LU84703A1 - Phenylethylen-derivate,ihre herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Description

! / / • - i « BASF Aktien Gesellschaft O.Z. 0050/35710/ 35711/35712 1 Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung n als Arzneimittel 4 Die Erfindung betrifft Phenylethylen-Derivate, Verfahren 5 zu deren Herstellung sowie diese enthaltende therapeu- i ; tische Mittel und deren Verwendung bei der Bekämpfung von ! Krankheiten.

: t ; Aus der DE-OS 28 54 354 ist bekannt, daß Stilben-Derivate I io pharmakologische Wirkungen bei der topischen und syste- j mischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und ; anderen dermatologischen Affektionen aufweisen. Nachteilig ist jedoch vor allen Dingen die ausgeprägte toxische I (Neben-)Wirkung dieser Verbindungen, die sie als Mittel in I 15 der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, i I Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen i.

! wenig geeignet erscheinen lassen. Die Nachteiligkeit der J Stilben-Derivate der DE-OS 28 54 354 wird beispielsweise I ‘ - von A. Kistler in Calcified Tissue International _33, 20' 249-254 (1981) beschrieben und offenbart sich insbesondere ! bei mehrmaliger Applikation an Nagern nach der von ! R. C. Moon et al [Cancer Research 39, 1339-1346 (1979)3 ί I publizierten Methode.

j „ " 25 Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, , t ‘ Verbindungen mit vergleichbarer Wirkungsstärke, aber ge ringeren toxischen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung betrifft Phenylethylen-Derivate der Formel 30 H-C CH. 4 ! 35 Bl/K2

J

. u i 5A5F Aktiencesellschaft - 2 - 0.2. 0050/35710/ 35711/35712 « « * · worin n A einen gegebenenfalls durch eine ^-Alkylgruppe substituierten Alkylenrest, c R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, 5 R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, o RJ ein Wasserstoffatom oder eine C R-Alkylgruppe, ii -1“0 R eine ^-Alkylgruppe und R^ eine n-Bydroxyphenylenaminocarbonyl-, Tetrazol-5-yl-aminocarbonylgruppe oder - falls R eine C^_g-Alkyl-•JO gruppe bedeutet - auch eine Carboxyl- oder s ' alkoxygruppe darstellen, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.

* -g A ist vorzugsweise eine gegebenenfalls durch eine Methyl- i: gruppe substituierte Methylen- oder Ethylengruppe.

y Besonders wertvoll sind die Verbindungen, in denen die j| Phenylringe zueinander trans-ständig sind.

1 20' J---------------- - i; Die wèllenfôrmig dargestellte C-C-Bindung kann vor oder v.

! hinter der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer jl cis-(Z-)-oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören.

I :- M - il * !! 2* Typische Beispiele für. erfindungsgemäße Verbindungen sind: h:

I

I 4-[ 2-Methyl-2-(1,1,4,4,β-pentàmethyl-l,2,3,4-tetrahydro- I n aphth-7-yl)-viny1]-b enzo esäur ee thylester l I 30 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydro- i naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure

4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 3S

/ u J

; » BASF AktienceseUschaft - 3 - c·2* 0050/35710/ 35711/35712 j ’ 4-E 2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro- - naphth-7~yl)-vinyl]-benzoesâureethylester ! - 4-C2-Ethyl-2-(l,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 5 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester i; 4-E2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-b enzoe säure 1 V * ' 10 4-C2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetra- ss hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâureethylester 4-C2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-r7-yl)-vinyl]-benzoesâure 15 i 4-E2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-1,2,3,4- -t etrahyd r onaphth-7-yl)-vinyl]-b enzoe säure 4-E 2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4-20 · -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâureethylester 4-C2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-b enzoesäure 25 4-C2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-1,2,3,4-tetra- j ’ hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâureethylester 4-C 2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâuremethylester 30 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-l,2,3,4-tetra- hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester i 4-E 2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetrame thyl-6-butyl-l,2,3,4-tetra- ! 35 hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure / ^ i BASF Aktiengesellschaft "4- 0,Z* 357^/357¾ r 4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-(2-inethyl-6-(2-iiiethyl- " ! -propyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure- f ethylester ς 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-propyl)- w ! -r,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure i j j 4-[2-Me thyl-2-(1,1,3,4,4,6-hexamethyl-l,2,3,4-tetrahydro- naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester '10 ‘ 4-[2-Methyl-2-(l,1,3,4,4,6-hexamethyl-l,2,3,4-tetrahydro- £ napbth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(l,l,2,3,3,5-bexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]-! ^ -benzoesäureethylester I 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäurepropylester [ i I 20' 4-[2-Methyl-2-(l,l,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyi]- J -benzoesäureisopropylester i t ϊ î 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3 3 3 3 5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- } j - ' -benzoesäure i - j 25 \ * " 4-[2-Methyl-2-(l,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- i j -benzoesäure I- I 4-[2-Methyl-2-(l,l,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- ! 30 -benzoesäuremethylester ! } ! ! 4,-[ 2-Me thyl-2-( 1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl ) -vinyl] - i -benzoesäureethylester 35

/ L J

§ > i » , BASF Akiienceseüschaft -5- c-z- 0050/35710/ 35711/35712 r 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydro- η naphth-7-yl)-vinyl]-b enzoe säuremethyle ster 3 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro- 5 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâurepropylester 4“[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-te trahydr o-naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâureethylester 10 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydr o- 55 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-C2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäuremethylester 15 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-n-butyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-b enzoesäure - 4-l2-Methyl-2-( 1,1,4,4-tetramethyl-6-n-octyl-l,2,3,4-tetra- .

