DE3636060C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene poröse Festphase, ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Anspruch 7 und deren Verwendung gemäß Anspruch 8.
Es sind poröse Festphasen, an die Bindungspartner von bioaffinen Bindungssystemen gebunden sind, in einer Vielzahl bekannt, wobei die Bindungspartner Enzyme, Lectine, Antigene, Antikörper oder Partner anderer bioaffiner Systeme sind.
Beispielsweise sind poröse Festphasen mit bioaffinen Bindungspartnern in EPA 00 63 810 und in USP 43 66 241 beschrieben, bei denen die Bindungspartner adsorptiv oder kovalent mit dem Material der porösen Festphasen verbunden sind.
Weiterhin gibt es poröse Festphasen, die bioaffine Bindungspartner enthalten, bei denen Latexpartikel an die Bindungspartner gekuppelt sind, in Filmschichten inkorporiert sind (EPA 97 952 und DE-OS 33 29 728).
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das Einbringen von Partikeln, an die ein oder mehrere verschiedene bioaffine Bindungspartner gekuppelt sind, in vorgeformte Materialien mit anisotrop poröser, das heißt fasriger Struktur möglich ist in einer Weise, daß die Partikel in diesen Materialien fixiert werden.
Gegenstand der Erfindung ist eine poröse Festphase, wie in den Ansprüchen definiert.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, wie in den Ansprüchen definiert.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer solchen porösen Festphase, enthaltend einen bioaf­ finen Bindungspartner, in Vorrichtungen zur Abtrennung und zum Nachweis des entsprechenden bioaffinen Gegenpart­ ners.
Das poröse Material kann in verschiedenen Formen ausge­ bildet sein. Beispielhaft sind Kugeln, Zylinder und flächenförmige Gebilde, wie Vliese und Papiere.
Die porösen Strukturen können erzeugt werden durch Verpressen von Fasern, hergestellt aus den im folgenden genannten Polymeren.
Für die Herstellung der porösen Festphasen für diagnosti­ sche Mittel werden Vliese, Papiere oder Schwämme aus Zellulose oder Zellulosederivaten sowie Membranen aus Zellulosederivaten aus Polyamiden bevorzugt.
Die Partikel können Latexpartikel sein, die ganz aus einem harten Polymeren oder im Kern aus einem harten Polymeren bestehen. Beispiele für solche Polymere sind durch Suspensions- oder Emulsionspolymerisation herstell­ bare Polymere wie Polystyrole oder Polyacrylate.
Bevorzugt sind Latices, die einen Kern-Schale-Aufbau mit hydrophiler Schale haben.
An der Oberfläche der Latices sind die bioaffinen Bin­ dungspartner adsorptiv oder bevorzugt kovalent gebunden, wobei die Bindungspartner Rezeptoren, Lectine, Protein A von Staphylococcus aureus, Protein G von Streptococcus, Antigene, Haptene, Antikörper, Enzyme oder deren Inhibi­ toren sein können.
Die Partikel können auch aus stabilisierten Zellen oder Zellfragmenten bestehen.
Bevorzugt tragen solche Zellen oder Fragmente zu spezifi­ scher Bindung befähigte Komponenten wie etwa Rezeptoren, die Antikörper für den Fc-Teil binden, davon beispiels­ weise Protein A von Staph. aureus oder Protein G von Streptococcus der Gruppe C oder G, Lectine, Antigene, Haptene, Antikörper, sowie über Protein A gebundene Antikörper, Enzyme oder deren Inhibitoren. Besonders bevorzugt sind ganze Zellen oder Membranfragmente von Staph. aureus, Stamm COWAN I, an die Antikörper gebunden sind wie von S. W. Kessler (J. Immunol., 1975, 115, 1617- 1624) beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ausgeführt werden, indem man Dispersionen und Suspensionen der Partikel auf die vorbeschriebenen porösen Materialien aufträgt oder durch Eintauchen einbringt und anschließend die dabei eingebrachte Flüssigkeit durch Verdunsten entfernt. Die Abstimmung von Poren- und Partikelgröße sowie Parti­ kelmenge und Volumen der porösen Matrix erfolgt so, daß die für den jeweiligen Testaufbau erforderliche Flüssig­ keitsströmung in der Matrix nicht behindert wird.
