihrer calcium- antagonistischen Wirkung Verapamil (X=H) und Gallopamil (X=OCH₃),
in der Therapie der coronaren Herzkrankheiten und des Bluthochdrucks bewährt.
Für das Verapamilmolekül sind Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur und biologischer Wirkung verschiedentlich publiziert worden (Arzneim. Forsch./Drug Res. 5 (1981), 773).
Aufgrund dieser Struktur-Wirkungs-Betrachtungen und experimenteller Arbeiten wurde von Mannhold [Drugs of Today 20(2), 69-90 (1984)] nachgewiesen, daß beide Arylreste des Verapamilmoleküls essentiell für die biologische Wirkung sind.
Die in den vorstehenden Patentschriften aufgeführten Verbindungen zeichnen sich alle dadurch aus, daß der basische Stickstoff durch eine niedermolekulare Alkylgruppe und auf der rechten Seite des Stickstoffs durch eine Aralkylgruppe substituiert ist. Der basische Stickstoff und der Arylrest sind durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt, die auch Teil eines partiell hydrierten bicyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Substituenten (z. B. Tetrahydronaphthyl- bzw. Isochromanring) oder Bestandteil eines Ringes (z. B. Piperidinring) sein können.
Auch weitergehende Anwendungen des Verapamils, wie sie z. B. in den DE-OS 25 09 797 und DE-OS 24 60 593 beschrieben sind, enthalten als essentielles Strukturelement die Phenethylaminseitenkette.
Es wurde gefunden, daß neue basisch-substituierte Phenylacetonitrile der Formel I
worin
R¹, R², R³gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, C₁-C₄-Alkylgruppen, Nitrogruppen oder C₁-C₄-Alkoxygruppen bedeuten, wobei auch jeweils zwei Reste in Nachbarstellung zusammen Methylendioxy-, Ethylendioxy-, 1,3-Dioxatetramethylen-, Propylen- oder Butylengruppen bilden können, R⁴eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ist, R⁵ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest darstellt, R⁶einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen Ring enthalten kann, darstellt und ndie Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
sowie deren Antipoden und Salze mit physiologisch verträglichen Säuren trotz Fehlen des Arylrestes in der Phenalkylseitenkette hochwirksam sind.
Als Halogenatome für R¹, R² und R³ kommen bevorzugt Fluor- und Chloratome in Betracht. Bevorzugte Alkyl- und Alkoxygruppen für R¹ bis R³ sind solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Nitro- und Trifluormethylverbindungen sind solche mit einer Nitro- bzw. Trifluormethylgruppe. Der Rest R⁴ enthält vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome.
Besonders interessant sind die folgenden Verbindungen:
5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-valeronitril und seine Enantiomeren,
5-[N-Methyl-N-(n-hexyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-- valeronitril und seine Enantiomeren,
5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-- isopropyl-valeronitril und seine Enantiomeren,
5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl-valeron-itril und seine Enantiomeren,
5-{N-Methyl-N-[2-(cyclohexen-1-yl)ethyl]}amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valeronitril und seine Enantiomeren,
5-{N-Methyl-N-[2-(cyclohexen-1-yl)ethyl]}amino-2-phenyl-2-isopropyl- valeronitril und seine Enantiomeren.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen z. B. in Frage: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Fumarsäure.
