DE3602473A1 - Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Vinylphenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung,
sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Aus DE-OS 28 54 354 und DE-OS 32 02 118 ist bekannt, daß Vinylbenzoesäurederivate
pharmakologische Wirkungen bei der topischen und systemischen
Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen
Affektionen aufweisen. Deren Wirkung ist jedoch nicht immer befriedigend,
vor allem wegen unerwünschter Nebenwirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß Vinylphenolderivate der Formel I
in der
A einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen substituierten Methylen- oder Ethylenrest,
R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe,
R5 und R7 je ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -OR9, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Carboxyl-, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy- und/oder Amino-, Mono- oder Di- C1-C4-Alkylaminogruppen substituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine C1- C20-Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls wie für die C1-C4-Alkylgruppe beschrieben substituierte Benzoyl- oder eine gegebenenfalls im Arylteil ebenso substituierte Aralkylgruppe darstellen,
sowie deren physiologisch vertäglichen Salze ein besseres Wirkungsspektrum mit geringerer Toxizität und höherer therapeutischer Breite besitzen.
A einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen substituierten Methylen- oder Ethylenrest,
R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe,
R5 und R7 je ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -OR9, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Carboxyl-, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy- und/oder Amino-, Mono- oder Di- C1-C4-Alkylaminogruppen substituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine C1- C20-Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls wie für die C1-C4-Alkylgruppe beschrieben substituierte Benzoyl- oder eine gegebenenfalls im Arylteil ebenso substituierte Aralkylgruppe darstellen,
sowie deren physiologisch vertäglichen Salze ein besseres Wirkungsspektrum mit geringerer Toxizität und höherer therapeutischer Breite besitzen.
R6 und R8 können auch gemeinsam für einen Rest ≦λτC=O, ≦λτC=S, -CH2CH2- oder
≦λτCR9R10 stehen, mit R9 und R10 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms,
einer C1-C4-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe.
Als Arylgruppe ist die Phenylgruppe bevorzugt, die mit einer Methyl-,
Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein kann; als Aralkylgruppe ist
die Benzylgruppe bevorzugt, die im Arylteil mit einer Methyl- oder Methoxygruppe
oder mit Halogen substituiert sein kann. Substituenten der Benzoylgruppe
können beispielsweise die Methyl- oder Methoxygruppe oder
Halogen sein. Als Halogenatome sind für R3 vorzugsweise Fluor und Chlor
zu nennen.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thalenyl) propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thalenyl) propen
1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-halenyl) propen
1-(4-Propyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Butoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-halenyl) propen
1-(4-Isopropyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-t-Butyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Formyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thalenyl) propen
1-(4-Propionyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Palmitoyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Stearoyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Benzoyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methylbenzoyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methoxybenzoyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(3-Chlorbenzoyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Benzyloxiphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methoxybenzyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methylbenzyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(3-Fluorbenzyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-Hydroxyethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtalenyl)propen
1-[4-(2-Methoxyethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2,3-Dihydroxypropyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-Aminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N-Methylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N-Ethylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- phenoxyessigsäuremethylester
4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)1-propenyl]- phenoxyessigsäureethylester
4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- phenoxyessigsäure
1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Ethoxy-3-hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
5-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- 1,3-benzodioxol
2-Methyl-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl]-1,3-benzodioxol
2,2-Dimethyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl]-1,3- benzodioxol
2-Phenyl-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl]-1,3-benzodioxol
2-Oxo-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl)-1,3-benzodioxol
2-Thioxo-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl]-1,3-benzodioxol
6-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- 1,4-benzodioxan
1-(4-Acetoxy-3-hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Acetoxy-3-methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(3,4-Diformyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4-Dipropionyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4-Dibutyloxyphenyl)2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4,5-Trihydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3-Hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahyddro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) buten
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) penten
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) hexen
2-Cyclopropyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)ethen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethen
1-(4-Methoxyphenyl)2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) buten
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl) propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-naphthalenyl) propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-2-naphthalenyl)- propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-2-naphthalenyl)- propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-2-naphthalenyl)- propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thalenyl) propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thalenyl) propen