Die aufgebrachten Partikeldispersionen oder Suspensionen haben eine Konzen­ tration von 1-100 g/l. Das Aufgeben der Suspension auf den Träger kann durch Auftropfen, Aufpipettieren oder mit Hilfe von Pumpen und Kanülen punkt- oder strichförmig erfolgen. Das Trocknen kann durch Liegenlassen an der Luft, Überblasen von Luft bei Raumtemperatur oder erhöh­ ter Temperatur in offenen oder geschlossenen Systemen bei Normaldruck oder im Vakuum erfolgen. Die Trocknungsbedin­ gungen, insbesondere die erlaubte Thermobelastung werden durch die Stabilität der aktiven am Partikel gekoppelten Komponente bestimmt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Festphasen können verwendet werden als biologisch aktive Festphasen wie etwa Enzym-, Antikörper-, Antigen- oder Hapten-Fest­ phasen. Diese werden bevorzugt in diagnostischen Testele­ menten mit nebeneinander-, übereinander- oder gemischt neben- und übereinanderliegenden Zonen eingesetzt.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von Latex- und zellulären Festphasen sowie deren Verwendung in diagnostischen Testelementen mit nebeneinanderliegen­ den Funktionszonen gezeigt. Die Festphasen sind dabei sowohl Enzym- als Antikörper-Festphasen.
Die Beispiele sind keineswegs als limitierend zu betrach­ ten, sondern dienen lediglich der weiteren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
Beispiel 1 Glucoseoxidase enthaltende poröse Festphase
3 ml einer Dispersion, enthaltend 50 g/l Latex mit Acetalgruppen, hergestellt wie in Beispiel 2b von EPA 00 80 614 beschrieben, wurden mit wäßrigen Lösungen von 300 µl 1 normaler HCl und von 300 µl 200 g/l ®Tween 20 eine Stunde bei 20°C inkubiert. Es wurde dann durch Zugabe von 250 µl 1 normaler NaOH und gesättigter Lösung von Na2HPO4 ein pH von 6,5 eingestellt. Anschließend wurden 1,5 ml einer Lösung von 1 g/l Glucoseoxidase mit einer Aktivität von 250 U/mg in phosphat-gepuffer­ ter physiologischer Kochsalzlösung, pH 7,2 (PBS) und 1,5 ml einer Lösung von 5 g/l Natriumcyanoborhydrid in PBS zugegeben und 15 h bei 4°C belassen. Dann wurden 1,2 ml 0,5 mol/l Äthanolamin, eingestellt auf pH 8,5 mit HCl und 0,3 ml einer Lösung von 25 g/l Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei 4°C belassen. Nach Zentrifugation wurde das Sediment mit 2 g/l ®Tween 20 in PBS resuspendiert, wobei ein Volumen von 15 ml der Dispersion von Latex-Glucoseoxidase Konjugat erhalten wurde.
Streifen von Filterpapier wurden mit 40 µl/cm2 der Dispersion von Latex-Glucoseoxidase Konjugat getränkt und anschließend bei 20-50°C ge­ trocknet.
Beispiel 2 Antikörper gegen humanes Myoglobin enthaltende poröse Festphase
  • 2.1 Ein Konjugat von Latex und Kaninchen IgG mit Anti­ körpern gegen humanes Myoglobin wurde hergestellt, indem gemäß Beispiel 1 verfahren wurde, mit der Veränderung, daß anstelle der Lösung von Glucose­ oxidase 1,5 ml einer Lösung von 0,2 mg/ml Kaninchen IgG mit Antikörpern gegen humanes Myoglobin verwandt wurde. Poröse Festphasen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • 2.2 Ein Konjugat von Zellen von Staphylococcus aureus (Stamm COWAN I) und Antikörper gegen humanes Myoglo­ bin wurde wie folgt hergestellt:
    Zu 50 ml einer 100 g/l Suspension von Staphylococcus aureus-Zellen in einer 9 g/l Natriumchlorid enthal­ tenden 0,05 mol/l wäßrigen Natriumphosphatpuffer­ lösung vom pH 7,4 wurden 16 ml einer Lösung von 2 g/l IgG vom Kaninchen, das Antikörper gegen humanes Myoglobin enthält, gegeben. Die Suspension wurde eine Stunde gerührt. Anschließend wurden die mit Antikörpern beladenen Zellen durch Zentrifugieren und Dekantieren vom Überstand abgetrennt. Die Zellen wurden in 45 ml des obengenannten Puffers resuspen­ diert und zur kovalenten Bindung des Antikörpers an den Zellen unter ständigem Rühren mit 50 ml einer Lösung von 2 g/l Glutardialdehyd in obengenanntem Puffer und nach einstündigem Rühren mit 50 ml einer Lösung von 50 g/l Natriumsulfit in dem oben­ genannten Puffer versetzt.
    Nach einer weiteren Stunde Rühren wurden die Zellen durch Zentrifugieren und Dekantieren vom Überstand abgetrennt. Die Zellen wurden gewaschen, indem sie in 200 ml 0,05 mol/l wäßrigen Natriumphosphatpuffer von pH 7,4 resuspendiert wurden und durch Zentrifu­ gieren und Dekantieren vom Waschpuffer abgetrennt wurden.
    Die Festphasen wurden hergestellt, indem die so behandelten Zellen in PBS zu 20 g/l resuspendiert und wie in Beispiel 1 auf Filterpapier aufgetragen und eingetrocknet wurden.
Beispiel 3 Testelement zur Bestimmung von Myoglobin, enthaltend eine poröse Festphase gemäß Beispiel 2.1
  • 3.1 Myoglobin-Peroxidase Konjugat
    Es wurde elektrophoretisch einheitliches humanes Myoglobin und Peroxidase verwandt. N-gamma-Malei­ nimidobutyryloxisuccinimid (GMBS) wurde wie von Tanimori et al., 1983, in J. Imm. Meth. 62, 123-131, beschrieben, mit humanem Myoglobin umgesetzt. 2-Iminothiolan­ hydrochlorid wurde wie von King et al., 1978, in Biochemistry 17, 1499- 1506, beschrieben, mit Peroxidase umgesetzt. Aus dem Produkt der Umsetzung von GMBS mit humanem Myoglobin und der Iminothiolan-Peroxidase wurde ein Konjugat wie in Tanimori et al. beschrieben hergestellt. Das Rohkonjugat wurde durch Gelchromatographie an Ultrogel ACA 44 gereinigt. Die Fraktion, in der etwa 1-2 Peroxidasemoleküle pro Molekül humanes Myoglobin gekoppelt waren, wurde für den Test verwendet. Das Konjugat wurde mit Enzy­ gnost® IgE Inkubationsmedium auf 100 Pyrogalloleinheiten/ml ver­ dünnt.
  • 3.2 Herstellung der Bestandteile eines Testelements
  • 3.2.1 Viskosevlies enthaltend Tetramethylbenzidin und Glucose
    Viskosevlies mit einem Flächengewicht von 140-190 g/m2 wurde mit einer wäßrigen Lösung, enthaltend 375 mg/l Tetramethylbenzidindihydro­ chlorid und 50 g/l D-Glucose getränkt in einer Weise, daß das Vlies keine weitere Menge der Lösung aufnehmen konnte. Das Vlies wurde bei 20-50°C getrocknet und in Plättchen der Größe 10×5 mm geschnitten.