Die neuen Verbindungen besitzen mindestens ein asymmetrisches C-Atom und liegen daher in den verschiedenen enantiomeren Formen vor. Folglich können die Verbindungen I entweder in optisch aktiven Formen oder als racemische Mischungen hergestellt werden. Die Racemate der Verbindungen I können durch herkömmliche Techniken, z. B. durch Trennung (fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie) der diastereomeren Salze, in ihre optische Antipoden gespalten werden. Die diastereomeren Salze sind durch Umsetzung der Verbindungen I mit chiralen Säuren herstellbar. Die enantiomeren Formen können auch durch die Verwendung optisch aktiver Ausgangsverbindungen erhalten werden.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man
  • a) Phenylacetonitrile der Formel II worin R¹ bis R⁴ die angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel III worin R⁵, R⁶ und n die angegebene Bedeutung haben und Z eine Austrittsgruppe darstellt, umsetzt oder
  • b) basisch substituierte Phenylacetonitrile der Formel IV worin R¹ bis R³, R⁵, R⁶ und n die angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel VR⁴-Z (V)worin R⁴ und Z die vorstehende Bedeutung haben, zur Reaktion bringt oder
  • c) Phenylacetonitrile der Formel VI worin R¹ bis R³ die angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel III und Verbindungen der Formel V umsetzt oder
  • d) Phenylacetonitrile der Formel VII worin R¹ bis R⁴, n und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin der Formel VIII worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, zur Reaktion bringt oder
  • e) Phenylacetonitrile der Formel IX bzw. der Formel X worin R¹ bis R⁶ und n die beschriebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel XI bzw. XIIR⁶-Z (XI)bzw.R⁵-Z (XII)worin R⁵, R⁶ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt oder
  • f) - falls die Reste R⁵ und R⁶ eine mit dem Stickstoffatom verbundene CH₂-Gruppe enthalten - Phenylacetonitrile der Formel IX bzw. X mit Aldehyden der Formel XIII bzw. XIV R⁷-CHO (XIII)bzw.R⁸-CHO (XIVwobei R⁷ bzw. R⁸ so definiert sind, daß R⁷-CH₂ gleich R⁵ und R⁸-CH₂ gleich R⁶ bedeuten, unter reduktiven Bedingungen umsetzt oder
  • g) Aldehyde der Formel XV wobei R¹ bis R⁴ und n dasselbe wie oben dedeuten mit Alkylaminen der Formel VIII unter reduktiven Bedingungen umsetzt oder
  • h) Dinitrile der Formel XVI worin R¹ bis R⁴ und n dasselbe wie oben bedeuten in Gegenwart eines Alkylamins der Formel VIII reduziert oder
  • i) Nitrile der Formel XVII bzw. XVIII R⁷-CN (XVII)bzw.R⁸-CN (XVIII)wobei R⁷ bzw. R⁸ wie vorstehend definiert sind und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten kann, mit Phenylacetonitrilen der Formel IX bzw. X hydriert oder
  • k) - falls R⁶ eine mit dem Stickstoffatom verbundene CH₂-Gruppe enthält - Phenylacetonitrile der Formel XIX worin R¹ bis R⁴ und n dasselbe wie oben bedeuten, in Gegenwart von Nitrilen der Formel XVIII hydriert
und in den so erhaltenen Verbindungen, falls R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls eine C₁-C₄-Alkylgruppe einführt und anschließend die Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Die Umsetzung a) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man ein CH-acides Phenylacetonitril der Formel II in einem inerten Lösungsmittel mit einer Base metalliert und anschließend mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Gegebenenfalls kann auch so verfahren werden, daß die Base zu einer Lösung von Verbindungen der Formel II und III zugegeben wird.
Als Basis kommen in Betracht: Alkalimetall-hydride, -hydroxide, -alkoholate, -amide und metallorganische Verbindungen. Vorzugsweise werden verwendet: Natriumamidpulver und -suspension, Kaliumhydroxidpulver, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid.
Als Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, jedoch sind auch höhersiedende aliphatische Ether und dipolar aprotische Lösungsmittel geeignet. Bevorzugt wird mit Toluol gearbeitet.
Reaktion a) kann auch nach einem phasentransferkatalysierten Verfahren durchgeführt werden. Als Katalysatoren finden quartäre Ammonium-, Phosphoniumsalze, Kronenether, Polyethylenglykol-dialkylether (z. B. PEG 600-dibutylether) und Tris-(3,6-dioxaheptyl)amin (TDA-1) Verwendung.
Die Reaktionstemperaturen sind von den eingesetzten Basen abhängig, z. B. wird mit Butyllithium bei Temperaturen zwischen 0 und -100°C und bei Verwendung von Natriumamid vorzugsweise bei 50 bis 150°C gearbeitet.
Als Austrittsgruppen Z eignen sich beispielsweise Chlor, Brom, Schwefelsäureester, Tosylate, Mesylate oder Triflate.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV zu den erfindungsgemäßen Verbindungen (Verfahren b) erfolgt in ähnlicher Weise wie bei Verfahren a).
Als Reaktionspartner kommen Alkanderivate der Formel V in Frage, wobei die Austrittsgruppe Z die gleiche Bedeutung wie oben hat.
Bei Verfahren c) kann die Reihenfolge der Zugabe der Verbindungen III, V und VI beliebig gewählt und auf eine Isolierung von Zwischenprodukten verzichtet werden.
Die Reaktion d) erfolgt durch einfaches Erhitzen der Reaktionspartner auf vorzugsweise 120 bis 180°C. Sie kann auch in einem Lösungsmittel erfolgen, doch ist dieses nicht erforderlich. Dasselbe gilt für die Umsetzung e). Als Z eignet sich in beiden Fällen Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, jedoch sind auch Mesylate und Tosylate geeignet.
Die Umsetzungen d) und e) werden bevorzugt in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt. Als säurebindendes Mittel kann auch ein zusätzliches Äquivalent des Amins (Formel VIII, IX oder X) eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis 120°C gewählt werden. Bevorzugt wird die Reaktion zwischen 70 und 100°C durchgeführt.