1-(4-Ethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-halenyl) propen
1-(4-Propyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Butoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napht-halenyl) propen
1-(4-Isopropyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-t-Butyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Formyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thalenyl) propen
1-(4-Propionyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Palmitoyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Stearoyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Benzoyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methylbenzoyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methoxybenzoyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(3-Chlorbenzoyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Benzyloxiphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methoxybenzyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(4-Methylbenzyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(3-Fluorbenzyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-Hydroxyethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtalenyl)propen
1-[4-(2-Methoxyethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2,3-Dihydroxypropyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-Aminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N-Methylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N-Ethylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-[4-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)oxyphenyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- phenoxyessigsäuremethylester
4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)1-propenyl]- phenoxyessigsäureethylester
4-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- phenoxyessigsäure
1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Ethoxy-3-hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
5-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- 1,3-benzodioxol
2-Methyl-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl]-1,3-benzodioxol
2,2-Dimethyl-5-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl]-1,3- benzodioxol
2-Phenyl-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl]-1,3-benzodioxol
2-Oxo-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl)-1,3-benzodioxol
2-Thioxo-5-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1- propenyl]-1,3-benzodioxol
6-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl-]- 1,4-benzodioxan
1-(4-Acetoxy-3-hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Acetoxy-3-methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(3,4-Diformyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4-Dipropionyloxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4-Dibutyloxyphenyl)2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4,5-Trihydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(3-Hydroxy-4,5-dimethoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahyddro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) buten
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) penten
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) hexen
2-Cyclopropyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)ethen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethen
1-(4-Methoxyphenyl)2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) buten
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) ethen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalenyl)propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl) propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-naphthalenyl) propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalenyl)propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(2,3-dihydro-1,1,2,3,3-pentamethyl-5(1H)-indenyl)- propen
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-2-naphthalenyl)- propen
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-2-naphthalenyl)- propen
1-(4-Acetoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3,8,8-trimethyl-2-naphthalenyl)- propen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auf verschiedenen Wegen herstellen,
die im Prinzip jeweils bekannt sind. Z. B. kann man eine Carbonylverbindung
der Formel II
in der A, R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer
Phosphorverbindung der Formel III,
in der R5, R6 und R7 die angegebenen Bedeutungen haben und R11und R12
eine C1-C3-Alkylgruppe bedeuten, nach Wittig-Horner umsetzen. Zweckmäßigerweise
arbeitet man in einem Lösungsmittel in Gegenwart der für
Wittig-Horner-Reaktionen üblichen basischen Verbindungen.
Die Umsetzung nach Wittig-Horner verläuft bei einer Temperatur von -20
bis 100 °C, zweckmäßigerweise bei 20 bis 50°C. Die Umsetzung kann bei
atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem
Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen
Temperaturbereich durchgeführt werden.
Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels,
beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers
oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-
butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen
Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie
Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs,
wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines niederen aliphatischen
Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids,
wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen
der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man cyclische
Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid
oder deren Mischungen, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei
einer Temperatur von 0 bis 30°C abläuft.
Die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels für das
Phosphonat (III) vorgenommen. Geeignet sind Alkalimetallhydride und
Alkalimetallamide, insbesondere des Natriums und Kaliums, die Natrium-
oder Kaliumsalze von Dimethylsulfoxid, Alkyllithiumverbindungen wie
n-Butyllithium oder Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriumethanolat
und Natriummethanolat.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Wittig-Reaktion
eines Phosphoniumsalzes der Formel IV
in der A, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und x⊖
für ein Anion, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einem Benzaldehyd
der Formel V
wobei R5, R6 und R7 die genannten Bedeutungen haben, erhalten.
Die Wittig- oder Wittig-Horner-Reaktion liefert üblicherweise Gemische
der sterisch isomeren (E/Z)-Olefine.