20 hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure 25 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro- t naphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesâureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydr0-naphth-7-yl)-vinyl]-N-tet razol-5-yl)b enzo e säur eamid 30 ‘4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)benzoesâureamid 35 i i BASF Akiieneeseüschsft - 6 - 0.2. 0050/35710/ | ' 35711/35712 ! : * |r 4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4- ^ -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoe-säureamid ' 5 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -N-(tetrazol-5-yl)~benzoesâureamid 4_[2-Me thyl-2- (1,1,3,3-t e t rame thyl-indan- 6-yl ) -vinyl ] --N-(tetrazol-5-yl)-benzoesâureamid 10 *T 4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-propyl-l,2,3,4-tetra- hydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-( tetrazol-5-yl)-benzoesâureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-propyl)-15 -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)- -benzoesäure amid 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesâureamid 20 4-[2-Ethyl-2-(l,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoe säureamid ; 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4,6-penta/methyl-l,2,3,4-tetrahydro- 2 5 naphthyl-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoe säureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydronpahth-7-yl)--vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoe säureamid 30 4-[2-Methyl-l,1,6-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)- -vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)-benzoesâureamid 4-[2-Methyl-2-(1,1,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]--N-(tetrazol-5-yl)-benzoesäureamid 35 [< u / / 5ASF Akiiencessüschsfi - 7 - O.Z. 0050/35710/ 35711/35712 . jf ! !'. * ' ί ' ' r 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- 1 -N-(tetrazol-5-yl)-benzoesâureamid ! 5 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 5 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vlnyl]-benzoesâure-(4-hydroxyanilid) *0 4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetra- ! . * hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4--tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâure-(4-hydroxy-5 anilid) 4-Γ2-Methyl-2-(1,1,2,3,3-pentame thyl-indan-β-yl)-vinyl]--benzoesâure-(4-hydroxyanilid) 20 · 4-12-Methyl-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesâure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) 25 ; ‘ 4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-(2-methyl-propyl)- -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure--(4-hydroxyanilid) 30 4-C2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-butyl-l,2,3,4-tetra- hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâure-(4-hydroxyanilid) 4-[2-Ethyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) ! 35 ^ i - 1 BASF AJciier.cesellschaft - 8 - 0. Z. 0050/35710/ 35711/35712 • / · i · p 4-[2-Ethyl-2-(l,l,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydro- 1 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid) s 4-[2-Methyl-2-(1,1-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro- s, nai>hth-7-yl)-vinyl]-benzoesâure-( 4-hydroxyanilid) 4-[2-Methyl-2-(1,1,6-trimethyl-l,2,3* 4-tetrahydro-naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesâure-(4-hydroxyanilid) *q 4-[2-Methyl-2-(1,1,3* 3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesâure-(4-hydroxyanilid) · i | 4-[2-Methyl-2-(1,1,2,3.3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesâure-(4-hydroxyanilid).

T5

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, soweit sie Derivate der freien Benzoesäure darstellen, ein acides Wasser-: Stoffatom auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches 20 Salz übergeführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze'- insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums - Erdalkalimetallsalze - insbesondere des Calciums oder Magnesiums - sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alkyl-•?5 aminen - z.B. Methylamin oder Ethylamin - mit substitu-“ * ierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstitu- ierten Alkylaminen - wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan -, Piperidin oder Morpholin.

30

Besitzen die neuen Verbindungen einen Tetrazolrest, so können deren Alkali- und Erdalkalisalze hergestellt werden.

35 / ^ BASF Aktiençeseüschaft - 9 - 0. 2. 00.50/35710/ 35711/35712 F Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man

a) eine Verbindung der Formel II

H-C CH-c J \ / 3 Λ-Η.·

R R

1 4 10 worin A und R -R die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- - ' tung besitzen, mit einer Phosphorverbindung der

Formel III

R5-^^-CH2-P0(0R7)2 III, 6 5 worin R die für R angegebene Bedeutung hat oder eine 7

Cyanogruppe bedeutet und R' eine ^-Alkylgruppe darstellt, nach Wittig-Horner umsetzt oder 20 '

b) ein Phosphoniumsalz der Formel IV

f H3C\/CH3 Θ 0

C-v''‘5sI''CH-P(C6H5) 3 X

·- 25 <oSS3 · ιοί ä worin A, R , R , RJ und R die in Anspruch 1 ange-30 gebene Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom be deutet, mit einem Benzaldehyd-Derivat der Formel H-CO^g)-*6 V, 35