Beim Verfahren f) und g) werden die Aldehyde der Formel XIII, XIV und XV mit den Aminen VIII, IX und X in einer Kondensation unter reduktiven Bedingungen umgesetzt.
Als Lösungsmittel sind aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Alkohole oder niedrige Fettsäuren geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise 20 bis 70°C.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. PtO₂, Pd/C, Nickel- oder Kobalt-Katalysatoren, nascierender Wasserstoff, den man aus Metall und Säure erhält, komplexe Metallhydride (z. B. NaBH₄) oder Hydriddonatoren (z. B. Ameisensäure).
Wird die Reduktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, so arbeitet man bevorzugt bei Atmosphärendruck.
Die Methylierung von Verbindungen der Formel X kann auch nach Leukart- Wallach mit Formaldehyd/Ameisensäure durchgeführt werden.
Die Reduktion des Dinitrils der Formel XVI in Gegenwart eines Alkylamins der Formel VIII, worin R⁵ auch Wasserstoff sein kann (Umsetzung h und m) bzw. von Nitrilen der Formel XVII und XVIII in Gegenwart von Phenylacetonitrilen der Formel IX und X (Umsetzung i und k) erfolgt vorzugsweise als katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator, vorzugsweise Pd/C. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 30 und 80°C, vorzugsweise bei 60°C. Die Reaktion kann unter Normaldruck oder Überdruck bis 6 bar erfolgen. Als Lösungsmittel werden niedrige Alkohole, Essigsäure oder aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise niedrige aliphatische Alkohole, wie Ethanol, verwendet. Bezogen auf das eingesetzte Amin sind 0,1 bis 10 Gew.-% Pd/C-Katalysator erforderlich, wobei der Katalysator 1 bis 10 Gew.-% Pd auf Kohlenstoff enthält.
Die vorstehenden Reaktionen und die Herstellung der Ausgangsstoffe sind beschrieben in: DE-PS 11 54 810, DE-PS 14 93 904, DE-PS 11 58 083, DE-PS 20 59 923, DE-OS 22 63 527, DE-PS 26 31 222, DE-OS 30 34 221, EP 1 65 322, EP 64 148 und EP 47 888.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologische Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken als hochaktive Ca-Antagonisten dilatatorisch auf periphere und zentrale Gefäße und schützen Gehirn, periphere Organe (wie Herz und Niere) und Gefäße vor Schäden, die durch gesteigerte Ca-Mobilisierung bzw. Ca-Überladung wie z. B. bei Hypoxie und Ischämie hervorgerufen werden. Darüber hinaus hemmen die Verbindungen die Magensäuresekretion und besitzen cytoprotektive und antiulceröse Wirkung. Schließlich sind sie in der Lage, Spasmen der Bronchialmuskulatur zu verhindern oder zu lösen. Zusätzlich zeigen diese Verbindungen eine starke Antiserotonin-Wirkung. Es ist bekannt, daß Serotonin an der Entstehung von Spasmen zentraler und peripherer Gefäße sowie bei der zu Gefäßverschlüssen führenden Blutplättchenaggregation beteiligt ist und dabei je nach klinischem Bild die Bedeutung der durch Ca-Ionen bedingten Erregungen sogar übertreffen kann. Bei solchen Erkrankungen finden sowohl Ca-Antagonisten als auch Serotonin-Antagonisten Verwendung. Es ist deshalb von therapeutischem Wert, beide Wirkprinzipien in einer molekularen Struktur vereint zu haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher geeignet zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, insbesondere coronarer Herzerkrankung, Vasospasmen, cerebraler Ischämie, Hypertonie und Kreislaufschock. Weiterhin können sie zur Prophylaxe und zur Therapie von Magen- und Duodenalulcera sowie asthmatischer Erkrankungen verwendet werden.
Die Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral gegeben werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Im Normalfall werden tägliche Dosen von 1 bis 5 mg/kg oral und 0,05 bis 0,25 mg/kg parenteral angewendet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxipolymethylen, Carboximethylencellulose, Celluloseacetatphalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboximethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxibenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxibenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexyl)]amino-2-(3-methoxyphenyl)-2-isopropyl- valeronitril
Eine Lösung von 18,9 g (0,1 Mol) α-Isopropyl-3-methoxyphenylacetonitril und 21,8 g (0,1 Mol) N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-2-cyclohexylethylamin in 100 ml Toluol wurde unter Rühren auf 85°C erwärmt. Anschließend wurden innerhalb von 2 h 8 g (0,1 Mol) 50%ige toluolische Natriumamidsuspension zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 15 min bei 85°C nachgerührt und nach dem Erkalten mit 200 ml Eiswasser versetzt. Die Toluolphase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend das Toluol im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 150 ml Ethanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und aus 200 ml Isopropanol umkristallisiert. Man isolierte 34,6 g (85%) Hydrochlorid, Fp. 144-145°C.
