DE3534385A1 - 2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeurealkoxy- und phenoxyalkylester und pharmazeutische mittel - Google Patents

2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeurealkoxy- und phenoxyalkylester und pharmazeutische mittel

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DE3534385A1 DE19853534385 DE3534385A DE3534385A1 DE 3534385 A1 DE3534385 A1 DE 3534385A1 DE 19853534385 DE19853534385 DE 19853534385 DE 3534385 A DE3534385 A DE 3534385A DE 3534385 A1 DE3534385 A1 DE 3534385A1
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Jan Richardovic Uldrikis
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Maris Margerovic Veveris
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die organische Chemie und betrifft insbesondere neue Verbindungen, 2,6-Dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dikarbonsäurealkoxy- und phenoxyalkylester, die eine hypotensive und vasodilatatorische Wirksamkeit, vorzugsweise auf die Herz- und Gehirngefäße besitzen und in der Medizin Verwendung finden können.
Bekanntlich weisen die Verbindungen 2,6-Dimethyl-3,5- dimethoxykarbonyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrin (Arzneimittel Niphedipin) /W. Vater u. a. Pharmakologie von 4-(2′-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dikarbonsäuredimethylester. Arzneimittel-Forschung, 1972, Bd. 22 (1), S. 1/ und 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl- 4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin (SU-PS 7 06 410, Kl. C070211/90, A 61 K 31/44, 1979) eine hypotensive Wirksamkeit auf. Diese Arzneimittel besitzen eine hohe Toxizität. Außerdem ruft Niphedipin manchmal Kopfschwindel und Übelkeit hervor und ist ein lichtunbeständiges Präparat.
Es ist auch die Verbindung 2,6-Dimethyl-3-methoxykarbonyl- 4-(3-nitrophenyl)-5-/2-(N-benzyl-N-methylamino)äthoxykarbonyl/-1,4- dihydropyridinhydrochlorid (Arzneimittel Nikardipin) bekannt, die eine vasodilatatorische Wirksamkeit, vorzugsweise auf die Gehirngefäße aufweist (Takenaka T., Usuda S., Nomura T., Maeno H., Sado T., Arzneimittel- Forschung/Research, 1976, Bd. 26, Nr. 12, S. 2172-2178).
Die genannte Verbindung wird durch eine nicht genügend hohe Wirksamkeit und eine komplizierte Herstellungstechnologie gekennzeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und wurden in der Literatur nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu entwickeln, die eine hohe hypotensive und vasodilatatorische Wirksamkeit und eine niedrige Toxizität besitzen.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß die angemeldeten Verbindungen 2,6-Dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsäurealkoxy- und phenoxyalkylester erfindungsgemäß folgende allgemeine Formel haben: worin R C2H4OCH3; C2H4OC2H5; C2H4OC3H7; C2H4OC6H5; CH(CH3)CH2OCH3 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hellgelbe kristalline Stoffe dar, die wasserunlöslich sind, sich verhältnismäßig leicht in Äthylalkohol, Chloroform und vielen anderen organischen Lösungsmitteln lösen lassen. Die Verbindungen sind chemisch beständig.
Die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Tierversuch untersucht.
Es wurden die spezifische (gefäßerweiternde und hypotensive) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie deren akute Toxizität untersucht. Zum Vergleich wurden bekannte hochaktive Vasodilatatoren und Hypotensiva Niphedipin (Phenigidin), Nikardipin (Perdipin) und die Verbindung 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)- 1,4-dihydropyridin verwendet.
Die Verbindungen wurden in Versuchen an Katzen, Hunden, Ratten und Mäusen untersucht.
In akuten Versuchen an mit Glukochloralose und Urethan (90 bzw. 200 mg/kg, intraperitoneal) narkotisierten Katzen wurden der arterielle Blutdruck aus der gemeinsamen Kopfschlagader, die Atmung und das Elektrokardiogramm der 2. Standardableitung registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurde in Form von Lösung in Dimethylazetamid intravenös eingeführt. Es wurde festgestellt, daß alle untersuchten Verbindungen eine ausgeprägte Herabsetzung des arteriellen Blutdrucks hervorrufen, die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine im Vergleich zu den bekannten Verbindungen höhere hypotensive Wirksamkeit. Die wirksamste unter den erfindungsgemäßen Verbindungen - 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2-propoxyäthoxykarbonyl)-4-(2-difluormethoxyph-enyl)- 1,4-dihydropyridin ruft die Senkung des arteriellen Blutdrucks bei den Katzen bei der intravenösen Einführung schon angefangen mit einer Dosis von 0,0005 bis 0,001 mg/kg hervor. Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Unterschied von Niphedipin und 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-4-(2- difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin den diastolischen arteriellen Blutdruck deutlicher als den systolischen herabsetzen. Im Diapason der untersuchten Dosen (0,0005 bis 0,1 mg/kg) senken die erfindungsgemäßen Verbindungen in höherem Maße als die bekannten Verbindungen den peripheren Widerstand und hemmen in geringerem Maße die Stärke der Herzkontraktion.