/ I

/ i - · SASr Àkiien Gesellschaft - 10 - 0.2. 0050/35710/ 35711/35712 ' -t # • -< i *" worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Wittig umsetzt , sowie anschließend - falls R^ keine Carboxylgruppe dar- 5 stellt - die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift und die so oder direkt erhaltenen freien Säuren anschließend gewünschtenfalls mit einem C^^-Alkohol, ; p-Hydroxyanilin oder 5-Aminotetrazol umsetzt und die so * erhaltenen Verbindungen - falls gewünscht - in ihre Salze 10 mit physiologisch verträglichen Basen überführt.

Die Umsetzungen a) und b) verlaufen bei einer Temperatur von bis zu 100°C, zweckmäßig bei 20 bis 50°C. Die Umsetzungen können bei atmosphärischem Druck oder in einem > -|5 geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden.

Man kann diese Umsetzungen in Gegenwart eines Verdünnungs-20 oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines * aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines 25 Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten i aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder

Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkyl-formamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in 30 Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid oder deren Mischungen, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur bis zu 30°C abläuft.

3S

/ I

// U

BASF AWienceseüschafi - 11 - O.Z. 0050/35710/ 35711/35712 i ! f \\ \ ' r Die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Deprotonierungs- ^ mittels für die Phosphorverbindung (III) vorgenommen. Geeignet sind Alkalimetallhydride und Alkalimetallamide, insbesondere des Natriums und Kaliums, die Natrium- und « * 5 Kaliumsalze von Dimethylsulfoxid, Alkyllithiumverbindungen wie n-Butyllithium oder Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Natriummethanolat und Natriumethanolat.

Bei Verwendung einer aliphatischen Epoxiverbindung, vor-10 zugsweise Butylenoxid, gelingt die Reaktion ohne Zusatz weiterer Mittel. Aliphatische Epoxiverbindungen sind somit Lösungsmittel und Deprotonierungsmittel zugleich. 3ei Verwendung von Butylenoxid als aliphatische Epoxiverbindung kann man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reak-5 tionsgemisches oder bei einer Temperatur um 100°C in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchführen.

c

Die Umsetzung der Säure I (R" = C00H) mit einem ^-Alko-hol, p-Hydroxyanilin oder 5-Aminotetrazol gelingt durch 20 Überführen der Säure in ein aktiviertes Derivat der

Formel I, worin R den Rest COX mit X in der Bedeutung einer Abgangsgruppe darstellt.

X stellt einen Säurerest, z.B. ein Halogenatom - insbe-25 sondere Chlor oder auch-Brom - oder den N-Oxy-succinimid-^ -Rest dari~

Die Umsetzung verläuft bei einer Temperatur von bis zu 50°C bei Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen 30 Gefäß unter erhöhtem Druck.

Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungsoder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cycli-35 sehen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, / - ’j BASr AWienceseüsdisft - 12 - C. Z. 0050/35710/ t " 35711/35712 ·" 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines ** aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzols,- wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan s oder Isooctan, eines niederen aliohatischen Ketons, wie Acëton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines ! Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel- durchführen. Be-i - vorzugt verwendet man lineare oder cyclische Ether, wie ^ Diethylether oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere ; _ Dimethylformamid, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei μ einer Temperatur bis zu 30°C abläuft.

üblicherweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendem Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums und Kaliums, organische tertiäre Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine,.wie Trimethyl- oder Triethylamin. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis 20 zum eingesetzten Benzoesäurehalogenid in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Säurederivate geht von den entsprechenden freien 25 Säuren I (R^ = COOH) aus; man setzt diese in Gegenwart . eines die Carboxylgruppe aktivierenden, wasserabspaltenden

Mittels ln einem Lösungsmittel mit einem C --Alkohol, i p-Aminophénol oder Tetrazolamin um.

30 Als wasserabspaltende aktivierende Reagentien können die bei der Peptidsynthese üblichen Reagentien verwendet werden (vgl. "The Peptides", Band I, Academie Press, N.Y., 1965, Seiten 77 bis 128). Das allgemeine Prinzip der Umsetzung besteht in der Aktivierung der Carboxylgruppe, 35 beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbodiimid, wie

/ J

/ u . * · · S BASF AktienceseUschaft - 13 - O.Z. 0050/35710/ j ‘ 35711/35712 * NjN’-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch intermediäre n I Bildung des Säureazids, eines gemischten Anhydrids (bei spielsweise mit Kohlensäuremonoestern), eines aktivierrten î Esters (beispielsweise des p-Nitrophenylesters) oder eines 5 heterocyclischen Amids (beispielsweise eines inidazolids) der entsprechenden Benzoesäure.

Die Behandlung einer an der Carboxylgruppe aktivierten Verbindung mit einem p-Aminophenol oder -jQ Tetrazolamin führt dann zum erfindungsgemäßen Säurederivat. Die Aktivierungs- und Verknüpfungsreaktionen können in Lösungsmitteln, vorzugsweise In N,N-Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacet-*,5 amid und Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgenommen werden. Eine geeignete Temperatur für beide Stufen, d.h. der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und die Reaktion des aktivierten Zwischenproduktes mit p-Amino- -phënol liegt zwischen 20 und 100°C. Man kann dabei ent-------- 20 weder stufenweise Vorgehen, indem man das aktivierte

Zwischenprodukt vor der Zugabe des p-Aminophenols isoliert oder vorteilhaft, indem man die Reaktionspartner nacheinander ohne Isolierung von Zwischenstufen zur Reaktion - \ bringt.

25 : ' Bei einer bevorzugten Verknüpfungsmethode verwendet man Ν,Ν-Carbonyldiimidazol und arbeitet in Dimethylformamid, wobei die Reaktionstemperatur für beide Stufen bei 20 bis 60°C liegt.

30

Die Verbindungen der Formel I können einheitlich die cis- ader trans-Strüktur haben oder Mischungen der cis-trans- -Isomeren darstellen. Ein Gemisch kann durch HPLC-Analyse 1λ oder durch ein -x-NMR-Spektrum quantitativ bestimmt und 35 / ^ IBA Sr Aktiengesellschaft - 14 - C. Z. 0050/35710/ 35711/35712 r das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch frak- "* tionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können zur topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von benignen und malignen Neoplasien und prämalignen Läsionen - z.B. Praekanzerosen 10 und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer

Organe - sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Er-15 krankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden.

Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie !!! von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und 20 therapeutische Behandlung von Praekanzerosen und Tumoren.

Von Vorteil ist dabei ihre geringe Toxizität.

Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: 25 1. Aufhebung der Keratinisierung in Trachealkulturen zum Nachweis der Antitumorwirkung:

Im Testmodell wird die intrinsische Eigenschaft der 30 erfindungsgemäßen Verbindungen, die Differenzierung von Epithelialzellen zu steigern, bestimmt. Die hohe Signifikanz dieser Screeningsmethode bei der Vorhersage der potentiellen Verwendung eines neuen Retinoids zur Prevention von Tumoren im Epithelgewebe wird allge-35 mein anerkannt. Dabei ist bekannt, daß jedes in-vitro .il · BASF Akiiencesellschsft - 15 - C.2. 0050/35710/ fl ' 35711/35712 a β ·* 1 Testsystem mit Nachteilen behaftet ist, wenn es um die "* fl Vorhersage der in-vivo Aktivität geht. Abgesehen von |fl diesen grundsätzlichen Einschränkungen ist das System |fl der Traehealzellkulturen eine der wertvollsten fl 5 Methoden, um die biologische Aktivität neuer Retinoide fl zu ermitteln.

fl Es wird die Fähigkeit der Testsubstanzen bestimmt, die IKeratinisierung in einem definierten in-vitro System 10 aufzuheben. Tracheen von Hamstern, die sich in.einem sehr frühen Zustand eines Vitamin A-Mangels befinden, « wurden in Kultur genommen. Zum Zeitpunkt der Traehea--Entnahme waren die Tiere 29 bis 30 Tage als (nachdem man sie nach 21 Tagen entwöhnt hatte) und sie zeigten 15 immer noch eine Gewichtszunahme. Ihr Durchschnitts gewicht betrug 47 bis 52 g. Das trachéale Epithel war im allgemeinen ein schwaches Säulen- oder Pflasterepithel mit nur vereinzelten Stellen sauamöser Metaplasien. Jede -Trachea wurde vom Kehlkopf bis zur 2Q. Carina entlang der membranartigen Dorsalwand geöffnet und in serum-freiem Medium (CMRL-1066 ergänzt durch kristallines Rinderinsulin, l,0^ug/ml, Hydrocortison--hemisuceinat, 0,lyug/ml; Glutamin'2 mM; Penicillin, . 100 Einheiten/ml, und Streptomycin, 100^ug/ml) in 25 Kultur genommen. Die Kulturen wurden mit einem Gemisch - aus 50 % Sauerstoff, 45 % Stickstoff und 5 % Kohlen dioxid begast. Die Kulturschalen wurden leicht geschwenkt, um die Tracheen mit Gas und Kulturenmedium in Kontakt zu bringen. Alle Tracheen wurden zunächst 30 3 Tage ohne Retinoid-Zusatz in dem Kulturmedium ge halten. Nach 3 Tagen wurden einige Tracheen entnommen.

Sie zeigten fast alle deutliche squamöse Metaplasien.

Die verbleibenden Tracheen wurden in Gruppen einge-teilt, die dann mit folgenden Zusätzen behandelt 3^^ wurden: BASF Aktiengesellschaft - 16 - C.2- 0050/35710/ 35711/35712 P a) Testsubstanz in spektroskopisch reinem Dimethyl- 1 sulfoxid gelöst; die endgültige Konzentration an t

Dimethylsulfoxid im Kulturmedium war niemals größer als 0,1 %.

ir s w b) Die äquivalente Menge Dimethylsulfoxid ohne weiteren Zusatz.

Das Nährmedium wurde dreimal wöchentlich gewechselt.

10 Alle verbliebenen Tracheen wurden nach 10 Tagen in

Kultur aufgearbeitet. Die Tracheen wurden in 10?iger gepufferter Formaldehydlösung fixiert und in Paraffin eingebettet. Schnitte von 5yUm durch das Zentrum wurden mit Hexatoxylin und Eosin angefärbt und unter dem 15 Mikroskop auf die Anwesenheit von Keratin und

Keratohyalin untersucht; beides wurde in etwa $0 % aller ohne Testsubstanz gehaltenen Kontrollkulturen beobachtet. Dosis-Wikrungskurven der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden aufgenommen. In der nachfolgenden 20 · Tabelle 1 werden die extrapolierten molaren Dosen ange geben, die in der Hälte der Kulturen die Keratini-sierung unterbinden (ED 50'?).

. 1 Tabelle 1: 25 • * Substanz des Beispiels ED_n [Mol/l] 2 1.10"11 7 ' 1.10"11 L 30 18 3.10“12 19 1.10“12 26 1.10“12

Vitamin A-Säure l.lO“1^ 35 /( ' i I BASF Aktien eeseüschafi - 17 - 0.2- 0050/35710/ | ' 35711/35712

II

î ^ Darüber hinaus induzieren die erfindungsgemäßen Ver- n I bindungen (insbesondere die Verbindung des Bei- | " spiels· 2)· die Zelldifferenzierung zu ausgereiften ! Granulozyten in Leukämiezellen,von Patienten mit c promeolozytische Leukämie.

2. Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden.

10 3· Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die -Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität nachgewiesen werden.

Î5 Die Ausbildungen von Komedos wurde durch einmalige topische Applikation (0,5 ml pro Tag) an 5 % Teer in Polyan J (Ester von Lanolinalkohol und Linolensäure, Herst. Amerchol Corp., USA) auf beide Ohren von Albinokaninchen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche ,20 · über zwei Wochen induziert. Anschließend erfolgt die topische Behandlung -mit den Testsubstanzen in Ethanol: Propylenglykol (70 : 30; v/v; 0,5 ml), die auf die innere Hautoberfläche eines Ohres Jedes Kaninchens a * einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro 25 Woche über zwei Wochen lang aufgetragen wurden. Das * - zweite Ohr Jedes Tieres diente als unbehandelte

Kontrolle.

Nach der sich noch anschließenden Behandlung 30 (72 Stunden) mit der PrüfSubstanz wurden die Kaninchen i 2 . getötet. Eine Hautprobe von ungefähr 6 cm aus jeder - . Ohrmuschel gerade außerhalb des Gehörganges wurde ent- ? fernt und diese in ca. 1 cm große Scheiben zerteilt.

3S

a ‘ ! * 1 · ’ I3ASF Akiieneeseüschafi - 18 - 0. Z. 0050/35710/ 35711/35712 r Diese Hautpartien wurden 2 Minuten in 60°C warmes Λ

Wasser getaucht. Nach dem vorsichtigen Abschälen der Epidermis· mit dem flachen Ende eines Spatels und einer kleinen Pinzette brachte man diese mit der dermalen s Seite nach oben auf den Objektträger. Nach der Luft trocknung über Nacht wurden die Prüfstreifen unter dem Stereomikroskop beurteilt. Follikuläre Partien mit hornigem Material bleiben intakt. Die Komedone sind erkennbar als diskrete, gleiehgestaltige, zylindrische JO bis runde Hornteile, deren Größe und Zahl proportional zur Aktivität der geprüften Substanz ist. Der komedolytische Effekt wurde bestimmt als die Abnahme der Komedozahl in % im Vergleich zum Kontrollohr, vgl.

Tabelle 2.

15

Tabelle 2 ^Substanz des Beispiels komedolytische Aktivität in % 1 75 20 2 78 5 54 6 68 ’ 7 59 8 52 25 Vitamin A-Säure . 67 14. Als weiteres Maß für die dermatologische Aktivität diente der Nachweis der Fähigkeit die Anzahl der Utriculi im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren. Diese 30 Methode ist von L. H. KLigman et al in The Journal of

Investigative Dermatology, 73, 354-358 (1979) beschrieben. Dabei werden an Ehino-Mäusen vorhandene Zysten, die als genetisch bedingte Läsionen der Haut vorhanden sind, sog. Akne-Zysten, durch Wirksubstanzgabe zurück-35 gebildet und die Abnahme in % ausgedrückt.

OAc? Aktien Gesellschaft - 19 - 0.2. 0050/35710/ BA~ 35711/35712

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r Tabelle 3 "*

Substanz des Beispiels Abnahme in % ' 1 65 2 68 5 5 69 6 59 7 62 8 52

Vitamin A-Säure 60 10 5. Die Verträglichkeit der Testsubstanzen nach topischer

Applikation wurde in Versuchen mit jeweils 6 weißen männlichen Neuseeland-Kaninchen* bestimmt. Bei .jedem ο

Testtier wurden jeweils ungefähr 6 cm große Rücken-15 Partien rasiert. Nach dem Lösen der PrüfSubstanzen in

Ethanol : Propylenglykol (70 : 30, v/v) wurden 0,2 ml davon mit einer automatischen Mikropipette an 9 aufeinanderfolgenden Tagen durch vorsichtiges Einreiben -.an einer bestimmten Stelle zweimal täglich in 20 6-sbündigen Intervallen appliziert.

! Alle Testflächen wurden vor jeder Applikation am

Morgen subjektiv auf Erytheme und Abschuppung beurteilt. Man benutzte eine numerisch abgestufte Skala 25 von 0 bis 3 (0 - keine Reaktion, 1 = mild, 2 = mittel, I 3 = schwer). Der Mittelwert an Erythemen-Bildung und

Abschuppung gibt die relative Irrationsfähigkeit der PrüfSubstanzen im Vergleich zu Vitamin A-Säure wieder.

30 .

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|v.; SASr Aktienceseüschafi -20- O.Z. 0050/35710/ 35711/35712 *" Tabelle 4 Ί

Substanz des Beispiels Erythem Abschuppung ' · 2 2,8 2,7 5 2,0 1,7 ' 5 7 3,0 3,0 8 1,4 1,0

Vitamin A-Säure 3,0 3,0

Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung » IQ therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.

15

Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen -erfolgt mit den üblichen flüssigen -oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, 20· entsprechend der gewünschten .Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten'Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mil: den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.

25 .

• ' Die Mittel können, dementsprechend peroral, parenteral oder topsich verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder 30 Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.

Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 35 bis liiger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,l?iger / u J

SA Sr Aktiengesellschaft - 21 - C. 2. 0050/35710/ 35711/35712 ί I β ''Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise n in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer- oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden, c üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfs-i Stoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alko hole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder ox-ethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerin-10 monostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylen-„ = glykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxy- lierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Poly-vinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein g Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyltoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Bnulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraus-·- Setzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutische 20 Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und niit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen 25

Beispiel 1 ( E) -4-[2-Methyl-2-( 1,1,4,4,6-pentamethyl-l ,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoe säuree thylester

33 Zu einer Suspension von 250 ml Dimethylsulfoxid und 9 S

80îiges Natriumhydrid, das zuvor mit Petrolether vom 20^igen Paraffin-Anteil befreit worden war, wurde im Verlauf von 0,5 h eine Lösung von 90 g p-Carboxyethyl-benzyl-phosphonsäurediethylester in 150 ml DMS0 bei 35°C zuge-35 , i AL·- BASF Aktiengesellschaft - 22 - 0.Z. 0050/35710/ 35711/35712 i . ·' » tropft. Anschließend wurde noch 2 h bei 40° C gerührt und n innerhalb von 10 min eine Lösung von 36,6 g 7-Acetyl--1,1,4,4,6-pentamethyltetralin in 70 ml Dimethylsulfoxid zugetropft.

5

Nach Stehen über Nacht wurde der Ansatz mit 100 ml Ethanol versetzt, auf 2 1 Eis-Wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde ab-- . filtriert und auf dem Filter mit 150 ml Ethanol gespült *,q und mit 75 ml Methanol gewaschen. Es verblieben 35 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,2,4,4,6-pentamethyl-l,2,3,4-tetra-hydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester, Scbmp. 108 bis 109°C.

15 Die HPLC-Analyse (Si 60 5yUm, 150 bar, n-Heptan/Essig-säureethylester (98 : 2), tR * 3,1 min) zeigte, daß die Verbindung zu über 98 % aus einem Isomeren bestand.

^C-NMR-Spektrum (CDCl^, Angaben in ppm): 20 - , (Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR--Signale willkürlich vorgenommen) « 15 20 22 23 6

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Cl8); 129,68 (C15, C17); 131,72 (Cg); 141,98 (C^); 5 142,93 (Cu); 143,11 (C^); 143,83 (Cg); 166,80 (C^);

Das Signal bei 19,74 (C^) belegt die E-(Trans-)-Geometrie der Verbindung.

10 Beispiel 2 4,7 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentarnethyl-1,2,3,4-...-.....

-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester wurden mit 1,7 g 86iigem Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 15 100 ml Ethanol und 5 ml Wasser 6 h bei 80°C gerührt. Nach dem überführen der gesamten Reaktionsmasse -in 1 1 Wasser wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert, der erhaltene farblose Niederschlag abfiltriert und nach dem Trocknen'auf der Nutsche mitT.00 ml Heptan gewaschen. Nach dem Trocknen " 20- verblieben 4,0 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4,6-pentamethyl--1,2,3,4-t et rahyd ronaphth-7-yl)-vinyl]-b enz0e säur e, Schmp. 206°C.