Beispiel 2 5-[N-Methyl-N-(n-decyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-valeronitril
41,9 g (0,1 Mol) 5-[N-Methyl-N-(n-decyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- valeronitril wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 4,7 g (0,12 Mol) pulverisiertem Natriumamid 1 h unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Anschließend tropfte man innerhalb von 60 min eine Lösung von 15,7 g (0,12 Mol) Isopropylbromid in 30 ml Toluol zu und erhitzte noch 2 h unter Rückfluß. Die erkaltete Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, die Toluolphase mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend das Toluol abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Isopropanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure versetzt. Nach Absaugen wurde das Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert. Man isolierte 45,7 g (92%) Hydrochlorid, Fp. 116-117°C.
Beispiel 3 5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl-valeronitril
11,7 g (0,1 Mol) Phenylacetonitril wurden in 15 ml Toluol gelöst und mit 52 g (0,8 Mol) 85%igem Kaliumhydroxidpulver und 0,2 g Tris-(3,6-dioxaheptyl)amin versetzt. Anschließend wurden unter Rühren 12,3 g Isopropylbromid so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur 50°C nicht überstieg. Nach beendeter Zugabe wurde 30 min bei 50°C nachgerührt und anschließend eine Lösung von 22,0 g (0,1 Mol) N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-octylamin in 200 ml Toluol bei 90°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 h bei 90°C gerührt, nach Erkalten mit 100 ml Wasser versetzt und die Toluolphase abgetrennt. Nach Abdestillieren des Toluols erhielt man ein gelbes Öl, das über eine Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid/Aceton/Methanol (9/1/0,5) chromatographiert wurde. Man isolierte 24,0 g Base.
Analyse:
ber.C 80,6, H 11,2, N 8,2; gef.C 80,5, H 11,1, N 8,2.
Beispiel 4 5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl-2-isopropyl-- valeronitril
41,9 g (0,1 Mol) 5-[N-(n-Octyl]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl- valeronitril wurden in der Kälte in 50 ml Ameisensäure gelöst und nach Zugabe von 11,9 ml 35%iger wäßriger Formalinlösung (0,15 Mol) bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Ether die abgeschiedene Base extrahiert. Die ethanolische Lösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Kalciumcarbonat getrocknet. Anschließend wurde der Ether abdestilliert. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert und anschließend in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt 43,2 g (92%), Fp. 169-171°C.
Beispiel 5 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,5-diethoxyphenyl)-2-iso-propyl- valeronitril
32,4 g (0,1 Mol) α-Isopropyl-α-(3-chlorpropyl)-3,5-diethoxyphenylacetonitril wurden in 45 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 30 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 80°C erhitzt, nach Abkühlen mit 500 ml Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und der Ether abdestilliert. Die erhaltene Rohbase wurde chromatographisch gereinigt. Man isolierte 32,2 g (75%) Base.
Analyse:
ber.C 75,6, H 10,3, N 6,5; gef.C 75,5, H 10,1, N 6,6.
Beispiel 6 (S)-5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopr-opyl- valeronitril
38,5 g (0,1 Mol) (S)-α-Isopropyl-α-(3-methansulfonyloxypropyl)-3,4,5-trimethoxyphenyl- acetonitril (Fp. 101°C), 31,5 g N-Methyl-octylamin und 0,5 g Tetrabutylammoniumbromid wurden in 100 ml Acetonitril 2,5 h auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 150 ml n-Hexan extrahiert. Die n-Hexanphase wurde mehrmals mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet und anschließend das n-Hexan abdestilliert. Die Rohbase wurde in einem Ether-Diisopropylether-Gemisch (3/2) gelöst und bis zum leicht sauren pH-Wert mit ethanolischer Salzsäure versetzt. Man isolierte 33,8 g (78%) Hydrochlorid, Fp. 131-133°C, = -8,8° (c = 10 mg/ml, Ethanol, d = 10 cm)
Beispiel 7 (R)-5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopr-opyl- valeronitril
Analog Beispiel 5 wurden aus 32,6 g (0,1 Mol) (R)-α-Isopropyl-α-(3-chlorpropyl)- 3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril (DE-PS 20 59 985) und 14,3 g (0,1 Mol) N-Methyl-octylamin der rechtsdrehende Antipode in Form des Hydrochlorids erhalten, Fp. 131-133°C, [α] = +8,8° (c = 10 mg/ml, EtOH, d = 10 cm)
Beispiel 8 5-[N-(2-Cyclohexylethyl)]amino-2-(3,5-diethoxyphenyl)-2-isopropyl- valeronitril
Analog Beispiel 5 wurden aus 30,4 g (0,1 Mol) 5-Amino-2-(3,5-diethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valeronitril und 19,1 g (0,1 Mol) 2-Bromethyl-cyclohexan nach chromatographischer Reinigung 25,7 g (62%) Base isoliert.