  • 3.2.2 Papier enthaltend Myglobin-Peroxidase Konjugat und Glycoseoxidase
    Ein auf 30×5 mm zurechtgeschnittenes Filterpapier wurde in 2 voneinander getrennten Bereichen einmal mit 5 µl einer Lösung Myoglobin-Peroxidase Konjugat gemäß Beispiel 3.1 und einmal mit 5 µl einer Lösung von 200 U/ml Glucoseoxidase getränkt, wobei die Auftragsstellen so gewählt wurden, daß die benetzten Bereiche des Papiers einen Abstand von 5-6 mm hatten. Das Filterpapier wurde bei 20-50°C getrocknet.
  • 3.2.3 Papier enthaltend Antikörper gegen Myoglobin
    Poröse Festphase gemäß Beispiel 2.1 wurde in Plätt­ chen von 10×5 mm geschnitten.
  • 3.2.4 Nicht imprägniertes Papier
    Papier wurde in rechteckige Scheibchen von 20×6 mm geschnitten.
  • 4.3 Herstellung des Testelements
    Auf eine Polyesterfolie wurde mit Hilfe eines doppelseitig klebenden Bandes jeweils eines der rechteckigen Plättchen über ihre Schmalseiten in saugfähigem Kontakt hintereinander aufgeklebt in der Reihenfolge:
    • a) Viskosevlies, gemäß Beispiel 3.2.1,
    • b) Papier, gemäß Beispiel 3.2.2 derart positioniert, daß der die Glucoseoxidase enthaltende Bereich an die poröse Festphase anschloß,
    • c) Poröse Festphase, gemäß Beispiel 3.2.3 und
    • d) Papier gemäß Beispiel 3.2.4
  • 4.4 Funktionsprüfung des Testelements
    Bei Auftragen von jeweils 100 µl einer Lösung von 10, 100, 1000 und 10 000 mg/ml humanem Myoglobin in Enzygnost® IgE Verdünnungspuffer auf das Viskose­ vlies eines jeweiligen Testelements wurden nach 12 bis 13 min die Farbintensitäten, die auf der porösen Festphasen entstanden, mit dem für den Gehalt an Glucose im Blut geeichten Reflexionsphotometer ®Sanoquell, gemessen und folgende Meßwerte erhalten:
    Myglobin
    Meßsignal geeicht für
    µg/ml µg Glucose pro dl Blut
    10 115
    100 110
    1 000 70
    10 000 0
  • Ein in gleicher Weise funktionsfähiges Testelement konnte hergestellt werden, wenn an Latex gebundene Glucoseoxi­ dase gemäß Beispiel 1 als poröse Festphase, wie in Bei­ spiel 3.2.2 beschrieben, fixiert und auch wenn der Antikörper an Zellen von Staphylococcus aureus gebunden und in der porösen Festphase entsprechend Beispiel 2.2 fixiert worden war.

Claims (8)

1. Poröse Festphase, in der Partikel, die mit einem oder mehreren bioaffinen Bindungspartnern gekuppelt sind, inkorporiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Festphase ein aus porösen Fasern bestehendes Material ist, und daß als Partikel Latexpartikel, die ganz aus einem harten Polymeren oder im Kern aus einem harten Polymeren bestehen, oder stabilisierte Zellen oder Zellfregmente eingesetzt sind.
2. Poröse Festphase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Material ein Papier ist.
3. Poröse Festphase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Material ein Vlies ist.
4. Poröse Festphase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel Zellen von Staphylococcus aureus des Stammes COWAN I sind und Immunglobulin an die Partikel gebunden wurde.
5. Poröse Festphase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel mit Protein A von Staphylococcus aureus beschichtet wurden.
6. Poröse Festphase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel mit Protein G von Streptococcus der Gruppe C oder G beschichtet und Immunglobulin an die Partikel gebunden wurde.
7. Verfahren zur Herstellung einer porösen Festphase nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in ein aus porösen Fasern bestehendes Material eine Dispersion oder Suspension von Partikeln, an die ein oder mehrere bioaffine Bindungspartner gebunden sind, einbringt und anschließend das Dispergierungs- oder Suspendierungsmittel entfernt.
8. Verwendung einer porösen Festphase nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in Vorrichtungen zur Abtrennung und zum Nachweis des entsprechenden bioaffinen Gegenpartners.
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