E/Z-Isomerengemische mit überwiegendem Z-Anteil werden unter Lichteinwirkung
an der olefinischen Doppelbindung zu Gemischen mit höherem Anteil
der (E)-Isomeren umgelagert. Aus den erhaltenen (E/Z)-Isomerengemischen
mit jetzt günstigerem (E)-Gehalt werden vorteilhaft reine (E)-Verbindungen
der Formel (I), vorzugsweise durch Kristallisation oder eine chromatographische
Methode wie die Säulen- oder präparative HPL-Chromatographie
erhalten.
Carbonsäureester der allgemeinen Formel I werden, falls dies erwünscht
ist, in die freien Carbonsäuren bzw. in die freien Phenole und ihre
physiologisch verträglichen Salze, durch Esterverseifung übergeführt.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Verseifung in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
beispielsweise eines mit Wasser mischbaren Ethers, wie 1,2-Dimethoxyethan
oder Tetrahydrofuran, oder eines niederen aliphatischen
Alkohols, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, gegebenenfalls
in Gegenwart von Wasser bzw. in Mischungen der genannten
Lösungsmittel mit Wasser. Bevorzugte Lösungsmittel sind wäßrige Mischungen
von Ethanol oder Methanol, wobei die Umsetzung zwischen 20°C und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird. Die Verseifung geschieht
bevorzugt in Gegenwart von Hydroxiden oder Carbonaten der Alkali-
und Erdalkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums.
Umgekehrt kann eine Carbonsäure der Formel I in an sich bekannter Weise
verestert werden. So kann man beispielsweise die Carbonsäure unter Einwirkung
eines anorganischen Säurechlorids, vorzugsweise Thionylchlorid,
in das entsprechende Säurechlorid überführen und dieses anschließend mit
dem gewünschten Alkohol umsetzen, wobei man zweckmäßigerweise einen
großen Überschuß des Alkohols einsetzt und gegebenenfalls in einem inerten
Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff wie Toluol arbeitet. Als
vorteilhaft erweist sich in manchen Fällen auch der Zusatz einer tertiären
Stickstoffbase wie Triethylamin oder Pyridin, um den gebildeten
Halogenwasserstoff zu binden.
Die Veresterung geschieht auch vorteilhaft, indem man die Carbonsäure zunächst
in ihr Salz überführt und dieses mit einem entsprechenden Alkylhalogenid,
vorzugsweise einem Alkylbromid oder -iodid, behandelt. Als
Deprotonierungsmittel für die Herstellung der Salze in situ eignen sich
insbesondere die Carbonate, Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle.
Zweckmäßigerweise verwendet man aprotische polare Lösungsmittel wie Aceton,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und insbesondere Methylethylketon,
wobei die Umsetzung beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
wird.
Ein Phenol der Formel I kann in an sich bekannter Weise mit einem Alkanoylhalogenid
oder -anhydrid, einem Aralkanoylhalogenid oder -anhydrid
oder einem Aroylhalogenid oder -anhydrid zweckmäßigerweise in einem inerten
Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. einem niederen aliphatischen
Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Dialkylformamid
wie Dimethylformamid oder Diethylformamid oder mit überschüssigem
Acylierungsmittel als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in
die erfindungsgemäßen Ester überführt werden. Bevorzugt werden die Umsetzungen
in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel in einem
zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich
vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate,
-hydrogencarbonate, -hydroxide oder -alkoholate, insbesondere des Natriums
und Kaliums, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid,
organische tertiäre Basen, wie Pyridin, oder niedere Trialkylamine, wie
Trimethyl- oder Triethylamin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum
eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer
Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.
Die Veretherung der Phenole der Formel I zu Arylethern der Formel I geschieht
vorteilhaft, indem man das Phenol zunächst in sein Salz überführt
und dieses mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, oder -sulfat, vorzugsweise
einem Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, behandelt. Als Deprotonierungsmittel
für die Herstellung der Phenolate in situ eignen sich
insbesondere die Carbonate, Hydroxide, und Hydride der Alkalimetalle.
Zweckmäßigerweise verwendet man aprotische polare Lösungsmittel wie Aceton,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Methylethylketon, wobei die
Umsetzung zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
wird.