Analyse:
ber.C 75,3 H 10,2 N 6,8; gef.C 75,4; H 10,0, N 6,7.
Beispiel 9 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl-valeron-itril
21,5 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-4-cyano-5-methylhexanal und 14,1 g (0,1 Mol) N-Methyl-2-cyclohexylethylamin wurden in 100 ml Toluol gelöst. Dazu gab man in der Kälte 4,6 g (0,1 Mol Ameisensäure. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Abklingen der Gasentwicklung unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Reaktionslösung wurde mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, das freigesetzte Amin mit Ether extrahiert und die etherische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Ethers wurde die ölige Base in Isopropanol gelöst und mit ethanolischer Salzsäure versetzt. Man erhielt nach Umkristallisieren aus Isopropanol 34,7 g Hydrochlorid, Fp. 142-144°C.
Beispiel 10 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-is-opropyl- valeronitril
Ein Gemisch aus 29,0 g (0,1 Mol) 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5- methylamino-valeronitril (hergestellt durch katalytische Hydrierung von 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-1,3-dicyanopropan) und 12,6 g Cyclohexylacetaldehyd wurde mit 400 mg 5%igem Palladium auf Kohle in 100 ml Toluol katalytisch unter Atmosphärendruck bei 25 bis 30°C 10 h reduziert. Nach Entfernung des Katalysators wurde die toluolische Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wurde das Toluol abdestilliert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt. Man isolierte 32,1 g (80%) farblose Base.
Analyse:
ber.C 75,0, H 10,1 N 7,0; gef.C 75,3, H 10,1, N 7,1.
Beispiel 11 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-- isopropyl-valeronitril
In einer Hydrierapparatur wurden 30,2 g 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-isopropyl- 1,3-dicyanopropan in 150 ml Isopropanol gelöst, mit 4 g 5%igem Pd/C versetzt und mit Stickstoff gespült. Nach Zugabe von 2 ml wäßriger Cetyl-trimethyl-ammoniumhydroxid-Lösung wurde unter kräftigem Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Apparatur geleitet und das Vorratsgefäß mit Wasserstoff gefüllt. Dann gab man 14,1 g (0,1 Mol) N-Methyl-2-cyclohexylethylamin zu dem Reaktionsgemisch und hydrierte bei 50°C bis 60°C unter leichtem Wasserstoffüberdruck. Nach 2 h war die Hydrierung beendet. Nach Abtrennen des Katalysators wurde das Isopropanol abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit ethanolischer Salzsäure versetzt. Man isolierte 39,7 g (85%) Hydrochlorid, Fp. 171-173°C.
Beispiel 12 5-[N-(2-Cyclohexylethyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropy-l- valeronitril
Analog Beispiel 11 wurden aus 30,6 g (0,1 Mol) 5-Amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valeronitril und 12,3 g (0,1 Mol) Cyclohexylacetonitril 35,4 g (85%) Base isoliert, die säulenchromatographisch gereinigt wurde.
Analyse:
ber.C 72,1, H 9,7 N 6,7; gef.C 72,0, H 9,8, N 6,8.
In analoger Weise erhielt man:
  • 13) (S)-5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexyl)amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valeronitril-hydrochlorid
    Fp. 175-176°C, [α] = -9,5° (c = 10 mg/ml EtOH, d = 10 cm).
  • 14) (R)-5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxypheny-l)- 2-isopropyl-valeronitril-hydrochlorid
    Fp. 175-176°C, [α] = +9,1° (c = 10 mg/ml EtOH, d = 10 cm).
  • 15) 5-[N-Methyl-N-(n-octen-3-yl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2- isopropyl-valeronitril-hydrochlorid
    Fp. 176°C.
  • 16) 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(2-nitro-3,4-dimethoxyphen-yl)- 2-isopropyl-valeronitril Analyse:
    ber.C 67,4, H 8,8, N 9,4; gef.C 67,5, H 8,7, N 9,4.