13 C-NMR-Spektrum (dß-DMS0, Angaben in ppm) 25 (Die Zählweise der C-Atome wurde zur Zuordnung der NMR--Signale willkürlich vorgenommen).

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ISASF AkiiençeseUschsit - 24 - 0.2. 0050/35710/ 35711/35712 "19,36 (C25); 20,17 (C24)j 31,60 (C2Q, C21, C^, C^) ; 33,51 (C2, C3); 34,71 (C^, Cj; 125,40 (Cg); 128,00 (0$, Cl2)· 128,6l (Cl6); 128,95; 129,42 (C^, C^)· 129,42 CCi5, C17); 131,12 (C6); 141,20 (C^); 141,70 (C?) ; 5 142,16 (C10); 142,52 (Cu); 143,08 (C^; 167,26 (¾).

Das Signal bei 19,36 (C^) belegt die E-(trans-)-Geometrie der Verbindung.

10 Beispiel 3 A. Herstellung des Ausgangsmaterials

Aus 9 g 80?igem Natriumhydrid, das zunächst mit Petrol-15 ether vom 20£igen Paraffin-Anteil befreit worden war, wurde eine Suspension in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellt und innerhalb 0,5 h eine Lösung von 75,9 g p-Cyano--benzylphosphonsäurediethylester in 150 ml Dimethylsulfoxid bei ca. 35° C zugetropft. Es wurde noch 2 h bei 20 40°C gerührt und innerhalb von 10 min eine Lösung von 53,5 g 7-Aeetyl-l,l,4,4,6-pentamethyltetralin in 50 ml Dimethylsulfoxid zugetropft.

; · Am folgenden Tag wurde das Reaktionsgemisch auf .3 1 Eis- 25 wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der ent-; ' standene Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 75 ml Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen verblieben 30,2 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4,6-pentaethyl-l,2,3,4--tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzonitril, Schmp. 140 bis 30 141°C.

Die HPLC-Analyse (Si 60 5^um, 150 bar, 25 cm-Säule, n-Heptan/Essigsäureethylester (97 : 3), tR = 3,2 min) weist eine Isomerenreinheifc von mehr als 95 % aus.

iBASr Akiiencçseüschsit - 25 - C. 2- 0050/35710/ 35711/35712 rB. Herstellung des Endprodukts ** * 13,5 g (E)-4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzonitril wurden in einem 5 Gemisch aus 200 ml Ethanol und 200 ml 10 N Natronlauge 3 h auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen goß man auf 1 1 Wasser, saugte den farblosen Niederschlag ab und erhielt nach dem Trocknen 14,9 ε (E)-4-[2-Methyl-2--(1,1,4,4,6-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-, * 10 -vinyl]-benzoesäure, Schmp. 204 bis 206°C, vgl. Beispiel 2.

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen wurden entweder durch Wittig-Horner-Reaktion oder durch Verseifung der entsprechenden Ester oder Nitrile herge-15 stellt.

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fff 35 ^ ^ » 1-4 «—< I ^ / ‘ ' BASF Aktiengesellschaft -29- 0,Z. 0050/35710/ 35711/35712 ψ r Beispiel 17 1

In eine Lösung von 4,0 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4,6-I ' -pentamethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoes J 5 äure in 300 ml Ethanol wurde bei der Siedetemperatur des I Reaktionsgemisches gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur 1 Sättigung eingeleitet. Anschließend wurde noch 4 h auf

Siedetemperatur gehalten und nach dem Abkühlen mit Stickstoff gespült. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmasse 10 wurde mit 30 ml Methanol digeriert, abfiltriert und der , = Rückstand getrocknet. Man erhielt 3,6 g (E)-4-[2-Methyl-2- -(1,1,4,4,6-pentamethyl-l,2,3 *4-tetrahydronaphth-7-yl )--vinyll-benzoesäureethylester, Schmp. 109 bis 110°C, vgl. Beispiel 1. .

15

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 20,9 g .(E)-4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4--tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoe-20 · säure (vgl. Beispiel 2) und 5*8 ml Pyridin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde rasch eine Lösung von 5,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.

Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit = 25 Tetrahydrofuran auf ein. Gesamtvolumen von 240 ml aufge füllt.

100 ml dieser Lösung wurden innerhalb von 10 min nach und nach zu einer Suspension von 8,2 g p-Aminophenol in 100 ml 30 Tetrahydrofuran zugesetzt. Anschließend wurde noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongemisch wurde in 1* 1 Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol unter

Zusatz von Wasser umkristallisiert.

35

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5ASF Aktiengesellschaft - 30 - O.Z. 0050/35710/ 35711/35712 r *1

Nach dem Abfiltrieren und Trocknen verblieben 11,1 g ( E) -4-[2-Methyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-- naphth-7-yl)vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid),

Schmp. 252 bis 253°C.

5 ^C-NMR Spektrum (dg - DMSO)

Das bei 17,30 ppm erscheinende Resonanzsignal für die , Methylgruppe am Köhlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylen- 10 gruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-)-. & -Isomere aus.

Beispiele 19 bis 21 15 Die in der nachfolgenden Tabelle aufgebührten Verbindungen wurden analog Beispiel 18 erhalten:

A

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Zu einer Suspension von 1,8 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,1,4,4-5 -tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl ) -vinyl ]-benzoe- säure (vgl. Beispiel 2) und 0,5 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde rasch eine Lösung von 0,5 ml Thionyl-chlorid in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2 h Rühren ^ bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag ab- 10 filtriert, das Piltrat zu einer Suspension aus 0,5 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol und 0,5 g Pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran zugefügt -und anschließend noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmasse wurde in 400 ml Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der ent-15 standene Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und

Petrolether gewaschen. Es verblieben 1,7 g (E)-4-[2-Methyl--2-(1,1,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-N-(tetrazol-5-yl)—benzoesäureamid, Schmp. 289-290°C.

20 · C-NMR-Spektrum (dg-DMS0) ! Das bei 17,41 ppm erscheinende Resonanzsignal für die

Methylgruppe am Kohlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylen-j ” gruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-)- ' 25 -Isomere aus.

Beispiele 25 bis 29

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten'Verbindungen 30 wurden analog Beispiel 1 erhalten: 35 » / » /; « SA5F Aktiengesellschaft - 33 - 0.2. 0050/35710/ ' 35711/35712 I· 1 ! r-! r·> ο . ι ! Ο tî _ 11 cï es i te te “ e r— JJ s. Ο l 1 e £- j 1 ra 1· eœî. jj i c 2 ce I 'S I tua je a jj 1 » jj e >>1-1 jj jj ai e jj _ c.jS'— ι «n t-jso e e jj ~ H I 2nl ΓΟΙ JJ Æ S JJ JJr- JJ| — « e >, «2 C2

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Claims (4)

1. 5 H3C ' CH 4 J \ / 3 ΪΓ j *COi' 1/X2 R R 10 worin A einen gegebenenfalls durch eine ^-Alkylgruppe substituierten Alkylenrest, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, p ^5 R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine C. «-Alkylgruppe, li i_0 R eine C^-Alkylgruppe und R^ eine p-Hydroxyphenylenaminocarbonyl- oder 3 Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe oder - falls R 20 - eine C^_g-Alkylgruppe bedeutet - auch eine Carboxyl- oder C2_^-Carbalkoxygruppe darstellen, sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen. - Sr : 25 2. Phenylethylen-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A einen Ethylenrest 1 2 R und R Methylgruppen 3 R eine C. «--Alkylgruppe li 1-° 30. eine Methylgruppe und 5 R eine Carboxyl- oder C^^-Carbalkoxygruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. i ^ |jl 3ASF Akiienceseüscrisft - 35 - O.Z. 0050/35710/ §3 " 35711/35712 «Μ 9· fl· 9 *" 3· Phenylethylen-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 ** 9 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylringe 9 zueinander in trans-Stellung stehen. H 5 4. (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-isobutyl- II ' -(2-methylpropyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)- | -vinyl]-benzoesäure. I- 5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der I 10 Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Η* man I a) eine Verbindung der Formel II I 15 I H-C CH- ‘ I \ / 3 4 I ^cwco's i w-* 9 20. R R fl fl fl i M [ worin A und R -R die in Anspruch 1 angegebene fl “ Bedeutung besitzen, mit einer Phosphorverbindung fl r 25 der Formel III. *^9 I K6-/^>-CH2-P0(0R7)2 III, fl 30 worin R^ die für R** angegebene Bedeutung hat oder fl 7 eine Cyanogruppe bedeutet und R eine ^-Alkyl- fl * gruppe darstellt, nach Wittig-Horner umsetzt oder ^9 I 35 I Λ - m r * . *» ! . * i ! BASF AkiienceseUschafi - 36 - 0.Z. 0050/35710/ j “ 35711/35712 b) ein Phosphoniumsalz der Formel IV 1 • · H-C CH- 3 \ / 3 Θ .'C'Tl'VCH‘PtC6H5,3 ' X®
2. 5 V^-Î^rS IV, . ,/v ; 12 3 4 “ ' worin A, R , R 3 RJ und H die in Anspruch 1 ange- 10 gebene Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet, unit einem Benzaldehyd-Derivat der Formel V B . H-C0"Q-K6 V’ worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Wittig umsetzt · 20 sowie anschließend - falls R^ keine Carboxylgruppe darstellt - die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift und die so oder direkt erhaltenen freien 1 Säuren anschließend gewünschtenfalls mit einem
3. 25 C1_2"Aikoholi p-Hyd-roxyanilin oder 5-Aminotetrazol umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen — falls gewünscht - in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt. 30 6.’ Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I A gemäß Anspruch 1.
4. 7. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch l zur Verwendung bei.der Bekämpfung von Krankheiten. 35 l « A \ 1 ΰ ft « /7 Λ X