Brenzkatechinderivate der Formel I (R5 = OH und R6 = H) können nach der
oben für die Acylierung von Phenolen beschriebenen Verfahrensweise mit
Phosgen bzw. Thiophosgen zu den entsprechenden Carbonaten bzw. Thiocarbonaten
umgesetzt werden.
Weiterhin können Brenzkatechinderivate der Formel I (R5 = OH und R6 = H)
in an sich bekannter Weise mit Ketonen oder Aldehyden in entsprechende
Benzodioxolderivate übergeführt werden. Zweckmäßigerweise verfährt man
dabei so, daß man in Gegenwart einer Säure als Katalysator arbeitet und
das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation am
Wasserabscheider entfernt. Als Säuren finden Mineralsäure wie Salzsäure
und Schwefelsäure, oder organische Säuren, insbesondere Sulfonsäuren wie
z. B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure Verwendung. Als Wasserschlepper werden,
wie bei diesem Reaktionstyp üblich, Lösungsmittel wie Toluol, Benzol,
gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Petrolether, oder chlorierte
Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Vorteilhaft ist ein Überschuß des Ketons oder Aldehyds.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein acides Wasserstoffatom
auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch
verträgliches, gut wasserlösliches Salz überführt werden. Geeignete
Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetallsalze, insbesondere des
Natriums, Kaliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des
Calciums oder Magnesiums, sowie Salze mit geeigneten organischen Basen,
wie mit niederen Alkylaminen, z. B. Methylamin, Ethylamin oder Cyclohexylamin,
oder mit subtituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin
oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, sowie mit Piperidin oder
Morpholin.
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Aminde der Formel
(I) nach bekannter Verfahrensweise in das Säureadditionssalz einer
physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch
verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in
Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure
und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure,
Adipinsäure oder Benzoesäure. Weitere Beispiele können aus Fortschritte
der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser
Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen
Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei der
topischen und systemischen Therapie und auch Prophylaxe von Praekanzerosen
und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe
sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und
anderer mit pathologisch veränderter Verhornung von rheumatischen Erkrankungen,
insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art,
die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen,
verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der
Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und
therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren.
Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden
Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen
heben an Hamstertrachealgewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende
Keratinisierung auf. Die Keratinisierung gehört zur Frühphase
der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivo nach der Initiation
durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder
nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res., 36,
964 bis 972 (1976), aus Nature 250, 64 bis 66 (1974), aus Nature 253, 47
bis 50 (1975) und aus Cancer Res., 43, 24 695 (1983) entnommen werden.
Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten
bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese
Methodik kann aus J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035 bis 1041 (1978), Experimental
Cell Research 117, 15 bis 22 (1978) und Proc. Natl. Acad. Sci.,
USA 77, 2937 bis 2940 (1980) entnommen werden.
Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in
üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell oder im
Streptokokkenzellwandinduzierte-Arthritis-Modell bestimmt werden. Diese
Methodik kann z. B. aus "Retinoids, differentiation and disease", Ciba
Foundation Symposium 113, S. 191 bis 211, Pitman, London, 1985, entnommen
werden.
Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Beandlung von
Akne, kann u. a. durch die komedolytische Aktivität und die Fähigkeit
nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu
reduzieren.
Diese Methode ist von L. H. Kligmann et al in The Journal of Investigative
Dermatology 73, 354 bis 358 (1978 beschrieben.
Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische
Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der
Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff
enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur
Herstellung eines Arzneimittels.
Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit
den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln
und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen,
entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur
Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise, beispielsweise durch
Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen
festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.
Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topisch verabreicht
werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten,
Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen,
Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele,
Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.
Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden
Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1%iger Konzentration,
bevorzugt in 0,001 bis 0,1%iger Konzentration und bei systemischer Anwendung
vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und
täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der
Erkrankungen verabreicht werden.
Üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise
für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes
Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure,
Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol
400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol,
für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und
Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls
ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie
butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol oder geschmacksverbessernde
Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleichmittel
usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung
pharmazeutischer Zubereitungen verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich
sind und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.