  • 17) 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(4-nitro-3,5-dimethoxyphen-yl)- 2-isopropyl-valeronitril Analyse
    ber.C 67,4, H 8,8, N 9,4; gef.C 67,2, H 8,8, N 9,3.
  • 18) 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexen-1-ylethyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl- valeronitril Analyse:
    ber.C 81,6, H 10,1, N 8,3; gef.C 81,8, H 9,8, N 8,4.
  • 19) 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valeronitril-hydrochlorid, Fp. 131-132°C.
  • 20) 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexen-1-ylethyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphen-yl)-2-isopropyl-valeronitril-hydrochlorid, Fp. 165-167°C.
  • 21) 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexen-1-ylethyl)]amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-- 2-isopropyl-valeronitril Analyse:
    ber.C 75,3, H 9,6, N 7,0; gef.C 75,2, H 8,9, N 7,0.
  • 22) 5-[N-Methyl-N-(n-nonyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-- valeronitril-hydrochlorid, Fp. 142-143°C.
  • 23) 5-[N-Methyl-N-(n-hexyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-- valeronitril-hydrochlorid, Fp. 150-152°C.
  • 24) (S)-5-[N-Methyl-N-(N-hexyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl-2-isopro-pyl- valeronitril.
  • 25) (R)-5-[N-Methyl-N-(N-hexyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl-2-isopro-pyl- valeronitril.
  • 26) (S)-5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl- valeronitril-hydrochlorid
    Fp. 180-183°C, [α] = -9,4°, (c = 10 mg/ml EtOH, d = 10 cm).
  • 27) (R)-5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl- valeronitril-hydrochlorid
    Fp. 180-183°C, [α] = +9,4°, (c = 10 mg/ml EtOH, d = 10 cm).
Beispiel A
Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
 40 mgSubstanz des Beispiels 11 120 mgMaisstärke  13,5 mgGelatine  45 mgMilchzucker   2,25 mgAerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)   6,75 mgKartoffelstärke (als 6%iger Kleister).
Beispiel 8
In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:
20 mg Substanz des Beispiels 11
60 mg Kernmasse
60 mg Verzuckerungsmasse
Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60 : 40, vgl. Pharm.Ind. 1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.
Beispiel C
10 g Substanz des Beispiels 11 werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 0,1 N NaOH auf pH 6,0 eingestellt, so daß eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml dieser Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

Claims (11)

1. Basisch substituierte Phenylacetonitrile der Formel I worin
R₁, R², R³gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, C₁-C₄-Alkylgruppen, Nitrogruppen oder C₁-C₄-Alkoxygruppen bedeuten, wobei auch jeweils zwei Reste in Nachbarstellung zusammen Methylendioxy-, Ethylendioxy-, 1,3-Dioxatetramethylen-, Propylen- oder Butylengruppen bilden können, R⁴eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ist, R⁵ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest darstellt, R⁶einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen Ring enthalten kann, darstellt und ndie Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,sowie deren Antipoden und Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. 5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-- valeronitril und seine Enantiomeren.
3. 5-[N-Methyl-N-(n-hexyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-isopropyl-- valeronitril und seine Enantiomeren.
4. 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-- isopropyl-valeronitril und seine Enantiomeren.
5. 5-[N-Methyl-N-(2-cyclohexylethyl)]amino-2-phenyl-2-isopropyl-valeron-itril und seine Enantiomeren.
6. 5-{N-Methyl-N-[2-(cyclohexen-1-yl)ethyl]}amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valeronitril und seine Enantiomeren.
7. 5-{N-Methyl-N-[2-(cyclohexen-1-yl)ethyl]}amino-2-phenyl-2-isopropyl- valeronitril und seine Enantiomeren.
8. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Phenylacetonitrile der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Phenylacetonitrile der Formel II worin R¹ bis R⁴ die angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel III worin R⁵, R⁶ und n die angegebene Bedeutung haben und Z eine Austrittsgruppe darstellt, umsetzt oder
  • b) basisch substituierte Phenylacetonitrile der Formel IV worin R¹ bis R³, R⁵, R⁶ und n die angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel VR⁴-Z (V)
    worin R⁴ und Z die vorstehende Bedeutung haben, zur Reaktion bringt oder
  • c) Phenylacetonitrile der Formel VI worin R¹ bis R³ die angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel III und Verbindungen der Formel V umsetzt oder
  • d) Phenylacetonitrile der Formel VII worin R¹ bis R⁴, n und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylamin der Formel VIII worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, zur Reaktion bringt oder
  • e) Phenylacetonitrile der Formel IX bzw. der Formel X worin R¹ bis R⁶ und n die beschriebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel XI bzw. XIIR⁶-Z (XI)bzw.R⁵-Z (XII)worin R⁵, R⁶ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt oder
  • f) - falls die Reste R⁵ und R⁶ eine mit dem Stickstoffatom verbundene CH₂-Gruppe enthalten - Phenylacetonitrile der Formel IX bzw. X mit Aldehyden der Formel XIII bzw. XIV R⁷-CHO (XIII)bzw.R⁸-CHO (XIV)wobei R⁷ bzw. R⁸ so definiert sind, daß R⁷-CH₂ gleich R⁵ und R⁸-CH₂ gleich R⁶ bedeuten, unter reduktiven Bedingungen umsetzt oder
  • g) Aldehyde der Formel XV wobei R¹ bis R⁴ und n dasselbe wie oben bedeuten mit Alkylaminen der Formel VIII unter reduktiven Bedingungen umsetzt oder
  • h) Dinitrile der Formel XVI worin R¹ bis R⁴ und n dasselbe wie oben bedeuten in Gegenwart eines Alkylamins der Formel VIII reduziert oder
  • i) Nitrile der Formel XVII bzw. XVIII R⁷-CN (XVII)bzw.R⁸-CN (XVIII)wobei R⁷ bzw. R⁸ wie vorstehend definiert sind und R⁷ nicht Wasserstoff bedeuten kann, mit Phenylacetonitrilen der Formel IX bzw. X hydriert oder
  • k) - falls R⁶ eine mit dem Stickstoffatom verbundene CH₂-Gruppe enthält - Phenylacetonitrile der Formel XIX worin R¹ bis R⁴ und n dasselbe wie oben bedeuten, in Gegenwart von Nitrilen der Formel XVIII hydriert und in den so erhaltenen Verbindungen, falls R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls eine C₁-C₄-Alkylgruppe einführt und anschließend die Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
9. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen und asthmatischen Erkrankungen.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Magen- und Duodenalulcera.
DE19863642331 1986-12-11 1986-12-11 Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3642331A1 (de)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863642331 DE3642331A1 (de) 1986-12-11 1986-12-11 Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JP62300314A JP2569088B2 (ja) 1986-12-11 1987-11-30 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
AT87117946T ATE90339T1 (de) 1986-12-11 1987-12-04 Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
EP87117946A EP0271013B1 (de) 1986-12-11 1987-12-04 Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES87117946T ES2054650T3 (es) 1986-12-11 1987-12-04 Fenilacetonitrilos basicamente substituidos, su obtencion y medicamentos que los contienen.
US07/130,954 US4940780A (en) 1986-12-11 1987-12-10 Basically substituted phenylacetonitriles, their preparation and drugs containing these compounds
ZA879280A ZA879280B (en) 1986-12-11 1987-12-10 Basically substituted phenylacetonitriles,their preparation and drugs containing these compounds
CA000554039A CA1337991C (en) 1986-12-11 1987-12-10 Basically substituted phenylacetonitriles, their preparation and drugs containing these compounds
AU82403/87A AU611113B2 (en) 1986-12-11 1987-12-10 Basically substituted phenylacetonitriles, their preparation and drugs containing these compounds
MX9203497A MX9203497A (es) 1986-12-11 1992-06-26 Fenilacetonitrilos basicamente substituidos, su preparacion y drogas conteniendo estos compuestos.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863642331 DE3642331A1 (de) 1986-12-11 1986-12-11 Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3642331A1 true DE3642331A1 (de) 1988-06-23

Family

ID=6315963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19863642331 Withdrawn DE3642331A1 (de) 1986-12-11 1986-12-11 Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4940780A (de)
EP (1) EP0271013B1 (de)
JP (1) JP2569088B2 (de)
AT (1) ATE90339T1 (de)
AU (1) AU611113B2 (de)
CA (1) CA1337991C (de)
DE (1) DE3642331A1 (de)
ES (1) ES2054650T3 (de)
ZA (1) ZA879280B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL80338A0 (en) * 1985-10-18 1987-01-30 Searle & Co Bicycle-substituted phenylacetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CH676845A5 (de) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5162569A (en) * 1989-12-21 1992-11-10 G. D. Searle & Co. Phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives
CA2032872A1 (en) * 1989-12-21 1991-06-22 Philippe R. Bovy W-amino-.alpha.-phenylalkanonitrile derivatives
IE64870B1 (en) * 1989-12-21 1995-09-20 Searle & Co Methods of using 2-isopropyl-2-phenylaminovaleronitriles immunosuppressants and vasodilators
US5223536A (en) * 1991-07-23 1993-06-29 Fmc Corporation 1,4-diaryl-1-cyclopropyl-4-substituted butanes as insecticides and acaricides
FR2717473B1 (fr) * 1994-03-16 1996-06-28 Esteve Labor Dr Dérivés de cyclopropylacétonitrile, leur préparation et leur application comme médicaments.