In den Versuchen an mit Urethan (1200 mg/kg, intraperitoneal) narkotisierten Ratten wurde auch eine ausgeprägte hypotensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen nachgewiesen. Außerdem wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in den der ED30 nahen Dosen die krampferzeugende Wirkung von Angiotensin wesentlich herabsetzen - die durch Angiotensin hervorgerufene hypertensive Reaktion wird um 20 bis 30% niedriger.
In den akuten Versuchen an mit Aethaminal-natrium (40 mg/kg intraperitoneal) narkotisierten Hunden von 11 bis 19 kg Körpergewicht rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bedeutende Erhöhung der Volumengeschwindigkeit des arteriellen Blutstroms hervor, der die Blutversorgung des Herzens und des Gehirns sichert, ohne den systolischen arteriellen Blutdruck wesentlich zu beeinflussen. So ruft die erfindungsgemäße Verbindung 2,6-Dimethyl-3,5-bis- (2-propoxyäthoxykarbonyl)-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyri-din in einer Dosis von 0,001 mg/kg (intravenös) die Erhöhung des Blutstroms in der vertebralen Arterie um 90%, in der Kopfschlagader - um 60% und in der Koronararterie - um 30% hervor, d. h. die erfindungsgemäße Verbindung übersteigt wesentlich die Stärke und die Dauer dieses Effekts nach Nikardipin, den bekannten Dilatator der zerebralen Blutgefäße. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 2 angeführt. Der Blutstrom in der femoralen Arterie der Hunde erhöht sich wesentlich bei der Einführung der erfindungsgemäßen Verbindungen nur bei höheren Dosen, die gleichzeitig die Herabsetzung des systemischen arteriellen Blutdrucks hervorrufen.
In den Versuchen an spontan hypertensiven Ratten (SHR) wurde bei der peroralen Einführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 3 bis 30 mg/kg die Herabsetzung des systolischen arteriellen Blutdrucks mindestens für 6 Stunden nachgewiesen. Die am deutlichsten ausgeprägte hypotensive Wirksamkeit weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2-äthoxyäthoxykarbonyl)-4-(2- difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin, 2,6-Dimethyl- 3,5-bis-(2-propoxyäthoxykarbonyl)-4-(2-difluormethoxyphenyl)- 1,4-dihydropyridin und 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2-phenoxyäthoxykarbonyl)- 4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin auf. Deren hypotensive Wirkung unterscheidet sich wesentlich von der bei Niphedipin nicht, jedoch ruft beispielsweise 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2-äthoxyäthoxykarbonyl)- 4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin zum Unterschied von Niphedipin keine Tachykardie hervor.
Bei der Untersuchung der akuten Toxizität an weißen Mäusen bei der intraperitonealen Einführung wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verhältnismäßig wenig toxisch sind. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 3 dargestellt. Die akute Toxizität der wirksamsten Verbindung ist um das 2,3fache, und bei anderen Verbindungen - um das 5- bis 13fache niedriger, als bei Niphedipin.
Tabelle 1.
Durchschnittliche Dosen der zu untersuchenden Verbindungen, die den arteriellen Blutdruck bei den narkotisierten Tieren um 30% herabsetzen.
Tabelle 2.
Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung (der Formel I, worin R C2H4OC3H7 bedeutet) und Nikardipin auf den Blutstrom in der vertebralen, femoralen und Kopfschlagader in den Versuchen an narkotisierten Hunden
Tabelle 2 (Forts.)
Tabelle 3.
Akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Arzneimitteln (weiße Mäuse, intraperitoneal)
Anhand der erhaltenen Angaben kann man eine Reihe von Vorteilen der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Arzneimitteln unterstreichen:
- eine hohe selektive gefäßerweiternde Wirksamkeit in bezug auf die Gefäße, die das Gehirn und das Herz mit Blut versorgen;
- eine hohe hypotensive Wirksamkeit sowohl bei der intravenösen als auch bei der peroralen Einführung;
- zum Unterschied von Niphedipin rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine wesentliche Tachykardie bei nich nicht narkotisierten Tieren hervor;
- eine niedrige Toxizität (um das 2,3- bis 13fache niedriger als bei Niphedipin), die ein breites therapeutisches Wirkungsdiapason bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach der bekannten Methodik durch Umsetzung der Azetessigsäureester der allgemeinen Formel
CH3COCH2COOR,
worin R für C2H4OCH3, C2H4OC2H5, C2H4OC3H7,
C2H4OC6H5, CH(CH3)CH2OCH3 steht, mit 2-Difluormethoxybenzaldehyd und Ammoniak unter beim Siedepunkt des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol hergestellt.
Der Prozeß verläuft nach folgendem Schema: worin R für C2H4OCH3, C2H4OC2H5, C2H4OC3H7, C2H4OC6H5, CH(CH3)CH2OCH3 steht.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angeführt.
Beispiel 1.
24,0 g (0,15 Mol) Azetessigsäuremethoxyäthylester, 12,9 g (0,075 Mol) 2-Difluormethoxybenzaldehyd und 8 ml (0,107 Mol) 25%iges wäßriges Ammoniak werden in 50 ml Äthanol gelöst und innerhalb von 6 Stunden gekocht. Nach der Abkühlung wird das Gemisch für 24 Stunden stehengelassen, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, bei Zimmertemperatur getrochnet. Man erhält 21,2 g (68%) 2,6-Dimethyl-3,5-bis(2-methoxyäthoxykarbonyl)-4-(2- difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin, das einen hellgelben kristallinen Stoff von 94 bis 95°C Schm.p. (aus Äthanol) darstellt.
Gefunden in %: C 58,2; H 6,3; N 2,8. C22H27NO7F2.
Berechnet in %: C 58,0; H 6,0; N 3,1.
PMR-Spektrum in COCl3, δ: 2,24 (S., 6 H, 2,6-CH3); 3,25 (S., 6 H, 3,5-CH3); 3,51 (T., 4 H, 3,5-CH2-O, J = 5 Hz); 4,12 (T., 4 H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); 5,27 (S., 1 H, 4-H); 5,89 (breites S., 1 H, N-H); 6,55 (T., 1 H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,92-7,42 ppm (M., 4 H, -C6H4-).
UV-Spektrum in Äthanol, λ max (Lg ε): 206 (4,18), 239 (4,28) und 362 nm (3,85).
IR-Spektrum (im Vaselinöl): 1700 cm-1 (C=O), 3180 cm-1 (NH).
Beispiel 2.
Aus 34,8 g (0,2 Mol) Azetessigsäureäthoxyäthylester, 17,2 g (0,1 Mol) 2-Difluormethoxybenzaldehyd und 10 ml (0,13 Mol) 25%igem wäßrigem Ammoniak werden ähnlich mit dem Beispiel 1 30,2 g (62,5%) 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2- äthoxyäthoxykarbonyl)-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin erhalten, das einen hellgelben kristallinen Stoff von 123 bis 124°C Schm.p. (aus Äthanol) darstellt.
Gefunden in %: C 59,3; H 6,3; N 2,6. C24H31NO7F2.
Berechnet in %: C 59,6; H 6,5; N 2,9.
PMR-Spektrum in COCl3, δ: 1,17 (T., 6 H, 3,5-CH3, J = 7 Hz); 2,29 (S., 6 H, 2,6-CH3); 3,45 (Q., 4 H, 3,5-OCH2-, J = 7 Hz); 3,55 (T., 4 H, 3,5-β-CH2, J = 5 Hz); 4,14 (T., 4 H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); 5,26 (S., 1 H, 4-H); 5,84 (breites S., 1 H, N-H); 6,56 (T., 1 H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,9-7,42 ppm (M., 4 H, -C6H4-).
UV-Spektrum in Äthanol, λ max (lg ε): 207 (4,23), 239 (4,33) und 362 nm (3,89).
IR-Spektrum (im Vaselinöl): 1697 cm-1, 3330 cm-1 (NH).
Beispiel 3.
Ähnlich mit dem Beispiel 1 werden aus 37,6 g (0,2 Mol) Azetessigsäurepropoxyäthylester, 17,2 g (0,1 Mol) 2-Difluormethoxybenzaldehyd und 10 ml (0,13 Mol) 25%igem wäßrigem Ammoniak 27,4 g (55%) 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2-Propoxyäthoxykarbonyl)- 4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin erhalten, das einen hellgelben kristallinen Stoff von 97 bis 98°C Schm.p. (aus Äthanol) darstellt.
Gefunden in %: C 60,4; H 7,4; N 2,5. C26H35NO7F2.
Berechnet in %: C 60,1; H 7,1; N 2,8.
PMR-Spektrum in CDCl,3, δ: 0,89 (T., 6 H, 3,5-CH3; J = 7 Hz); 1,35-1,75 (M., 4 H, 3,5-β-CH2, J = 7 Hz); 2,28 (S., 6 H, 2,6-CH3); 3,34 (T., 4 H, 3,5-α-CH2, J = 7 Hz); 3,55 (T., 4 H, 3,5-CCH2OC-, J = 5 Hz); 4,14 (T., 4 H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); 5,25 (S., 1 H, 4-H); 5,82 (breites S., 1 H, N-H); 6,55 (T., 1 H, -OCHF2, J = 75 Hz; 6,9-7,42 ppm (M., 4 H, -C6H4-).
UV-Spektrum in Äthanol, λ max (lg ε): 206 (4,19), 238 (4,30) und 362 nm (3,86).
IR-Spektrum (im Vaselinöl): 1697 cm-1 (C=O); 3320 cm-1 (NH).
Beispiel 4
Aus 22,2 g (0,1 Mol) Azetessigsäurephenoxyäthylester, 8,6 g (0,05 Mol) 2-Difluormethoxybenzaldehyd und 6,6 ml (0,09 Mol) 25%igem wäßrigem Ammoniak werden ähnlich mit dem Beispiel 1 16,5 g (57%) 2,6-Dimethyl-3,5-bis-(2- phenoxyäthoxykarbonyl)-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4- dihydropyridin erhalten, das einen hellgelben kristallinen Stoff von 67 bis 69°C Schm.p. (aus Äthanol) darstellt.
Gefunden in %: C 66,6; H 5,7; N 2,4. C32H31NF2O7.
Berechnet in %: C 66,3; H 5,4; N 2,4.
PMR-Spektrum in CDCl3, δ: 2,28 (S., 6 H, 2,6-CH3); 4,06 (T., 4 H, 3,5-CCH2O-, J = 5 Hz); 4,34 (T., 4 H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); 5,25 (S., 1 H, 4-H); 5,75 (breites S., 1 H, N-H); 6,48 (T., 1 H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,76-7,37 ppm (M., 14 H, 4-C6H4- und 3,5-C6H5).
UV-Spektrum in Äthanol, λ max (lg ε): 210 (4,38), 222 (4,38), 239 (4,28), 270 (3,68), 277 (3,56) und 364 nm (3,83).
IR-Spektrum (im Vaselinöl): 1702 cm-1 (C=O), 3300 cm-1 (NH).
Beispiel 5.
Aus 34,8 g (0,2 Mol) Azetessigsäure-1-methoxy-2-propylester, 17,2 g (0,1 Mol) 2-Difluormethoxybenzaldehyd und 10 ml (0,13 Mol) 25%igem wäßrigem Ammoniak werden ähnlich mit dem Beispiel 1 20,3 g (42%) 2,6-Dimethyl-3,5-bis-/ (1-methyl-2-methoxy)- äthoxykarbonyl/-4-(2-difluormethoxyphenyl)- 1,4-dihydropyridin erhalten, das einen farblosen kristallinen Stoff von 147 bis 148°C Schm.p. (aus Äthanol) darstellt.
Gefinden in %: C 59,3; H 6,5; N 2,6. C24H31NO7F2.
Berechnet in %: C 59,6; H 6,5; N 2,9.
PMR-Spektrum in CDCl3, δ: 1,04 (D., 3 H, 3-COOCHCH3-, J = 7 Hz); 1,2 (D., 3 H, 5-COOCCH3-, J = 7 Hz); 2,25 (S., 6 H, 2,6-CH3); 3,19 (S., 3 H, 3-OCH3); 3,2-3,58 (M., 4 H, 3,5-CH2); 3,33 (S., 3 H, 5-OCH3); 4,83-5,15 (M., 2 H, 3,5-COOCH-); 5,22 (S., 1 H, 4-H); 5,78 (breites S., 1 H, N-H); 6,52 (T., 1 H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,9-74 ppm (M., 4 H, -C6H4-).
UV-Spektrum in Äthanol, λ max (lg ε); 207 (4,22), 239 (4,30), 363 nm (3,86).
IR-Spektrum (im Vaselinöl): 1700 cm-1 (C=O); 3280 cm-1 (NH).

Claims (2)

1. 2,6-Dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3,5-dikarbonsäurealkoxy- und phenoxyalkylester der allgemeinen Formel: worin R C2H4OCH3, C2H4OC2H5, C2H4OC3H7, C2H4OC6H5, CH(CH3)CH2OCH3 bedeutet.
2. Pharmazeutisches Mittel enthaltend den Wirkstoff gemäß Anspruch 1 nebst üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
DE19853534385 1985-09-17 1985-09-26 2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeurealkoxy- und phenoxyalkylester und pharmazeutische mittel Granted DE3534385A1 (de)

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