Zu einer Suspension von 6 g (0,2 mol) Natriumhydrid (80%ig, zuvor mit
Petrolether vom 20%igen Paraffinanteil befreit) in 200 ml absolutem
Tetrahydrofuran wurde bei 40 bis 45°C eine Lösung von 100,4 g (0,18 mol)
1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-ethyl-tri-
phenylphosphoniumbromid in 300 ml absolutem Dimethylsulfoxid zugetropft.
Man ließ 0,5 h bis zum Ende der Gasentwicklung nachrühren, gab nochmals
50 ml Tetrahydrofuran zu und tropfte bei ca. 30°C innerhalb 20 Min. eine
Lösung von 21,7 g (0,16 mol) 4-Methoxybenzaldehyd in 80 ml Tetrahydrofuran
zu. Man ließ über Nacht nachrühren, goß danach auf 1 l Waser und
extrahierte dreimal mit Ether. Die vereinigten Etherpahsen wurden einmal
mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der semikristalline
Rückstand (102,0 g) wurde in 600 ml n-Heptan bis zum Siedepunkt
erhitzt und wieder abkühlen gelassen. Vom Feststoff C hauptsächlich
Triphenylphosphinoxid) wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der
Rückstand wurde in 550 ml Methanol umkristallisiert. Nach Trocknen erhielt
man 26,4 g der Titelverbindung, Schmp. 103 bis 104°C.
Zu einer Lösung von 26,3 g (0,1 mol) p-Methoxybenzylphosphonsäurediethylester
in 400 ml. abs. Dimethylformamid wurden unter Stickstoff und bei
Raumtemperatur 11,5 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butanolat portionsweise zugegeben.
Man ließ 30 Min. nachrühren und tropfte dann eine Lösung von
11,5 g (0,05 mol) 2-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
in 100 ml abs. Dimethylformamid bei Raumtemperatur zu. Anschließend
rührte man 4 h bei 60°C und nochmals 4 h bei 80°C. Nach dem
Abkühlen goß man auf 1 l Eiswasser und extrahierte dreimal mit je 80 ml
Ether. Zur Erleichterung der Extraktion wurde angesäuert. Die vereinigten
Etherextrakte wurden fünfmal mit je 200 ml H2O gewaschen, getrocknet
(MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und bei
-20°C (Tiefkühlfach) stehengelassen. Anderntags wurden die Kristalle abgesaugt.
Nach Trocknen wurden so 6 g der Titelverbindung erhalten, nach
physikalischen Daten identisch mit der nach Methode A hergestellten Verbindung.
Analog Beispiel 1 wurden aus 6 g (0,2 mol) Natriumhydrid (80%ig),
100,4 g (0,18 mol) 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)
ethyl-triphenylphosphoniumbromid und 28,5 g (0,16 mol) 4-tert.-
Butoxybenzaldehyd 11,5 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 107 bis
108°C. Das nach der Heptanextraktion verbliebene Rohkristallisat wurde
mittels Blitzchromatographie (150 g Kieselgel 60, 60 bis 230 mesh; n-
Heptan) vorgereinigt und schließlich aus Tetrahydrofuran/Ethanol/Methanol
(2 : 1 : 8) umkristallisiert.
Analog Beispiel 1 wurden aus 1,5 g (0,05 mol) Natriumhydrid (80%ig),
25,1 g (0,045 mol) 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)
ethyl-triphenylphosphoniumbromid und 6,0 g (0,04 mol) Piperonal
4,3 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 90 bis 91°C.
Analog Beispiel 1 wurden aus 1,5 g (0,05 mol) Natriumhydrid (80%ig),
25,1 g (0,045 mol) 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)
ethyl-triphenylphosphoniumbromid und 8,3 g (0,04 mol) 4-Formyl-
phenoxyessigsäureethylester 2,5 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 71
bis 73°C. Das nach der Heptanextraktion verbliebene ölige Rohprodukt
wurde mittels Blitzchromatographie (200 g Kieselgel 60, 230 bis 400 mesh;
n-Heptan + 1% Essigester) vorgereinigt und schließlich aus Methanol/
Ethanol (1 : 3) umkristallisiert.
Analog Beispiel 1 wurden aus 3,0 g (0,1 mol) Natriumhydrid (80%ig),
50,4 g (0,09 mol) 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)
ethyl-triphenylphosphoniumbromid und 15,2 g (0,08 mol) 3,4-Di-
acetoxybenzaldehyd 7,0 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 135 bis
137°C.
3,8 g (11 mmol) (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-
tetramethyl-2-naphthalenyl)propen aus Beispiel 1 wurden in 50 ml mit
Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol suspendiert und 20 Min. bei 60°C
gerührt. Anschließend goß man die Reaktionslösung in ca. 150 ml Eiswasser
und extrahierte dreimal mit je 100 ml Methyl-tert.-butylether. Die organische
Phase wurde zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung
und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 und Einengen
blieben 4 g festes Rohprodukt zurück. Daraus erhielt man Umkristallisation
aus Isopropanol 1,5 g der Titelverbindung, Schmp. 138 bis 140°C.
1,6 g (4 mmol) (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphthalenyl)-1-propenyl]phenoxyessigsäureethylester aus Beispiel 4 und 0,5 g
(8 mmol) Kaliumhydroxid (85%ig) wurden in einem Gemisch aus 20 ml
Ethanol und 1 ml Wasser 1 h bei Rückfluß erhitzt. Danach ließ man abkühlen,
goß auf 100 ml Wasser und säuerte mit verdünnter HCL an. Nach
einiger Zeit bildete sich ein Kristallisat, das abgesaugt und mit Wasser
und wenig eiskaltem Methanol gewaschen wurde. Nach dem Trocknen erhielt
man 1,2 g der Titelverbindung, Schmp. 152 bis 154°C.
Claims (6)
1. Vinylphenolderivate der Formel 1
in der
A einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkylgruppen substituierten Methylen- oder Ethylenrest,
R1 und R2 Wasserstoffatome,
R3 eine C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, oder ein Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, Cyclopropyl oder
Cyclobutyl,
R5 und R7 je ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -OR8, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4- Alkanoylgruppe steht, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Carboxyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy- und/oder Amino-, Mono- oder Di-C1-C4-Alkylaminogruppen substituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C20-Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls wie für die C1-C4-Alkylgruppe beschrieben substituierte Benzoyl- oder eine gegebenenfalls im Arylteil ebenso substituierte Aralkylgruppe darstellen, wobei R6 und R8 auch gemeinsam für einen Rest C=O, C=S, -CH2CH2- oder CR9R10 stehen können, mit R9 und R10 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
A einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkylgruppen substituierten Methylen- oder Ethylenrest,
R1 und R2 Wasserstoffatome,
R3 eine C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, oder ein Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, Cyclopropyl oder
Cyclobutyl,
R5 und R7 je ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -OR8, worin R8 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4- Alkanoylgruppe steht, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Carboxyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy- und/oder Amino-, Mono- oder Di-C1-C4-Alkylaminogruppen substituierte C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C20-Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls wie für die C1-C4-Alkylgruppe beschrieben substituierte Benzoyl- oder eine gegebenenfalls im Arylteil ebenso substituierte Aralkylgruppe darstellen, wobei R6 und R8 auch gemeinsam für einen Rest C=O, C=S, -CH2CH2- oder CR9R10 stehen können, mit R9 und R10 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphthalenyl)propen.
3. (E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphthalenyl)propen.
4. Vinylphenolderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Heilmittel.
5. Arzneimittel zur topischen oder systemischen Bekämpfung von Akne,
Psoriasis und anderen mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden
dermatologischen Erkrankungen, von Praekanzerosen und Karzinomen
der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie zur Behandlung
von rheumatischen Erkrankungen, das neben üblichen pharmazeutisch-
technischen Hilfsstoffen eine wirksame Menge eines Vinylphenolderivates
nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff enthält.
6. Verwendung eines Vinylphenolderivates nach einem der Ansprüche 1 bis
3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen oder systemischen
Bekämpfung von Akne, Psoriasis und anderen mit pathologisch veränderter
Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen, von
Praekeanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer
Organe sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.
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