DE19502967A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Basf Ag Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen
GB9618835D0 (en) * 1996-09-10 1996-10-23 Chiroscience Ltd Process
US5859279A (en) * 1996-09-10 1999-01-12 Darwin Discovery Limited Compound and process
US6667412B1 (en) 1999-03-16 2003-12-23 Eisai Co., Ltd. Nitrile compound
US20050176822A1 (en) * 2002-03-28 2005-08-11 Naoto Hanyu Phenylacetonitrile derivatives and hair tonics and external preparations for skin containing the derivatives

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA916157A (en) * 1972-12-05 Dengel Ferdinand Basically substituted phenylacetonitriles and method for their preparation
FR1449564A (fr) * 1962-04-02 1966-05-06 Knoll Ag Procédé de préparation de phénylacétronitriles substitués par des groupes basiques
NL127712C (de) * 1964-12-21
DE1493904A1 (de) * 1965-07-31 1969-06-19 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE1643429A1 (de) * 1967-09-20 1971-01-28 Knoll Ag Basisch substituierte Phenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung
GB1202750A (en) * 1967-12-11 1970-08-19 Knoll Ag Substituted phenylacetonitriles
CH611614A5 (en) * 1973-12-21 1979-06-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of heterocyclic compounds
US4003914A (en) * 1973-12-21 1977-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphur containing derivatives
DE2509797C2 (de) * 1975-03-06 1985-07-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT345806B (de) * 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
DE2631222C3 (de) * 1976-07-12 1979-01-04 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE3144150A1 (de) * 1981-04-10 1982-12-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3138488A1 (de) * 1981-09-28 1983-04-14 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von basisch substituierten phenylacetonritrilen bei der vorbeugenden bekaempfung von krankheiten und mittel dafuer
JPS59304A (ja) * 1982-06-23 1984-01-05 Agency Of Ind Science & Technol 水−アルコ−ル分離膜の製造方法
JPS59146001A (ja) * 1983-02-09 1984-08-21 Seiko Epson Corp 眼鏡レンズ
DE3344755A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten
DE3409612A1 (de) * 1984-03-16 1985-09-19 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte isochromane und oxepine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE3433383A1 (de) * 1984-09-12 1986-03-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phenyl-acetonitril-derivate
US4612329A (en) * 1984-10-17 1986-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
GB8426738D0 (en) * 1984-10-23 1984-11-28 Scras Pyridine derivatives
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
US4593042A (en) * 1985-10-18 1986-06-03 G. D. Searle & Co. Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
IL80338A0 (en) * 1985-10-18 1987-01-30 Searle & Co Bicycle-substituted phenylacetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3603032A1 (de) * 1986-01-31 1987-08-06 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA879280B (en) 1989-08-30
EP0271013A3 (en) 1990-01-24
AU8240387A (en) 1988-06-16
AU611113B2 (en) 1991-06-06
EP0271013A2 (de) 1988-06-15
US4940780A (en) 1990-07-10
EP0271013B1 (de) 1993-06-09
CA1337991C (en) 1996-01-23
ES2054650T3 (es) 1994-08-16
JP2569088B2 (ja) 1997-01-08
JPS63156763A (ja) 1988-06-29
ATE90339T1 (de) 1993-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
EP0253327B1 (de) Neue Diphenylpropylamin-Derivate, ihre Herstellung sowie ihre pharmazeutische Verwendung
DE2558501C2 (de)
EP0332968B1 (de) 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole
EP0114374A1 (de) Substituierte 4-Aminomethylenchromane bzw. -chromene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0064158A1 (de) Omega-Cyan-1, omega-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0271013B1 (de) Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0104423B1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2830884C2 (de)
DE3411993A1 (de) Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
EP0231003B1 (de) Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0082461B1 (de) Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte
DE3141387C2 (de)
DE1915230C3 (de) Hydroxyphenylalkylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DE3542994A1 (de) Basisch substituierte phenylacetaldehyde, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2834107A1 (de) Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
EP0175249A2 (de) Neue Phenyl-acetonitril-Derivate
DE3301198A1 (de) N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
DE2919495C2 (de)
CH630058A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten phenolaethern des 3-amino-2-hydroxypropans.
CH636845A5 (de) N(1)-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende arzneimittel.
EP0167945B1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD144764A5 (de) Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen
DE2942065A1 (de) Neue 1,6-naphthyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie mittel gegen schwindel und zur verbesserung der zerebralen zirkulation, die diese derivate enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal