DE3529628A1 - 2-pyridylcarboxamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-pyridylcarboxamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3529628A1
DE3529628A1 DE19853529628 DE3529628A DE3529628A1 DE 3529628 A1 DE3529628 A1 DE 3529628A1 DE 19853529628 DE19853529628 DE 19853529628 DE 3529628 A DE3529628 A DE 3529628A DE 3529628 A1 DE3529628 A1 DE 3529628A1
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Die Erfindung betrifft 2-Pyridylcarboxamide, die wertvolle Inhibitoren der Arachidonsäurefreisetzung sind und die Bildung von Prostaglandin und Leukotrien-Cj. in Makrophagen verhindern und somit beispielsweise wertvolle antiallergische Mittel darstellen.
10
Die Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
ti
C-NH-(CH2Jn-COOR
Γ _
15
in der η einen Wert von 1 bis 10 hat, R ein Wasserstoff-% atom, einen niederen Alkylrest, ein A.lkalimetallatom oder
eine Aminsalzgruppe bedeutet und R einen Cg pQ-Alkylrest, Cr pQ-Alkenylrest, Cg pn-^lkoxyrest oder Phenylrest bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen. Die R -Gruppe kann in der 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Pyridinrings stehen, wobei die 4- oder 5-Stellung bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium sowie mit Dicyclohexylamin oder anderen Aminen, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan und anderen Aminen, wie in der US-PS 4 295 759 erläutert.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" oder "Alkylrest" bedeutet geradkettige und verzweigte Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 bis 8 ' Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon sowie die entsprechenden Gruppen mit einem Halogensubstituent'en, wie F, Br, Cl oder J oder CF,, einem Alkoxysubstituenten, einem Arylsubstituenten, einem Alkylarylsubstituenten, einem Halogenarylsubstituenten, einem Cycloalkylsubstituenten oder einem Alkylcycloalkylsubstituenten.
Der Ausdruck "Cg pQ-Alkylrest" umfasst die vorstehend aufgeführten Alkylreste mit 6 Kohlenstoffatomen und mehr sowie Alkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, z.B. zusätzlich zu den vorstehend genannten Cg 2-Alkylresten die Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und Eicosanylgruppe unter Einschluss sämtlicher Isomeren davon mit oder ohne die vorgenannten Substituenten.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" umfasst gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, wobei diese Gruppen ggf. durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 niedere Alkylreste und/oder 1 oder 2 niedere Alkoxyreste substituiert sein können.
Der Ausdruck "Arylrest" oder "Ar" betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylreste, wobei es sich bei dem oder den Substituenten an den Phenyl- oder Naphthylresten um 1 oder 2 niedere Alkylreste, Halogenatome (Cl, Br oder F) und/oder um 1 oder 2 niedere Alkoxyreste handeln kann.
-ο-Ι Der Ausdruck "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylnieder-alkylrest" betrifft niedere Alkylreste, wie vorstehend erörtert, die einen Arylsubstituenten aufweisen, z.B. die Benzylgruppe.
5
Der Ausdruck "Cg 20-Alkenylrest" oder "Alkenylrest" betrifft geradkettige oder verzweigte Reste mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und insbesondere 8 bis 14 Kohlenstoffatomen in der η-Kette, wobei in der η-Kette eine Doppelbindung enthalten ist. Beispiele hierfür sind die 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl-, 4-Dodecenyl-, 2-Tridecenyl-, 3-Tetradecenyl-, 1-Pentadecenyl-, 2-Hexadecenyl-, 4-Heptadecenyl-, 7-Octadecenyl-, 6-Nonadecenyl- und 8-Eicosenylgruppe unter Einschluss sämtlicher Isomeren davon und dergl..
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest" umfasst die vorstehenden niederen Alkyl-, Alkyl- oder Aralkylreste mit Bindung an ein Sauerstoffatom. Der Ausdruck "Cg 2Q-Alkoxy" betrifft die Cg 2Q-Alkylreste und vorzugsweise Cg ^-Alkylreste mit Bindung an ein Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, wobei Chloratome bevorzugt sind.
Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R in der 4- oder 5-Stellung steht und eine n-Decyl-, n-Tridecyl-, 1-Decenyl- oder Phenylgruppe bedeutet, η einen Wert von 1 bis hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auf die nachstehend beschriebene Weise herstellen.
Ein substituiertes Pyridin der allgemeinen Formel A
(A)
wird einer Oxidationsreaktion unterworfen, indem man es mit einem Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, bei verminderten Temperaturen von etwa -10 bis etwa 0 C unter Bildung des N-Oxids der allgemei Formel II umsetzt
(II) 15
Eine Lösung des N-Oxids II, einer Base, wie Triäthylamin, und Trimethylsilylcyanid in Acetonitril wird etwa 12 bis 48 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 1000C) unter Bildung des Nitrils der allgemeinen Formel III erwärmt
(III)
Das Nitril III wird sodann durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, in Gegenwart eines wässrig-alkoholischen Lösungsmittels unter Bildung der entsprechenden 2-Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel IV hydrolysiert
COOH
(IV)
Die Säure IV wird sodann einer Aminoester-Kupplungsreaktion unterworfen, wobei eine Lösung der Säure IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, mit einem Aktivierungsmittel, wie Diäthylchlorphosphat oder Chlorameisensäureäthylester, anschliessend mit einer Base, wie Triäthylamin, einem Salz eines Esters einer Aminosäure der allgemeinen Formel V
in der X Cl, Br oder F und R einen niederen Alkylrest bedeutet, und mit weiterer Base, wie Triäthylamin, behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 bis etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Bildung eines erfindungsgemässen Esters der allgemeinen Formel IA gerührt
2
(in der R einen niederen Alkylrest bedeutet).
Der Ester IA kann in die entsprechende erfindungsgemässe Säure der allgemeinen Formel IB
K (IB)
C-NH-(CH2) -COOH
übergeführt werden, indem man ihn mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid, unter Bildung des entsprechenden Alkalimetallsalzes behandelt und anschliessend mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure, unter Bildung der Säure IB neutralisiert.
Das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der Säuren der Formel I wird gebildet, indem man eine Lösung einer derartigen Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan umsetzt und anschliessend das Lösungsmittel abdampft, wobei das gewünschte Salz zurückbleibt, .
Wenn in den Verbindungen I1 IA oder IB R einen Phenylrest bedeutet, so weist das Ausgangsmaterial A die allgemeine Formel A auf
(A1)
wobei es sichum bekannte handelsübliche Verbindungen handelt,
Wenn R in den Verbindungen der Formeln I, IA oder IB einen Cr on-Alkenylrest bedeutet, so kann das Ausgangs- ·
0 — C- U -p y
pyridin der allgemeinen Formel A
II
(A11)
Alkenyl
hergestellt werden, indem man einen Pyridincarboxaldehyd der allgemeinen Formel B
- ίο -
(B)
einer Wittig-Reaktion unterwirft, wobei die Verbindung mit
einem Phosphoran, das durch Zugabe von n-Butyllithium zu
einem Phosphonxumsalz der allgemeinen Formel C 10
C R'a-P®-(C6H5)3Bre (C)
(in der R' einen Alkylrest mit einem Kohlenstoffatom weniger als R bedeutet),
gelöst in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, erzeugt worden ist, behandelt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel A 20
CH=CH-R' u b
gebildet wird, in der R' einen Alkylrest bedeutet, der 2
1 Kohlenstoffatome weniger als der R -Alkenylrest bedeutet, so dass -CH=CH-R' äquivalent zu R , bei dem es sich um einen Cg 20-Alkenylrest handelt, ist.
Wenn R in den Verbindungen der Formeln I, IA oder IB einen Cr on-Alkylrest bedeutet, so können die Ausgangspyridinverbindungen der allgemeinen Formel A durch Hydrieren der Verbindung A unter Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle unter Bildung der Pyridinderivate A hergestellt werden
(CH2)2-R'b
(AIV)
wobei (CH2)2-R' äquivalent zu R , das einen Cg'_20-Alkylrest darstellt, ist.
Wenn R in den Verbindungen der Formeln I1 IA oder IB einen
Cr ~n-Alkoxyrest bedeutet, so kann das Ausgangsmaterial der o-^u y
allgemeinen Formel A
hergestellt werden, indem man Chlorpyridin-N-oxid der Formel D 0
(D)
mit einem entsprechenden Alkanol (Alkyl-OH) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid,in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter Bildung des N-Oxids der allgemeinen Formel VI
(VI)
umsetzt, die dann mit Trimethylsilylcyanid der Formel E
(CH3J3SiCN
(E)
in Gegenwart von Triäthylamin und Acetonitril unter Bildung des Nitrils der allgemeinen Formel VII umgesetzt wird
(VII)
OAlkyl
Das Nitril VII wird sodann mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie NaOH, KOH oder LiOH, in Gegenwart eines wässrigen Äthanols unter Bildung der Säure A behandelt.
Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der Arachidonsäure-Freisetzung und verhindern die Bildung von Prostaglandin und Leukotrien-Cj. in Makrophagen (Samuelsson, B., Science, Bd. 220 (1983), S. 568-575). Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an Mensch oder Tier bietet ein Verfahren zur Behandlung von Allergien von Reagin- oder Nichtreagin-Natur. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Asthma verwendet, es können aber beliebige Allergien behandelt werden, bei denen anzunehmen ist, dass Leukotriene als pharmakologische Mediatoren der Anaphylaxe beteiligt sind. Beispielsweise können .
die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien und Nesselsucht sowie von Asthma verwendet werden. Bei der Behandlung wird eine wirksame, aber im wesentlichen nicht-toxische Menge der Verbindungen eingesetzt.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säugetierspezies, bei denen es zu derartigen Erkrankungen kommt, z.B. Menschen, Katzen, Hunde und dergl., in wirksamen Mengen innerhalb eines Dosisbereichs von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg in einzelnen oder 2- bis 4-fach unterteilten Tagesdosen verabreicht werden.
Der Wirkstoff kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, die etwa 5 bis etwa 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I pro Einheitsdosis enthalten. Sie können auf herkömmliche Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackstoffen und dergl., wie es in der pharmakologischen Praxis üblich ist, versetzt werden.
Wie sich aus der vorstehenden Erörterung ergibt, sind einige Verbindungen der Erfindung auch als Zwischenprodukte für andere Verbindungen der Erfindung geeignet.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Sichtbarmachung von' Dünnschichtplatten erfolgt durch Besprühen mit 5-prozentiger Phosphormolybdänsäure in Äthanol und Erwärmen.
Beispiel 1
/ / (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-essigsäureäthylester
A. 4-( 1 -DecenyD-pyridin
Eine Lösung von 20,2 g (3-6,8 mMol, 1,3 Äq.) 1-Triphenylphosphonylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C gekühlt und mit 11,9 ml (31,1 mMol, 1,1 Sq, 2,6 m in Hexan) n-Butyllithium tropfenweise versetzt. Anschliessend erfolgt die tropfenweise Zugabe von 2,70 ml (156 mMol, 5,5 Äq) Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Die Lösung wird 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3,0 g (28 mMol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 41 ml Tetrahydrofuran wird zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1,75 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Diäthyläther. wird die organische Phase mit gesättigter NH^Cl-Lösung und anschliessend mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO2. getrocknet. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexanen versetzt, dekantiert und eingeengt. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (15 χ 3 cm, Kieselgel, 1:5 Essigsäureäthylester/Hexane) gereinigt. Man erhält 4,78 g (78 Prozent d. Th.) der Titelverbindung als gelbes öl.
IR (0,2 mm Zellen, CCl11) 3071, 3018, 2958, 2927,
2855, 1595, 1545, 1465, 1378, 992 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ 0;86-2;30 (br m, 17H)
5780 (dt, J=12,6 Hz, IH)
6?30 (d, J=12 Hz, IH)
771O (m, 2H)
8,59 (m, 2H)
TLC (1:2 EtOAc/Hexan) Rf= 0,72, UV
B. 4-n-Decenylpyridin
Eine Suspension von 0,92 g 10% Pd/C und 20 ml Methanol wird mit 4,60 g (21,4 mMol) der Titelverbindung von Stufe A in 100 ml Methanol versetzt. Die Suspension wird 4 Stunden unter Wasserstoff (Parr-Apparatur) geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mehrmals mit
Methanol gewaschen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 4,50 g (92 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als dunkles orangefarbenes Öl.
5
IR (0,2 mm Zellen, CCl4)3069, 3028, 2927, 2855,
1601, 1555, 1464, 1377 cm"1
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0;87 (t, 3H)
6 1,25 (m, 14H)
δ 1,67 (br m, 2H)
δ 2,59 (t, 2Ξ)
δ 7,09 (d, J=5 Hz, 2H)
δ 8j47 (d, J=5 Hz, 2H)
Partielles 270'MHz 13C NMR (CDCl3) δ 123,87 (para-C), 149,62 (meta-C), 151,51 (ortho-C)
TLC (1:9 MeOH/CH2Cl2) Rf0,44, UV
C. 4-n-Decylpyridin-N-oxid
Eine Lösung mit einem Gehalt an 4,16 g (19,5 mMol) der Titelverbindung B in 100 ml CHCl3 wird auf 00C gekühlt und mit 3,90 g (19,5 mMol)m-Chlor per benzoesäure in 50 ml CHCl-, versetzt. Die Temperatur wird 1 Stunde 45 Minuten auf 0 C gehalten. Anschliessend werden weitere 0,39 g m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht unter Argon. Das Reaktionsgemisch wird durch eine mit basischem Aluminiumoxid (20-fache Menge der vereinigten Ausgangsmaterialien) gepackte Säule filtriert, zunächst mit CHCl-, und anschliessend mit 1:3 Methanol/CHCl,, eluiert. Das Methanol/CHCl^-Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (25 χ 9 cm, Kieselgel, 1:2 Essigsäureäthylester'/Hexane und sodann Methanol) gereinigt. Man erhält 3,54 g (74 Prozent d.Th.) eines dunkelbraunen Öls, das erstarrt. F. 36 bis 38 C.
IR (Film) 3060, 3000, 2900, 2840, 1475, 1440, 1260', 1210 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ 0,93-1,60 (br m, 19H)
2,60 (m, 2H)
7,10 (m, 2H)
8,15 (m, 2H)
TLC (1:9 MeOH/CH-Cl,) Rf=0,67, UV, PMA 2 2 1
D. 2-Cyano-4-n-decylpyridin
Eine Lösung von 3,54 g (14,2 mMol) der Titelverbindung C in 80 ml wasserfreiem CH3CN wird mit 3,0 ml (21,3 mMol, 1,5 Sq) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 5,7 ml (42,6 mMol, 3 Äq) Trimethylsilylcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100°C erwärmt und 26 Stunden gerührt. Sodann werden weitere 3,0 ml (21,3 mMol, 1,5 Äq) Triäthylamin und hierauf 3,8 ml (28,4 mMol, 2 Äq) Trimethylsilylcyanid zugesetzt und weitere 16 Stunden erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und langsam mit 30 ml HpO versetzt. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 η NaOH-Lösung gewaschen, über NapSOj. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (25 χ 9 cm, Kieselgel, 2L, 1:1 Essigsäureäthylester/Hexane, 1L Methanol) gereinigt. Man erhält
QQ 2,64 g (70 Prozent d. Th.) der Titelverbindung als gelbes IR (Film) 3030, 2990, 2280, 1640, 1480, 1400 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ 0.40-2,00 (m, 19H)
2,70 (m, 2H)
7,36 (m, IH)
7,53 (s, IH)
8,58 (d, J=5 Hz, IH)
TLC (1:9 MeOH/CH2Cl2) Rf=0,69, UV
E. 4-Decy1-2-pyridincarbonsäure Eine Lösung mit einem Gehalt an 2,25 g (9,22 mMol) der Titelverbindung D in 50 ml Äthanol wird mit einem gleichen Volumen an 10 η NaOH-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,75 Stunden unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Eisessig auf einen pH-Wert von etwa 5 angesäuert. Die Lösung wird in HpO gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über NapSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,09 g (86 Prozent d. Th.) der Titelverbindung als weisslichen Feststoff vom F. 89 bis 9O0C.
IR (KBr-Preßling) 3429, 2960, 2846, 1697, 1603,
1459, 1415, 1378 cm"1;
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,87 (rohes t, 3H)
1,25 (m, 14H)
1/67 (m, 2H)
2,73 (t, J=8 HZ, 2H)
7,39 (d, J=4 Hz, IH)
8,08 (s, IH)
8/53 (d, J=4 Hz, IH)
8,87 (br s, IH)
TLC (1:1:8 MeOH/HOAc/CHjC^) Rf=0.52 (Schwänze), UV.
Mikroanalyse ber. für - C16H25NO2: C/ 72I97'' H, 9,57; N, 5,32
gef.: C, 72,98; H, 9,68; N, 5,14
F- / / (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-e3sigsäure-
äthylester
Eine Lösung von 0,20 g (0,76 mMol) der Titelverbindung E in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt und mit 0,11 ml (0,76 mMol, 1 Äq) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 0,10 ml (0,76 mMol, 1 Äq) Triäthylamin versetzt- Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Diese Lösung wird mit 0,11 g (0,84
mMol, 1,1 Äq) Glycinäthylester-hydrochlorid (Aldrich, G650-3) und anschliessend mit 0,11 ml (0,84 mMol, 1,1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und sodann durch eine mit basischem
Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule unter EIution mit Essigsäureäthylester eluiert. Das Filtrat wird un-,c ter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wird
durch Flash-Chromatographie (9 x 3 cm, Kieselgel, 1:30
Methanol/CH2C12) gereinigt. Man erhält 0,23 g (92 Prozent
d.Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff vom F. 29
bis 3O0C.
IR (KBr-PreÄlind 3363, 2924, 2851, 1748, 1667,
1604, 1529, 1467, 1412, 1376,
1198 cm"1;
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0;89 (rohes t, 3H,
-(CH2)9-CH3)
δ 1,29 (m, 17H, -CO2CH2-CH3,
I7 66 (m, 2H, -CH2-CH2-IiC8H17)
2,67 (t, J=7 HZ, 2H, -CH2-IiC9N
gQ 4y24 (überlappendes <3 und t, 2H,
-NH-CH2-CO2CH2CH3)
7,25 (d, J=6 Hz, IH, Ring H5)
8,01 (s, IH, Ring H3)
8.42 (d, J=6 Hz, IH, Ring H6) 8,44 (s, IH, -NH-)
TLC: Rf ( Kisselsel 1:1 EtOAc/Petrolather)=0,70, U.V.
Mikroanalyse ber. für C20H32N2°3: C/ 6β'94;
H, 9,26; N, 8,04; gef.: C, 68,79; H, 9,35; N, 8,08
Beispiel 2-/~7~~(4- Decy 1 -2 -pyridinyl) -car bony !/-amino /-.essigsäure Eine Lösung von 0,10 g (0,28 mMol) des gemäss Beispiel
hergestellten Esters und 0,02 g (0,5 mMol) LiOH.H3O in 4 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 1,5 Äq Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden ver-
einigt, über Na„S0^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,66 g (72 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als weissen Feststoff vom F. 79 bis 81°C.
(KBr-Preßling) 3392 (br.), 2915, 2851, 1709,
1671, 1605, 1511, 1465, 1424, 1409, 1242 cm"1;
MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,87 (rohes' t, 3H, ■ -(CH2J9-CH3)
δ 1,25 (m, 14H, -CH2-(CH2 )7)-CH3) Ij 64 ( rohes t, 2H, -CH2CH2^C3H17) 2,67 (t, J=7 Hz, -CH2-nC9H19) 4;32 (d, J=5 Hz, 2H, -NH-
7,25 (rohes d, J=3 Hz, IH, Ring H5)
8,03 (s, IH, Ring H3)
8,44 (d, J=5 Hz, IH, Ring H6) 8,57 (rohes t, IH, -NH-)
10,45 (br s, IH, -CO2H)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0,13 (Schwänze), U.V.
Mikroanalysise ber. für ciaH28N2°3: C/ 67>4
H, 8;81; N, 8,74 gef.:-. C, 67750; H, 8,96; N, 8,49
Beispiel3
3-/~7~"(4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino~-propansäure äthylester
Eine Lösung von 0,80 g (3,0 mMol) 4-Decyl-2-pyridincarbonsäure, die gemäss Beispiel 1, Abschnitte A bis E hergestellt worden ist, in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt und mit 0,29 ml (3,0 mMol, 1 Äq) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 0,42 ml (3,0 mMol, 1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit 0,51 g (3,3 mMol, 1,1 Äq) ß-Alaninäthylester-hydrochlorid (hergestellt durch Durchperlen von Chlorwasserstoff durch eine Äthanollösung von ß-Alanin, anschliessendes Verdünnen mit Diäthyläther und Gewinnen des ausgefallenen Produkts) und anschliessend mit 0,47 ml (3,3 mMol, 1,1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann durch eine mit basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule unter Elution mit CHCl., und anschliessend mit Methanol, filtriert. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt. Der gebildete weisse Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem gelben öl eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (9x3 cm, Kieselgel, 1:7 Essig-
säureäthylester/Petroläther) erhält man 0,54 g (49 Prozent d.Th.) des Titelesters als hellgelbes Öl.
IR (CCl4, 0;2 mm Zellen) 3402, 29.27, 2855, 1733, 1677, 1604, 1517, 1464, 1372, 1185 cm'1
270 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 0,88 (m, 3H, -(CH2J9-CH θ 1;34 (m, 17H,- -(CH2J7-CH3, und -C
1.64 (m, 2H, -CH2-CH7-(CH-)7-CH,) in iU 2,78 (m, 4H, -CH2-CO2CH2CH3, -CH3(CH2
3,75 (dt, J=6Hz, 2H, -NH-CH2) 4,18 (q, J=6Hz, 2H, -CO2CH2CH3) 7,12 (rohes, d, J=6Hz, IH, Ring H5) 7,93 (s, IH, Ring H3)
8;33 (d, J=6Hz, Ring H6 mit breitem s-NH
darunter, 2H)
TLC: -Rf ( Kieselgel, 1:1 EtOAc/P etro lather) = 0,53, UV, PMA
20
Mikroanalyseber, für C21H34N2°3: C' 69/58''
H, 9,45; N, 7,73 gef.-: C, 69,85; H, 9,55; N, 7,69
Beispiel 4
3-/ / (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-propansäure Eine Lösung von 0,20 g- (0,55 mMol) des gemäss Beispiel 3 hergestellten Esters, 0,05 g (1 mMol, 2 Äq) LiOH.H3O in 4 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein geringfügiger überschuss (1,5 Äq) Eisessig wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organi-
3c sehen Phasen werden vereinigt, über Na2SO1. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexanen versetzt, und der Kolben wird gekühlt. Der erhaltene weisse Feststoff wird gewonnen. Man erhält 171 mg
- 22 (93 Prozent d.Th.) der Titelverbindung vom F. 64 bis 67°C.
IR (KBr-Preßlingl 3399 (br.), 3310, 2916, 2849, 1723, 1641, 1603, 1544, 1467, 1177 cm"1
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,87 (rohes t, 3H,
δ 1,27 (m, 14H, -(CH2)7-CH3) 1,75 (rohes t, 2Ξ, -CH2-IiC
2,67 (t, 2H, J=6 Hz, -
2.75 (t, 2H, J=6 HZ, -2919
3.76 (dt, 2H, J=6 Hz, -NH-CH2-) 7723 (m, IH, Ring H5)
1S 8,02 (s, IH, Ring H3)
8,39 (d, J=6 Hz, IH, ing Hg) 8,41 (rohes t, IH, -NH-) ^9,70 (br s, IH, -CO2H)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0,31, U.V.
Mikroanalysise ber. für C19H30N2O3: C, 68,24; H, 9,04; N, 8,38 gef.: C, 68,27; H, 9;09; N, 8,29
Beispiel 5
4-/~/~(4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino~-butansäure-
äthylester
Eine Lösung von 500 mg (1,90 mMol) 4-Decyl-2-pyridincarbonsäure, die gemäss Beispiel 1, Abschnitte A bis E hergestellt worden ist, in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt und mit 18Ο ul (1,90 mMol, 1 Äq) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 270 ^uI (1,90 mMol, 1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit 350 mg
(2,09 mMol, 1,1 Ä"q) Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid und anschliessend mit 290 μΐ (2,09 mMol, 1,1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch eine mit basischem AIuminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule filtriert. Die Säule wird mit Essigsäureäthylester, CHCl, und Methanol gewaschen. Die Eluate werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und sodann durch Flash-Chromatographie (9x3 cm, Kieselgel·, 1:20 Methanol/CHpCl-) gereinigt. Man erhält 330 mg (46 Prozent d.Th.) des Titelesters als gelbes Öl.
IR (072 mm Zellen, CCl4) 3398, 2929, 2855, 1735,
1678, 1604, 1521, 1464,
1374, 1288, 1250, 1176 csi ;
MHz H NMR (CDCl3) δ 0,87 (t, 3H)
1,22 (m, 17H)
1,62 (m, 2H)
1,97 (tt, J = 7, 7Hz, 2H)
2,41 (t, J = 7Hz, 2H)
2,66 (t, J = 7Hz, 2H)
3,52 (dt, J = 7, 7Hz, 2H)
· 4,12 (q, J = 7Hz, 2H)
7,21 (dd, J = 2, 5Hz, IH)
8,01 (s, IH)
8,12 (br s, IH)
8,39 (d, J- = 5Hz, IH)
TLC ( Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2) Rf = 0,88
Mikroanalysise ber. für C22H36N2°3: C/ 70>17?
H, 9,63; N, 7,44 gef.: C, 70,27; H, 9,91; N, 7,07
Beispiel6
4-/ / (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl7-amino7-butansäure Eine Lösung von 0,20 g (0,53 mMol) des gemäss Beispiel 5 hergestellten Esters in 4 ml Tetrahydrofuran, 1 ml H?0 und 0,05 g (1 mMol, 2 Äq) LiOH.H3O wird 5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 1,5 Äq Eisessig versetzt (pH-Wert 1^ 4 bis 5). Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt. Es fällt ein weisser Feststoff aus. Man erhält 0,15 g (81 Prozent d.Th.) der Titelverbindung vom F. 72 bis 74°C.
IR (KBr-Preßling) 3395, 3307, 2919, 2850, 1706, 1652, 1608, 1540, 1467, 1450,
1416, 1264 cm"1
270 MHZ 1H NMR(CDCl3) δ 0,87 (t, 3H, -(CH2J9CH3)
6 1,16 (m, 14H, -(CH2J7-CH3)
' 1,64 (m, 2H, -CH2(CH2
1,99 (tt, J=7Hz, 2H, -
2,47 (t, J=7Hz, 2H, -CH2CO2H)
2,67 (t, J=7Hz, 2H, -CH3(CH2)Q)-CH3)
3,53 (dt, 2H, -NH-CH2-CH2,-)
7,23 (d, J=4Hz, IH, Ring H5)
8,03 (s, IH, Ring H3)
8,27 (rohes t, IH, -NH-)
8739 (d, J=4Hz, IH, Ring H5)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2) 0,.4O, UV.
Mikroanalyse ber. für C20H32N2°3: C/ 68>94;
H, 9,26; N, 8,04
gef.: C, 68,97; H, 9,37; N, 7,99
Beispiel7
5-1 I (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-pentansäureäthylester
Eine Lösung von 0,50 g (1,9 mMol) gemäss Beispiel 1, Abschnitte A bis E hergestellter4-Decyl-2-pyridincarbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt und mit 0,18 ml (T,9 mMol, 1 Äq) Diäthylchlorphosphat und ansGhliessend mit 0,27 ml (1,9 mMol, 1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit 0,38 g (2,09 mMol, 1,1 Äq) Äthyl-S-aminovalerat-hydrochlorid (hergestellt durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Äthanollösung von 5-Aminovaleriansäure, anschliessendes Verdünnen mit Diäthyläther und Gewinnen des ausgefallenen Feststoffs) und anschliessend mit 0,29 ml (2,1 mMol, 1,1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann durch eine mit basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule filtriert und mit Essigsäureäthylester eluiert. Nach Reinigung mit Flash-Chromatographie (Kieselgel, 1:7 Essigsäureäthylester/Hexane) erhält man 0,39 g (53 Prozent d.Th.) des Titelesters als gelbes Öl.
IR (0,2 mm Zellen, CCl4) 3401, 2928, 2856, 1736, 1679, 1605, 1524, 1464 . cm'1;
270 MHZ 1H NMR(CDCl3) δ 0,88 (m, 3H, -(CH2J9-CH3) 6 1,25 (m, 15H, -CO2-CH2-CH3, -(CH2)6-CH2) 1,69 (br m, 6H, -NHCH2-(CH2)2- -CH2-CH2(CH2J7
2,35 (rohes t, 2H, -C
2 j 68 (t, J=7Hz, 2H, -22
3;40 (dt, J=7Hz, 2H, -NHCH2) 4;14 (q, J=7HZ, 2H, -7,23 (d, J=5Hz, IH, Ring H5)
8,04 (s, IH, Ring H2)
8,09 (br s, IH, -NH-)
8;41 (d, J=5H2, IH, Ring H5)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2) = 0,59, UV, PMA
Mikroanalyse Der. für C23H38N2°3: C' 70>73;
H, 9,82; N, 7,17 gef.: C, 71?06; H, 9;96; N, 7,19
^q Beispiel8
5-/ / (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-pentansäure Eine Lösung von 0,20 g (0,52 mMol) gemäss Beispiel 7 hergestelltem 5-7 ]_ (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbony_l/-amino_/-pentansäure-äthylester und 0,05 g (1 mMol, 2 Äq) LiOH.HpO in
,c 4 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 1,5 Sq Eisessig versetzt. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden wieder vereinigt, über NapSOj. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexanen versetzt, und der Kolben wird gekühlt. Man erhält 18O mg (97 Prozent d.Th.) der Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs vom F. 54 bis 56°C-
IR (KBr-Preßling) 3393 (br.), 3328, 2960, 2849,
1713, 1641, 1603, 1540, 1467 cm'1;
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0;80 (rohes t, 3H, -n-
C9H18-CH3)
δ 1731 (m, 14H, -CH2(CH3J7-1775 (m, 6H, -CH2CH2-IiCg -NHCH2(CH2)2CH2-)
2,44 (rohes t, J=6 Hz, 2H, 2,65 (t, J=6 Hz, 2H, -CH2-IiC 3,48 (m, 2H, -NHCH2-)
7?22 (d, J=6 Hz, IH, Ring H5)
8;24 (s, IH, Ring H3)
8;38 (br S, IH, -NH-)
8,71 (d, J=6 Hz, IH, Ring H5) 10,62 (br S, IH, -CO-H)
TLC: Rf (Kieselgel,- , 1:9 MeOH/CH2Cl2 )=0;34, U.V.
Mikroanalyse ber. für - C21H34N2°3: C/ 69;59;
H, 9;45; N, 7,73 gef.: C, 69;42; H, 9;52; N, 7,34
Beispiel 9
3-/ / (5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-propionsäure äthylesber
A. 3-(1-Decenyl)-pyridin
Eine Lösung von 43,1 g (91,9 mMol) Wittig-Salz 1-Triphenylphosphonylbromid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -780C gekühlt ist, wird tropfenweise innerhalb von
2g 15 Minuten mit 35 ml einer Lösung von n-Butyllithium (2,6 m in Hexan, 91 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 172 Stunden bei -78°C gerührt und sodann tropfenweise mit 8,0 ml (85 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd versetzt. Nach 15 Minuten lässt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 2 Stunden
O0 auf O0C erwärmen und rührt sodann 1 Stunde bei O0C. Die erhaltene dunkle Lösung wird mit 5 ml Wasser abgeschreckt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zu 150 ml Wasser gegeben und mit 150 ml Petroläther überschichtet. Die unlöslichen Feststoffe werden abfiltriert. Die organische Phase wird vom Filtrat abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Petroläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSCL getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromato-
graphie (15 x 10 cm, Kieselgel, 2:3 Essigsäureäthylester/ Petroläther) gereinigt. Man erhält 15,1 g (82 Prozent) des Titelolefins als gelbe Flüssigkeit.
IR (Film) 3,42, 6,41, 6,90, 7,10, 9,83, 12,25,
14715μ
60 MHz 1HNMR (CDCl3) δ 0;57-1,93 (br., 15H) 2,0-2,60 (m, 2H) 5,77 (dt, J=7, 12, IH)
6,35 (d, J=12, IH) 7,00-7,38 (m, IH) 7,40-7,73 (m, IH) 8,30-8,63 (m, 2H)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:1 EtOAc/Petroläther) = 0,36, trans-Isomer und 0,51,'cis-Isomer, UV und PMA.
Das 270 MHz 1H NMR (CDCl3)-Spektrum der Titelverbindung ergibt ein cis/trans-Gemisch von etwa 85:15.
B. 3-n-Decylpyridin
Ein Gemisch aus 15,0 g (69,1 mMol) des Olefins von Abschnitt A, 1,0 g 10% Pd/C-Katalysator und 2 ml Eisessig in 50 ml über Molekularsieben getrocknetem Methanol wird 12 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Parr-Apparatur) geschüttelt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer und sodann über Nacht unter ölpumpenvakuum eingedampft. Man erhält 14,5 g (96 Prozent d.Th.) 3-n-Decylpyridin als gelbe Flüssigkeit.
IR (Film) 3,43, 6,34, 6789, 7,05, 9,83, 12,75, 14,14μ
60 MH2 1H NMR (CDCl3) δ 0,45-2,00 (br., 19H)
2,60 (t, J=7, 2H)
7,00-7,62 (m, 2H)
8;50 (m, 2H)
MS(Cl): 220 (M+H+)
TLC: Rf (.Kieselgel, 1:1 EtOAc/Petrolather) = O7 42, UV, überlappt-mit cis-2.
c. 3-n-Deoylpyridin-N-oxid
Eine Aufschlämmung von 14,5 g (85%, 71 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml CHCIp für Reagentienzwecke, die auf O0C gekühlt ist, wird auf 1 mal mit 14,2 g (64,8 mMol) der Verbindung von Abschnitt A versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und filtriert es nach 2 Stunden durch eine mit 300 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1, 1:9 Methanol/CH2C12-Elution) gepackte Säule. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 14,2 g (93 Prozent)des Titel-N-Oxids als öligen Feststoff.
IR (Film) 3,42, 6,21, 7,00, 7,90, 8,69, 9,91, 12,70, 13,22, 14,84
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,62-1,95 (br/, 19H)
2,58 (rohes t, J=7,
2H)
7700-7,35 (m, 2H) 8,08 (m, 2H)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2) = 0,34, UV.
Der Rf-Wert der Verbindung von Abschnitt B unter identischen Bedingungen beträgt 0,52.
D. 2-Cyano-5-n-decylpyridin
■ und
E. 2-Cyano-3-n-decylpyridin
Eine Lösung von 14,2 g (60,4 mMol) des N-Oxids von Abschnitt C, 35 ml (250 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin und 27 ml (200 mMol) Trimethylsilylcyanid in 50 ml über Molekularsieben getrocknetem Acetonitril wird 20 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 1000C) erwärmt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 5 ml Wasser abgeschreckt, sodann zu 250 ml Wasser gegeben und 2 mal mit je 75 ml Petroläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 3 mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, durch NapSCv perkoliert, über MgSCv getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie (22 χ 10 cm, Kieselgel, 1:12 Essigsäureäthylester/Petrpläther) gereinigt. Man erhält 4,62 g (31 Prozent d.Th.) des Titel-D-Nitrils als niedrigschmelzenden orangefarbenen Feststoff und 7,94 g (54 Prozent d.Th.) des Titel-E-Nitrils als blassgelben Feststoff vom F. 44 bis 450C. Charakterisierung des Titel-D-Nitrils:
IR (Film) 3,44, 4,44, 6,22, 6,38, 6,83, 7,23, 7,79, 8,91, 9,82, 11;82, 12;03, 13,23, 13,98μ
270 MHZ 1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, J=7, 3H)
1,10-1,48 ( br.,- m, 14H)
1,63 (m, 2H)
2,70 (t, J=7, 2H)
' 7;63 (s, 2H)
8754 (s, IH)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 117;40(w), 128;06, 131;27(w), 136,40, 142;37, 151;41
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 EtOAc/!?etroüäther) = 0,23, UV.
Charakterisierung des Titel-E-Nitrils:
IR (KBr) 3,43, 4748, 6,40, 6,80, 7703, 8,91, 12?50μ
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, J=7, 3H)
1,05-1,50 (br-., 14H) 1?68 (in, 2H) 2;86 (t, J=7, 2H)
7,43 (dd, J=4, 9, IH) 7;67 (d, J=9, IH) 8753 (d, J=4, IH)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 116,3(w), 126;55, 133?72(w), 137;15, 143;09(w), 148,42
TLC: Rf (Kieselgel 1:9 EtOAc/Petroläther ) = °>14' W
F. 5-Decy1-2-pyridincarbonsäure Eine Lösung von 3,00 g (12,3 mMol) des Nitrils von Abschnitt D in 7,0 ml Äthanol und 7,0 ml 10 η wässriger NaOH-Lösung wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, zu 50 ml 20-prozentiger Essigsäure gegeben und mit 25 ml warmem Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische P.hase wird getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Das rohe Material wird auf einem Büchner-Trichter mit 1:1 Äther/Petroläther gewaschen. Nach Umkristallisieren (wässriges Methanol) und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 2,20 g (68 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als
flockige weisse Plättchen vom F. 104 bis 105 C.
IR (KBr) 3;42 (br.), 5;89, 6,15, 6,31, 7,19, 7,67, 8,08, 8,86 μ
270 MHZ 1H NMR (CDCl3) δ 0;88 (t, J=7, 3H)
I705-1,48 (br . , 14H) 1?66 (m, 2H) 2,73 (t, J=7, 2H) 7,75 (dd, J=I, 8, IH)
8,15 (d, J=8, IH) 8,50 (s, IH) 10,25 (br., IH)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 123,68, 138,10, 143732(w), 144,24(W), 148,06, 164?46(w)
MS (CI): 264 (M+H+).
TLC: R. (Kieselgel, 1:1:8 HOAc/MeOH/CH^^) = *
0,40 ('Schwänze), UV
Mikroanalyse ber. für . C16H25NO2: C, 72,96;
H, 9757; N, 5,32 gef.: C, 72,73; H, 9,46; N, 5,20
G. 3-/ / (5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-propionsäure-äthylester
Eine Lösung von 500 mg (1,90 mMol) der Pyridylsäure von Abschnitt F in 8,0 ml wasserfreiem CH2CIp wird bei 00C mit 0,32 ml (2,2 mMol) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 0,32 ml (2,3 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt, mit 38Ο ml (2,48 mMol) ß-Alaninäthylester-hydrochlorid und hierauf mit 0,35 ml (2,5 mMol) Triäthylamin versetzt- Nach 1 Stunde wird die erhaltene Aufschlämmung durch eine kurze, mit 25 g basi-
schem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule filtriert, wobei mit einem Mehrfachen des Säulenvolumens an Essigsäureäthylester eluiert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie (12 χ 3,0 cm, Kieselgel, 1:2 Essigsäureäthylester/Petroläther) gereinigt. Man erhält mg (55 Prozent d.Th.) des Titeläthers als blassgelbes Öl.
IR (CCl4) 3,42, 5,76, 5?96, 6?60, 6?79, 7?29, 8,43, 9776μ.
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0788 (t, J=8, 3H)
I7IO-I,45 (m, 19H)
1,62 (m, 2H)
2764 (t, J=7, 2H)
3,75 (dt, J=7, 7, 2H) 4,18 (q, J=7, 2H)
90
7,62 (dd, J=2, 8, IH)
8,08 (d, J=8, IH)
8,36 (d, J=2, IH)
8^40 (br., s, IH)
Partielles 67,5 MHz iJC NMR(O) 121,83, 136,87, 141,ll(w), 148,34, l64,60(w), 172,19(w)
MS(CI): 363 (M+H+).
30
TLC: Rf (Kieselgel, 1:2 EtOAc/Petroläther)=0,29 PMA und UV.
Mikroanalyse, ber. für C2lH34N2°3: C' 69/58; H, 9,45; N, 7,73 gef.: C, 69,08; H, 9,68; N, 7;68
Beispiel 10 3-/~/~(5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl7-amino7-propionsäure Ein Gemisch aus 220 mg (0,61 mMol) des Esters von Beispiel 9 und 75 mg (1,8 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat in 5 ml 4:1 Tetrahydrofuran/Wasser wird 2 Stunden bei Raumtemperatur rasch gerührt und sodann mit 0,10 ml (1,7 mMol) Eisessig versetzt- Die erhaltene Lösung wird zu 20 ml Wasser gegeben und 2 mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSOj. getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem weissen Feststoff eingedampft. Nach Umkristallisieren (Äther/Petroläther) und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 156 mg (77 Prozent d. Th.) der Titelsäure in Form von kleinen weissen Kristallen vom F. 93 bis 940C.
IR (KBr) 2;96, 3743 (br., 5,79, 6?09, 6,53,
6,78, 6785, 8;46, 11,66, 14755 μ.
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, J=7, 3H)
1,10-1,45 (br., . s, 14H)
1,62 (m, 2H)
2,65 (t, J=8, 2H) 2;73 (t, J=6, 6', 2H) 3,78 (dt, J=6, 6, 2H) 7,64 (dd, J=2, 8, IH) 8710 (d, J=8, IH)
8,35 (d, J=2, IH) 8,46 (rohes t, J^6, IH)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 122,36, 137;23, 141,45(w), 147,39(w), 148,17, 164783(w), 176,24(w).
MS (CI): 335 (M+H+), 317 (M+H+-H20)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0733, PMA und UV
Mikroanalyse ber. für cigH30N2°3: Cf 68?23'*
H, 9,04; N, 8,38 gef. C, 68,05; H, 8,88, N, 8?12
Beispiel 11
4-/ / (5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-butansäureäthylester
-^q Eine Lösung von 600 mg (2,41 mMol) S-Decyl-S-pyridincarbonsäure (hergestellt in Beispiel 9, Abschnitte A bis F) in 10 ml wasserfreiem, auf O0C gekühltem CHpCl2 wird mit 0,40 ml (2,7 mMol) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 0,40 ml (2,8 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsge-
,g misch wird auf Raumtemperatur erwärmt und nach 1 Stunde mit 480 mg (2,86 mMol) pulverisiertem fithyl-4-aminobutyrathydrochlorid und anschliessend mit 0,42 ml (3,0 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird durch eine kurze
nn Säule, die mit 25 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackt ist, filtriert, wobei mit Äthylacetat in einer Menge, die mehreren Säulenvolumina entspricht, eluiert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe öl wird durch Flash-Chromatographie (12 χ 3,0 cm, Kieselgel, 1:3 Essigsäureäthylester/ Petroläther) gereinigt. Man erhält 680 mg (75 % d.Th.) Titelester, als blassgelbes Öl, das beim Abkühlen erstarrt. IR (CHCl3) 3,42, 5,79, 6,00, 6,54, 6,79, 9,75 ja.
g0 270 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 0,88 (t, J=7, 3Ξ)
I1 05-1,45 (br., 18H)
1,62 (m, 2H)
1,98 (tt, J=7, I1 2H)
2,41 (t, J=7, 2H)
2,68 (t, Z-I, 2H)
3,53 (dt, J=7, 7, 2H)
4;11 (q, J=7, 2H)
- 3d -
7,62 (dd, J=2, 8, IH) 8^09 (d, J=8 mit
breiten -NH-Singulett
bei 8?07, 2H gesamt)
8,35 (d, J=2, IH)
Partielles 67?5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 121,86, 136,93, 141708(w), 147;70(w), 148,20, 164?63(w), 173709(w)
. +
MS(CI): 377 (M+H ).
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:2 EtOAc/ Petroläther)=0?37, PMA UV.
Mikroanalyse ber.- für C22H36N2°3: C/ 70>18'
H, 9764; N, 7,44
gef.:C, 70?25; H, 9,76; N, 7,39
Beispiel 12
4-/ / (5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-butansäure Eine Lösung von 520 mg (1,38 mMol) des Esters von Beispiel 11 und von I68 mg (4,00 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat „c in 7 ml 5:2 Tetrahydrofuran/Wasser wird 16 Stunden bei Raumtemperatur rasch gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 0,35 ml (6,0 mMol) Eisessig angesäuert, mit 25 ml Wasser versetzt und 2 mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden n über MgSOu getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Cl eingedampft. Das Rohmaterial wird durch eine kurze, mit Kieselgel gepackte Säule (1:9 Methanol/CHClg-ELution) filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft, das beim Abkühlen erstarrt. Nach Umkristallisieren
„_ (Äther/Petroläther) und Trocknen unter vermindertem Druck ob
erhält man 425 mg (88 Prozent d.Th.) der Titelsäure als mikrokristallinen weissen Feststoff vom F. 42 bis 43°C.
IR(KBr) 2.98 (br., 3,42, 5,90, 6,05, 6,55, 6782, 6,92, 8,07
400 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 0,88 ppm (t, J=7, 3H)
1,13-1,38 (br., s, 14H) 1,63 (m, 2H) 2,00 (tt, J=7.7, 2H) 2,47 (t, J=7, 2H)
' 2767 (t, J=8, 2H)
3,57 (dt, J*7, 7, 2H) 7,65 (dd, J=2,8, IH) 8,10 (d, J=8, IH) 8,22 (rohes t, J=6, IH) 8;36 (s, IH)
TLC: Rf ( Kieselgel 1:9 MeOH/CH2Cl2) = 0,46,
Mikroanalyse her. für C20H32N2O3: C, 68,93; . H' 9,26; N, 8,04
gef.: C, 69,09; H, 9,17; N, 8,04
UV
Beispiel 13
^/"'/"""(S-Decyl-^-pyridiny^-carbonylT-aminoT-pentansäureäthylester
A. Äthyl-5-aminovalerat-hydrochlorid Chlorwasserstoff wird in 100 ml wasserfreies Äthanol (über Molekularsieben getrocknet) unter Kühlung mit einem Eisbad bis zur Sättigungsgrenze eingeleitet. Anschliessend werden 25,0 g (214 mMol) 5-Aminovaleriansäure zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. In das Reaktionsgemisch wird sodann mehrere Stunden Argon eingeleitet, um überschüssiges HCl zu entfernen. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die gebildete Aufschlämmung wird bis zum Erreichen einer homogenen Beschaffenheit erwärmt und mit 200 ml Äther versetzt.
Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mehrmals mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 32,3 g (83 Prozent d.Th.) der Titelverbindung in Form von schuppigen, weissen Plättchen vom F. 109 bis 11O0C.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (t, J=7, 3H) 61,55-2,20 (br., 4H) 2,37 (m, 2H)
3,07 (br., 2H) 4,12 (q, J=7, .2H) 8,25 (br., - 3H)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1;2:8 HOAc/MeOH/CH2Cl2)=0;33, Ninhydrin
B. 4-/ / (5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-pentan säure-äthy!ester
Eine Lösung von 520 mg (1,98 mMol) 5-Decyl-2-pyridincarbonsäure (hergestellt in Beispiel 9) in 8,0 ml wasserfreiem CHCl2, die auf O0C gekühlt ist, wird mit 0,35 ml (2,4 mMol) Diäthylchlorophosphonat und anschliessend mit 0,35 ml
oc (2,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend nach 1 Stunde mit 450 mg (2,48 mMol) Äthyl-5-aminovalerat-hydrochlorid und sodann mit 0,35 ml (2,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird durch eine kurze,
mit 25 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule filtriert, wobei mit dem mehrfachen Säulenvolumen an Essigsäureäthylester eluiert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem rohen gelben Öl
eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromato-00
graphie (15 χ 3,0 cm, Kieselgel, 1:3 Essigsäureäthylester/ Petroläther) gereinigt. Man erhält 550 mg (71 Prozent d.Th.) des Titelesters als blassgelbes Öl.
IR (CCl4) 3,42, 5,76, 5,96, 6,57, 6,79, 7,27μ.
MEZ 1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, J=7, 3H)
61,12-1,43 (m, 17H)
1,52-1,85 (m, 6H)
2,35 (t, J=7, 2H)
2;66 (t, J=8, 2H)
3;48 (dt, J=7, 7, 2H)
4,13 ((J, J=7, 2H)
7,62 (dd, J=2, 8, IH)
8,03 (rohes t, IH)
8;09 (d, J=8, IH)
8,34 (d, J=2, IH)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 121,83, 136,93, 141,00(W), 147775(w), 148;14, 164,49(w), 173,34(w)
MS (CI): 391 (M+H+)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:2 EtOAc/ Petroläther )=0,42, UV und PMA.
Mikroanalyse ber. für · C23H38N3O3: C, 70,73;
H, 9,81, N, 7717 gef.: C, 70,60; H, 9,75; N, 6,99
Beispiel^
4-/~/~5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl7-amino7-pentansäure Ein Gemisch aus 305 mg (0,78 mMol) des Esters von Beispiel und 100 mg (2,38 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat in ml 4:1 Tetrahydrofuran/Wasser wird 20 Stunden rasch gerührt und sodann mit 0,20 ml (3,0 mMol) Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu 20 ml Wasser gegeben und 2 mal mit je 15 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über MgSO1, getrocknet und unter vermindertem Druck
zu einem weissen Feststoff eingedampft. Nach Umkristallisieren (Äther/Petroläther) und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 2 43 mg (86 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als flaumige weisse Kristalle vom F. 49 bis 510C.
IR (KBr) 3,02, 3,43 (br,, 5,87, 6,10, 6,55, 6,80, 6,99, 7,94, 8,32μ.
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ O788 (t, J=7, 3H) 6 1,10-1,45 (br 14H)
1,50-1,88 (m, 6H)
2;42 (t, J=7, 2H) 2,66 (t, J=8, 2H) 3,50 (dt, J=7,7, 2H) 7,63 (dd, J=2,8, IH)
8,11 (d, J=8,mit
überlappendem -NH breit, s, 2H)
8?34 (d, J=2, IH)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 122,14, 137·, 12,
141-,2O, 147764(W), 148,12, 164766(w), 178,02(w). 25
MS(CI): 363 (M+H+)
TLC: Rf (Kieselgel 1:9 MeOH/CH2Cl2 )=0,51, PMA
und UV
30
Mikroanalyse ber. für C21H34N2°3: C' 69>58;
H, 9;45; N, 7;73 gef.: C, 69,83; H, 9,51; N, 7,65
Beispiel 15 4-/ / (5-(1-Tridecenyl)-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-butansäure
A. 1-Triphenylphosphododecylbromid Eine Lösung von 10,0 g (0,040 mMol) 1-Broradodecan und 13,1 £ (0,050 mMol, 1,2 Sq) Triphenylphosphin wird 4 Stunden auf ^12O0C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von Diäthyläther wird das Gemisch gerührt und dekantiert. Dieser Waschvorgang wird 3 mal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wird in CHpCl2 gelöst und mit Diäthyläther bis zur beständigen Trübung der Lösung versetzt. Der Kolben wird bis zur Bildung von 2 Phasen gekühlt. Die Diäthylätherphase wird dekantiert und die CHpClp-Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Dieses Verfahren wird 3 mal wiederholt. Man erhält 15,6 g (75 Prozent d.Th.) des Titelbromids als hellgelben Schaum.
IR (CDCl3): δ 1,24 (br m, 23H,
3r73 (br s, 2H, 3210 7?90 (s, 15H, aromatische H's)
TLC: Rf (1:9 MeOH/CH2Cl2) = 0,29, UV, PMA.
B. 3-(1-Tridecenyl)-pyridin
Eine Lösung von 15,5 g (30 mMol, 1 Äq) des Bromids von Abschnitt A in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -780C gekühlt und tropfenweise mit 15,8 ml (33 mMol, 1,1 A'q, 2,1 η in Hexan) n-Butyllithium versetzt. Anschliessend werden tropfenweise 36,5 ml (210 mMol, 7 Ä'q) HMPA zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird eine Lösung von 3,0 g (30 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd in 64 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,25 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Nach Extraktion mit Diäthyläther werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter NH^Cl-Lösung und anschliessend mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO^ getrocknet.
Hierauf wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexanen versetzt. Der Überstand wird von den Feststoffen dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wird durch
Flash-Chromatographie (15 χ 3 cm, Kieselgel, 1:5 Essigsäureäthylester /Petroläther ) gereinigt. Man erhält 4,1 g (53 Prozent d.Th.) des Titelpyridins als gelbes Öl.
IR (Film) 3011, 2928, 1585, 1564, 1465 cm"1;
270 MHZ 1H NMR (CDCl3) δ 0,87 (t, 3H, -
6 1,36 (br m, 18H, -CH2(CH3)3CH3)
2,28 (dt, J=6, 7Hz, 2H, -CH^nC-j
6,34 (dt, J=7, HHz, IH, -CH=CH-
6,80 (d, J=IlHz, IH, -CH=CH-IiC11H23 )
7,45 (dd, J=5, 8Hz, IH, Ring -H5)
7,56 (d, J=8HZ, IH, Ring.-H4)
8 7 44 (d, J=5HZ, IH,Ring - Hg)
8,52 (s, IH, Ring- H2)
Partielles 270 MHz 13C NMR (CDCl3): 149,84 (Ring-C2), 147736 (Ring ^C6), 135;7 (-HC=CH-), 133,44 (Ring C3) 125;09 (Ring C5), 123;00 (RiTIg-C4).
TLC: Rf (1:1 EtOAc/Petroläther ) = 0,50 UV,
PMA.
C. 3-(1-Tridecenyl)-pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 3,8 g (15 mMol) der Pyridinverbindung von Abschnitt A in 20 ml destilliertem Toluol wird auf -780C gekühlt und mit 2,8 g (14,7 mMol, 1 Äq) m-Chlor per benzoesäure in 80 ml destilliertem Toluol und 100 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur ge-
rührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und auf eine mit basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule aufgesetzt. Sodann wird mit CHCl-, und anschliessend mit 1:3 Methanol/CHCl^ eluiert. Die Methanol/CHCIo-Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (25 χ 9, Kieselgel, 1:1 Essigsäureäthylester/Petroläther, 1 Liter, 1:15 Methanol CHCl2, 1,6 Liter) gereinigt. Man erhält 3,3 g (80 Prozent d.Th.) des Titel-N-Oxids als weissen Feststoff vom F. 58 bis 6O0C.
IR(KBr-Preßling) 3432, 3053, 2917, 2856, 1593, 1482,' 1468, 1462, 1441, 1286, 1012,.808 cm"1;
270 MHz 1H NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, 3H,
δ 1?27 (br s, 16H, (CH2 )2"(ca 2 )8CH3)
1,44 (rohes t, 2H, CH2-CH2-HC9H19)
2,25 (dt, J=6, 7Hz, 2H, -CH2-IiC10H21)
5,90 (dt, J=7, HHz, IH, -HC=CH-CH2-)
■ 6;22 (d, J=7Hz, IH, -HC=CH-CH2)
7,13 (d, J=8Hz, IH, Ring_ H4)
7;20 (dd, J=7, 8Hz, IH, Ring- H5)
8,08 (d, J=7Hz, IH, Ring-Hg)
" 8;15 (s, IH, Ring- H3)
TLC: Rf (1:9 MeOH/CH2Cl2 ) = 0,44, UV, PMA
D. 2-Cyano-3-tridecenylpyridin
und
E. 2-Cyano-5-tridecenylpyridin
Eine Lösung von 3,0 g (11 mMol) des N-Oxids von Abschnitt C und 75 ml wasserfreiem CH3CN wird mit 4,5 ml (33 mMol, 3 Äq) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 7,3 ml (55 mMol, 5 Ä"q) Trimethylsilylcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden auf 1000C erwärmt und anschliessend auf Raumtempera-
tür abgekühlt. Sodann wird Wasser zugesetzt. Das Geraisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 η NaOH-Lösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft.
Nach Reinigung des Rohmaterials mit Flash-Chromatographie (25 χ 9 cm, Kieselgel, 1:15 Essigsäureäthylester/Petroläther) erhält man 1,4 g (46 Prozent d.Th.) des Titel-D-Nitrils als weissen Feststoff vom F. 48 bis 49°C und 1,3 g (42 Prozent d.Th.) des Titel-E-Nitrils als weissen Feststoff.
IR (KBr-Preßling) des Titel-D-Nitrils: 3435, 2956, 2916, .2851, 2231, 1553, 1468, 1425, 1395, 1095 ent ; 1*5
270 MHz 1H NMR (CDCl3) des Titel-D-Nitrils 6 0;87 (t, 3H, -(CH2)8CH3) 1,24 (br s, 16H, -(CH2)QCH3) 2,22 (dt, J=6, 7Hz, 2H, -CH2-IiC10H21) 6,05 (dt, J=7, 12HZ, IH, -CH=CH-CH2)
6,58 (d, J=12Hz, IH, -CH=CH-CH2) 7,46 (dd, J=4, 8Hz, IH,Ring . H5) 7,74 (d, J=8Hz, IH, Ring H4) 8 j 56 (d, J=4Hz, IH, Ring Hg)
TLC: Rf (1:9 EtOAc/Petroläther) = 0,23, UV,
PMA.
IR(KBr-Preßling) des Titel-E-Nitrils: 3441, 3052,
3015, 2914, 2849, 2235, 1469, 1365 cm"1;
270 MHz ""Ή NMR (CDCl3) des Titel-E-Nitrils
δ 0,90 (t, 3H, -(CH2J10CH3)
1,27 (br s, 16H, -(CH2J3CH3)
1,47 (ra, 2H, -CH2CH2)-IaC9H19)
2,29 (dt, J=6, 7Hz, 2H, -CH2-nC10H21)
5,96 (dt, J=7, 11HZ, IH, HC=CH-CH2)
6;37 (d, J=IlHz, IH, HC=CH-CH2)
7,48 (m, 2H, Ring H3 und Ring H4)
8,61 (s, IH, Ring H6)
TLC: Rf (1:9 EtOAc/Petroläther) =0,33, UV, PMA. 15
F. (cis)-5-(1-Tridecenyl)-2-pyridin-carbonsäure Eine Lösung von 0,40 g (1,4 mMol) des Nitrils von Abschnitt E in 25 ml TO η NaOH-Lösung und 25 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
gekühlt und mit 11,5 ml (1 Äq) Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Der Feststoff wird in 1 η HCl gelöst und mit CHpCIp extrahiert. Der organische Extrakt wird über Na2SO1, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Feststoff wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 0,31 g (73 Prozent d.Th.) der Titelsäure als weissen Feststoff vom F. 68 bis 69 C.
IR(KBr-Preßling) 3429, 2921, 2851, 1696, 1467 cm"1
270 MHZ 1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H,
δ 1,17 (br s, 16 H, -(CH2 J2(CH3 J3CH3)
1,47 (m, 2H, -CH2CH2-IiC9H19) 2,32 (dt, J=6, 7Hz, 2H, -CH2"nC10H21)
5,97 (dt, J=7, 11HZ, IH, HC=CH-CH2) 6745 (d, J=IlHz, IH, HC=CH-CH2-) 7;81 (d, J=7Hz, IH, Ring H4) 8;19 (d, J=7Hz, IH, Ring H3) 8;58 (S' lH,Riag H5)
10,76 (br s, IH, -CH-H)
Partielles 270 MH2 13H NMR (CDCl3): 164,39 (Hing_ C 148,17 (Ring- C2), 143;87 (Ring_ C3), 138,57 (Ring.
C5)f 137790 (RiIVS-C4), 124703 (HC=CH), 123748 (HC=CH).
MS(CI): 304 (M+H)+
TLC: Rf (1:9 MeOH/CH2Cl2) = 0,16, Schwänze, UV, PMA
Mikroanalyse ber. für cigH29NO2: C' 75;21'
H, 9,63; N, 4,62.
gef.: C, 74.89; H, 9.77; N, 4,55
777
G. 4-/ / / 5-(1-Tridecenyl)-2-pyridinyl~-carbonyl/-
amino/-butansäure-äthylester
Eine Lösung von 88 mg (0,29 mMol) der Säure von Abschnitt F in 4 ml wasserfreiem CH2Cl2 wird bei O0C mit 46 ml (0,32 mMol) Diäthylchlorophosphat und anschliessend mit 46 ml (0,33 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und mit weiteren 0,46 ml (0,33 mMol) Triäthylamin und anschliessend mit 60 mg (0,36 mMol) Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2,5 Stunden gerührt und
sodann durch eine kleine, mit basischem Aluminiumoxid gepackte Säule (7 x 1 cm, Aktivitätsstufe 1) unter Elution mit Essigsäureäthylester filtriert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 84 mg (70 Prozent d.Th.) des rohen Titelesters als Öl.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,60-2,70 (m, 30H) δ 3,53 (dt, J=6,6,2H, -NH-4,12 (q, J=7, 2H, -CO
5;87 (dt, J=7, 12, IH, olefinisch)
6,45 (d, J=12, IH, olefinisch)
7,73 (dd, J=2,8,lH,Ring-- H4)
8,17 (d mit breitem -NH-Slngulett darunter
J für; d=8, 2H, Ring- H, und -NH-) 3
8,47 (d, J=2, IH, Ring-H6)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1*·4 EtOAc/ petroläther )=0,18, UV und PMA.
H. 4-/ / / 5-(1-Tridecenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/- amino/-butansäure
Ein Gemisch aus 8 4mg (0,20 mMol) des Esters von Abschnitt G und 30 mg (0,71 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat in 2,5 ml 1:4 Wasser/Tetrahydrofuran wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 10 ml einer 0,1 m wässrigen HCl-Lösung gegeben und mit 10 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird über MgSO1. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 68 mg (90 Prozent d.Th.) der rohen Titelsäure als Feststoff vom F. 53 bis 54 C.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,60-2,75 (m, 27H) 6 3.55 (dt, J=7,7,2H, -NH-CH0-CH,-) 5,88 (dt, H=7,12,1H, olefinisch). 6,40 (d, J= 12, IH, olefinisch)
7;68 (dd, J=2,8,1H, Ring- H4) 8 ? 13 (d mit breitem -NH- Singulett darunter
J d=8, 2H, Ring -H3 und" -NH-) 8,43 (br s, IH, Ring. Hg)
9,77 (br s, IH, -CO2H)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0,78, UV und PMA.
Beispiel 16
4-/ / (5-Tridecenyi-2-pyridinyl )-carbonyl/-amino/-butansäure
Ein Gemisch aus 67 mg (0,17 mMol) 4-/~7~~(5-(1-Tridecenyl-2-pyridinyl)-carbonyl_/-aminp_/-butansäure (hergestellt gemäss Beispiel 15) und 20 mg 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator in 5 ml Essigsäureäthylester wird 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) rasch gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird durch eine kurze Celite-Säule (3 x 1 cm) filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Nach Umkristallisieren (fither/Petroläther) erhält man 42 mg (65 Prozent d.Th.) der Titelsäure als weisses, mikrokristallines PuI-ver vom F. 54 bis 55°C.
IR (KBr) 3333, 2921, 1701, 1653, 1527, 1205 cm"1.
270 MHZ 1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (tf J=7, 3H, -CH3) δ 1,10-1.50 (m, 2OH, -
1,63 (m, 2H, -CH2(CH2)1Q-CH3)
1;99 (tt, J=7, 7, 2H, -222)
2?47 (t, J=7, 2H, -CH2CO2H)
2,66 (t, J=8, 2H, -CH2-(CH2 )1:L-CH3)
3,56 (dt, J=7, 2H, -NH-CH2-)
7,64 (dd, J=2,8,1H, Ring-" H4)
8,10 (d, J=8, IH, Ring- H3)
8,21 (rohes t, IH, -NH-)
8,35 (d, J=2, IH, Ring. H5)
MS (CI): 391 (M+H)+
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0;54, PMA und UV
Analyse ber. für ■ C 23H38N2°3: C/ 70r73'* H< 9J8I; N, 7,17 gef.: C, 70;68; H, 9;63; N, 7,08
Beispiel 17
4-7 / / 5-(1-Decenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-butansäure-äthylester
A. 3-(1-Decenyl)-pyridin
Eine Lösung von 40 g (7,3 mMol) 1-Triphenylphosphonylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf -780C gekühlt und tropfenweise mit 2,0 ml (2,6 m in Hexan, 5,2 mMol) n-Butyllithium versetzt. Anschliessend werden tropfenweise 4,5 ml (5,5 Äq, 26 mMol) HMPA zugesetzt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt. Sodann wird eine Lösung von 500 mg (4,70 mMol) 3-Pyridinearboxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran zuge-
setzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NH^Cl-Lösung und anschliessend
mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO2. getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird mit Hexanen versetzt, dekantiert und eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (9 χ 3 cm, Kieselgel, 1:1 Hexane/Essigsäureäthylester) gereinigt. Man erhält 777 mg (77 Prozent d.Th.) des Titel-Pyridins als gelbes Öl.
IR (Film) 3005 (schwach), 2940, 2830 (schwach), 1575, 823, 795 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ 0,60-2,70 (br m, 17H) 5774 (dt, J=12,6,1H) 6;34 (m, IH)-7,14 (m, IH)
7;50 (dt, J=2, 8Hz, IH) 875O (m, 2H);
C NMR ergibt ein einziges Isomeres; 20
TLC (1:1 Hexan /EtOAc) Rf=0,45, PMA, UV
B. 3-(1-Decenyl)-pyridin-N-oxid
Eine Lösung mit einem Gehalt an 6,38 g (29,6 mMol) des Titel-A-Pyridins in 23 ml CHCl., wird auf O0C gekühlt und mit 5,88 g (29,6 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml CHCl- versetzt. Die Temperatur wird 2,5 Stunden auf 00C
gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch über eine mit basischem Aluminiumoxid gepackte Säule gegeben und mit CHCl- und anschliessend mit 1:3 Methanol/CH-Cl- eluiert. Das Methanol/CHpClp-Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (25 χ 9 cm, Kieselgel, 1:19 Methanol/ CH2Cl2) gereinigt. Man erhält 5,42 g (80 Prozent d.Th.) N-0xid als weissen hygroskopischen Feststoff vom F. 29 bis 300C.
IR (Film) 3009 (schwach) ,3005, 2920, 2880, 1600, 1560, 798, 753 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ 0,60-2,58 (br m, 17H)
5,82 (dt, J=Il, 6, IH) 6,22 (d, JIlHz, IH) 7,20 (m, 2H)
8,10 (m, 2H)
10
TLC (1:9 MeOH/CH2Cl2), Hf = 0,36, PMA
C. 2-Cyano-5-decenylpyridin
und
D. 2-Cyano-3-decenylpyridin
Eine Lösung von 3,50 g (15,1 mMol) des Titel-B-N-Oxids in 80 ml wasserfreiem CH^CN wird mit 3,6 ml (26 mMol, 1,7 Sq) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 5,8 ml (43 mMol, 2,9 Sq) Trimethylsilylcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden auf 850C erwärmt und anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt. Eine 1 η NaOH-Lösung wird zugesetzt. Sodann wird die Lösung mit Hexanen extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na-SOj. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (15 χ 3 cm, Kieselgel, 1:15 Essigsäureäthyläther /Hexane) gereinigt. Man erhält 1,31 g (36 Prozent d.Th.) des Titel-C-Nitrils als weissen hygroskopischen Feststoff vom F. 26 bis 280C und 1,46 g (40 Prozent d.Th.) des Titel-D-Nitrils als klares öl.
IR (Film) des Titel-C-Nitrils: 3005 (schwach), 2950, 2880, 2250, 1640, 1550, 1470, 1450, 815, 777 cm"1;
1H NMR (CDCl3) des Titel-C-Nitrils: δ 0,59-2,38 (br m, 17H),partielles 270 MHz H NMR des Vinyl- und aromatischen Bereichs δ 6,06 (dt, J = 11,7, IH)
6,70 (d, J = 11Hz, IH) 7,46 (dd, J = 2, 6, IH) 7775 (dd, J = 2, 8, IH)
8;58 (dd, J = 2, 6, IH)
TLC (1:2 EtOAc/ Hexane ) des Titel-C-Nitrils, Rf = 0,54, PMA, UV.
IR (Film) des Titel-D-Nitrils:3003, 2930, 2850, 2250, 1590, 1560, 1460, 850 cm"1;
1HNMR (CDCl-) des Titel-D-Nitrils: δ 0,57-2,52 1 -
(br m, 17H) ,-partielles 270 MHz H NMR des Vinyl- und aromatischen Bereichs, δ 5,98 (dt, J = 11, 7, IH)
6738 (d, J = 11Hz, IH)
7;60 (m, 2H)
8,61 (s, IH);
TLC (1:2 EtOAc/ Hexane) Rf = 0,60, PMA, UV
E. 5-(1-Decenyl)-2-pyridincarbonsäure Eine Lösung von 1,30 g (5,38 mMol) des Nitrils von Beispiel 17, Abschnitt D, 30 ml Äthanol und 30 ml 10 η NaOH-Lösung wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform versetzt und filtriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (9 x 3 cm, Kieselgel, Methanol, 200 ml, 1:9 Methanol/CH2Cl2, 1000 ml) gereinigt. Man erhält 510 mg (36 Prozent d.Th.) der Titelsäure als blassgelben Feststoff vom F. 55 bis 57°C.
IR(KBr) 3430, 3013, 2956, 2923, 2520, 1696, 1592, 1565, 1467, 1433 cm"1;
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ O783 (m, 3H)
1,28 (m, 13H)
2,31 (m, 2H)
5,97 (m, IH)
6.40 (d, J=IlHz, IH)
7,80 (d, J=9HZ, IH)
8,35 (d, J=9Hz, IH)
9,00 (s, IH).
TLC (1:3 MeOH/CH2Cl2) Rf=0;65, PMA, UV.
F. 4-/ / / 5-(1-Decenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/- butansäure-äthylester
Eine Lösung von 450 mg (1,72 mMol) der Säure von Abschnitt E in 7 ml Tetrahydrofuran wird auf O0C gekühlt. Sodann werden 161 ul (1,72 mMol, 1 Äq) Diäthylchlorophosphat und anschliessend 240 ul (1,72 mMol, 1äq) Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Sodann werden 317 mg (1,9 mMol, 1,1 Äq) Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid und anschliessend 265 μΐ (1,9 mMol, 1 ,1Aq) Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 5-prozentiger KHSO^- Lösung versetzt. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Sodann werden die organischen
Phasen vereinigt, über Na-SCL getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über eine mit Aluminiumoxid (20-fache Menge der kombinierten Ausgangsmaterialien, Aktivitätsstufe 1, 1:4 Essigsäureäthylester/Hexane) gepackte Säule gegeben. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (9x3 cm, Kieselgel, 1:5 Essigsäureäthylester/Hexane) gereinigt. Man erhält 412 mg (62 Prozent d.Th.) des Titelprodukts als gelbes Öl.
IR (0,2 mm Zellen, CCl4) 3403, 2957, 2929, 2856, 1736, 1680, 1520, 1253, 1178, 800 cm" ;
MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,80 - 1,6 (m, 18H)
2,00 (m, 2H)
2;30 (q, J=8, 2H)
2,43 (t, J=8, 2H)
3,52 (dt, J=7,7, 2H)
4,13 (q, J=7, 2H)
5,89 (dt, J=12,7, IH)
6,40 (d, J=12, IH) '
7,70 (dd, J=8,2, IH)
8,08 (br s, IH) 8,13 (d, J=8, IH) 8,43 (br s, W, =5, IH)
TLC (l.:2 EtOAc/ Hexane) Rf=0;31
Mikroanalyse ber. für C22H34N2°3: C/ 70J58''
H, 9;09; N, 7;48
gef.: C, 70,69; H, 9-04; N, 7.15
Beispiel 18
(Z) -4-/~7~7~5 -(1-Decenyl)-2-pyridinyl7-carbonyl7-amino7-butansäure
Eine Lösung von 300 mg (0,80 mMol) 4-/~"7~7~5-( 1 -Decenyl)- _ _ _ ~~
2-pyridinylV-carbony1/-amino/-butansäure-äthylester (hergestellt gemäss Beispiel 17) in 24 ml Methanol und 6 ml Tetrahydrofuran wird mit 664 mg KpCO-, in 6 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und' mit 5% KHSO,. versetzt. Die Lösung wird
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO1, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein klares Öl, das nach Zugabe von Hexanen und Abkühlen erstarrt. Man erhält 270 mg (97 Prozent d.Th.) der Titelsäure als weissen Feststoff vom F. 26 bis 28°C.
IR (0;2mm CCl4) 3399, 3017, 2929, 2856, 1711,
1680, 1521, 1252 cm"1.
270 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 0,89 (t, 3H)
1,28 (m, 13H)
27OO (m, 2H)
2,30 (q, J=7, 2H)
' 2,49 (t, J=7., 2Ξ)
3759 (dt, J=7, 7, 2H)
5790 (dt, J=12, 7, IH)
6740 (d, J=12, IH)
7,73 (dd, J=8, 2, IH)
8715 (br, IH with d at
8,10, J=8, IH)
8,43 (d, J=2, IH).
Beispiel 19 4-/~/~/ 3-(1-Decenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino~- butansäure-äthylester
A· 3-(1-Decenyl)-2-pyridincarbonsäure 5
Eine Lösung mit einem Gehalt an 198 mg (0,82 mMol) 2-Cyano-5-decenylpyridin (hergestellt gemäss Beispiel 17, Abschnitt A bis C) in 4 ml Äthanol wird mit einem gleichen Volumen an 10 η NaOH-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit CHCl., versetzt. Die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 200 mg (93 Prozent d.Th.) der Titelsäure als gelbes viskoses Öl.
IR (KBr) 3276, 2928, 2856t, 1769, 1553, 1458, 1431 cm"1;
1H NMR (CDCl3) 6 0745-2;78 (br m, 17H) 5783 (m, IH) 6,62-8,12 (br m, 4H) 11;8 (br s, IH);
TLC (1:2 EtOAC / Hexane) Rf = 0;58, UV.
OQ
B. 4-/ / / 3-(1-Decenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-butansäure-äthylester
Eine Lösung von 200 mg (0,76 mMol) der Säure von Abschnitt A und 3 ml Tetrahydrofuran wird auf 0 C gekühlt und mit O5 71 μΐ (0,76 mMol, 1 Sq) Diäthylchlorophosphat und anschliessend mit 107 μΐ (0,76 mMol, 1 Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Diese Lösung wird mit 141 mg
(0,84 mMol, 1,1Äq) Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid und anschliessend mit 117 μΐ (0,84 mMol, 1,1Äq) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Essigsäureäthylester versetzt. Die Lösung wird mit 5-prozentiger KHSCL-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über NapSO^ getrocknet Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über eine mit Aluminiumoxid (20-fache Menge der vereinigten Ausgangsmaterialien, Aktivitätsstufe 2, 1:4 Essigsäureäthylester/Hexane) gepackte Säule gegeben. Das Eluat wird eingedampft. Das Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (9 x 3 cm, Kieselgel, 1:5 Essigsäureäthylester/Hexane) gereinigt. Man erhält 142 mg (50 Prozent d.Th.) des Titelesters als farbloses Öl.
IR (Film) 3410, 2930, 2850, 1750, 1680, 1520, 1170, 810 cm"1;
1H NMR (CDCl3) δ 0,53-2,66 (br m, 25H)
3,46 (dd, J=7, 7, 2H)
4,20 (q, J=7, 2H)
5,72 (dt, J=Il, 7, IH)
7,07 (d, J=Il, IH)
7,25 (m, IH)
8,10 (br s, IH)
8736 (dd, J=2, 4Hz, IH)
TLC (1:2 EtOAc/Hexane Rf=0,29, PMA, UV 30
Mikroanalyse ber. für C22H34N2°3: C/ 70758'*
H, 9,09; N, 7,48
gef.: C, 69,95; H, 8,98; N, 7,30 35
- 5Ö -
Beispiel 20
(E)-4-/~/~/~5-(1-Decenyl)^-pyridinylT-carbonylT-aminoT-butansäure-äthylester
A. 3-(1E-Decenyl)-pyridin
5
Eine Lösung von 22 g (47 mMol) 1-Triphenylphosphonylbromid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -78°C tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 22 ml einer n-Butyllithiumlösung (2,1 m in Hexan, 46 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und sodann mit 50 ml (290 mMol) trockenem HMPA und anschliessend mit 4,3 g (40 mMol, Aldrich) 3-Pyridincarboxaldehyd versetzt. Die erhaltene dunkle Lösung wird innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt, mit 5 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck ein-
gedampft. Der erhaltene dunkle Rückstand wird zu 200 ml Wasser gegeben und 2 mal mit je 100 ml Petroläther. extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden filtriert, 3 mal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Flash-Chro-
matographie (Kieselgel, 22 χ 10 cm, 1:9 Essigsäureäthylester/Petroläther) erhält man 4,36 g (50 Prozent d.Th.) des Titel-Pyridins als blassgelbe Flüssigkeit.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0?60-l?80 (m, 15H,
-(CH2J6-CH3)
6 l;85-2,45 (m, 2H, Allyl -CH2"* 6?32 (m, 2H, Vinylprotonen) 7;17 (dd, J=5,8, IH, RiHg-H5) 7,65 (ddd, J=8,2,2,1H, RiRg-H4)
8,37 (dd, J=5,2,1H, Ring-Hg) 8,50 (d, J=2, IH, Ring-H2)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:5 EtOAc/Petroläther)=O732, UV und PMA.
Das cis-Isomere erscheint als untergeordnetes Produkt mit einem Rf von 0,36.
B. 3-(1E-Decenyl)-pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 4,30 g (19,8 mMol) des Pyridins von Abschnitt A in 40 ml CELClp wird bei -2O0C in zwei Anteilen mit insgesamt 4,00 g (85 %, 20 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -200C und sodann 18 Stunden bei 00C gerührt. Die erhaltene Lösung wird durch eine mit 100 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1, 1:9 Methanol/CB^Cl^ gepackte Säule filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes N-Oxid in Form eines Öls. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 16 χ 5,0 cm, 1:19 Methanol /CHL Cl0) erhält man 3,90 g (85 Prozent d.Th.) des
N-0xids als blassgelben Feststoff von niedrigem Schmelzpunkt .
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, J=7, 3H, -CH3) δ I715-I758 (m, 12H, -CH2(CH2)gCH3) 2,23 (dt, J=7,7,2H, Allyl- -CH2") 6,21 (d, J=16, IH, Vinyl) 6?34 (dt, J=6,16,1H, Vinyl) 7j21 (m, 2H, ring H4 und. H5) 8;04 (d, J=6, IH, Ring Hg)
'. 8;19 (s, IH, Ring H3)
MS (CI): 234 (M+H)+, 218 (M+H-O)"1"
C. (E)-2-Cyano-5-decenylpyridin
und
D. (E)-2-Cyano-3-decenylpyridin
Eine Lösung von 3,35 g (14,4 mMol) des N-Oxids von Abschnitt B, 6,0 ml (45 mMol) Trimethylsilylcyanid und 7,0 ml (50 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin in 15 ml über Molekularsieben getrocknetem Acetonitril wird 24 Stunden auf 1000C (Badtemperatur) erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 2 ml Wasser gestoppt, in 75 ml HpO gegossen und 2 mal mit je 50 ml Petroläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO1. getrocknet und zu einem dunklen Öl eingedampft. Die dünnschichtchromatographische Analyse (1:9 Essigsäureäthylester/Petroläther) ergibt zwei bewegliche Hauptflecken.
1^ Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20 χ 5,0 cm, 1:14 Essigsäureäthylester/Petroläther) isoliert man 1,02 g (29 Prozent d.Th.) des Titel-C-Nitrils als gelbes Öl (entsprechend dem Flecken mit höherem Rf) und 2,07 g (59 Prozent d.Th.) des Titel-D-Nitrils als blass-
2^ gelben Feststoff (entsprechend dem Flecken mit geringerem
Titel-C-Nitril, 60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0;60-2;00 (m, 15H, -(CH2J6-CH3)
2;05-2;65 (m, 2H, AlIyI-CH2-) 6,50 (m, 2H, Vinyl) 7,70 (m, 2H, Ring-H3 und H4) 8,72 (br s, IH, Ring-Hg)
D. (E)-5-(1-Decenyl)-2-pyridincarbonsäure
Eine Lösung von 804 mg (3,32 mMol) des Nitrils von Abschnitt C in 4,0 ml 10 η wässriger NaOH-Lösung und 4,0 ml Äthanol wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 3,5 ml (61 mMol) Eisessig und anschliessend mit 10 ml 50-prozentigem wässrigem
Äthanol versetzt. Man lässt die erhaltene Aufschlämmung bis zum Erreichen einer homogenen Beschaffenheit erwärmen und dann langsam abkühlen. Der gebildete Feststoff wird auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit 50-prozentigem wässrigem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 860 mg (100 Prozent d.Th.) der Titelsäure als schuppigen, weissen Feststoff.
TLC: Rf (Kieselgel, 1:1:8 HOAc/MeOH/CI^Cl2) = 0,46 (Schwänze), UV.
E. (E)-4-/~/~/~5-(1-Decenyl)^-pyridinylT-carbonylT-amino/-butansäure-äthylester
Eine Lösung von 400 mg (1,53 mMol) des Esters von Abschnitt D in 10 ml wasserfreiem CH2Cl2 wird bei O0C mit 0,25 ml (1,7 mMol) Diäthylchlorophosphat und anschliessend mit 0,24 ml (1,7 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1,5 Stunden gerührt und sodann mit
weiteren 0,24 ml (1,7 mMol) Triäthylamin und anschliessend mit 290 mg (1,74 mMol) Äthyl-4-aminobutyrat versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch eine kleine Säule, die mit basischem Aluminiumoxid gepackt ist (6,0 χ 3,0 cm, 25 g, Aktivitätsstufe I) filtriert, wobei mit dem
Mehrfachen des Säurevolumens an Essigsäureäthylester eluiert wird. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 425 mg (74 Prozent d.Th.) rohen Titel-Äthylester in Form eines gelben Produkts.
,
60 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 0;60-2;70 (m, 24H,
~nC8H17' -CH2CH2CO2CH2CH3 )
δ 3,52 (dt, J=6,6,2H, -NH-
4,15 (q, J=7, 2H, -CO2
6,42 (m, 2H, Vinyl)
7,75 (dd, J=2,8,1H, Ring-H4)
8,12 (d mit breitem -NH- darunter, J für
d=8, 2H, -NH-, Ring-H3)
8,47 (d, J=2,1H, Ring-H5)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:1 EtOAc/ Petoläther)=0;58, UV.
Beispiel 21
(E)-4-/ / / 5-( 1-Decenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl~-amino7-butansäure
Eine Lösung von 415 mg (1,10 mMol) des rohen Äthylesters von Beispiel 20 und 80 mg (1,9 mMol) Lithiumhydroxidmonohydrat in 5 ml 1:4 Wasser/Tetrahydrofuran wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 0,15 ml (2,6 mMol) Eisessig versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu 15 ml Wasser gegeben und mit 15 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit weiteren 15 ml Wasser gewaschen, über MgSO2, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 12 χ 3,0 cm, 1:9 Methanol/CH2Cl2) erhält man 248 mg (68 Prozent d.Th.) Produkt. Durch Umkristallisieren (Äther/Petroläther eines Teils erhält man die Titelsäure als mikrokristallines weisses Pulver vom F. 35 bis 37°C.
- 63 -
IR: 3309, 2925, 1703, 1649, 1529, 1206 cm"1
270 MHZ 1H NMR (CDCl3) δ 0;88 (t,J=7,3H, -CH3) δ I710-1.60 (m, 10H, -(CH2J5-CH3)
I799 (tt, J=7,7,2H, -NH-CH2-CH2-CH2-) 2,26 (m, 2H, Allyl -CH2-) 2;47 (t, J=7,2H, -CH2CO2H) 3,56 (dt, J=7,7,2H, -NH-CH2-)
6j40 (m, 2H, Vinyl) 7,78 (dd, J=2,8,1H, RiHg-H4) 8,17 (m, IH, -NH-) 8,45 (d, J=2, IH, Ring-Hg)
Partielles 67,5 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 122;28, 125,57, 133;52, 135,95, 136;17, 146;11, 147;64, 164;83, 177;47.
MS (CI): 347 (M+H)+
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0;45, UV Und PMA.
Analyse ber. für C20H30N2°3: C' 69;33; H, 8;73; N, 8^,09
gef.: C, 68763; H, 8765; N, 7;77
Beispiel 22
4-/ / / 4-(Nonyloxy)-2-pyridinyl/-carbonyl7-amino~- butansäure-äthylester
A. 4-Nonyloxypyridin-N-oxid
5
Eine öldispersion von 215 mg (50%, 4,5 mMol) Natriumhydrid wird zur Entfernung des Öls mehrmals mit Petroläther gewaschen und anschliessend mit 5ml über Molekularsieben getrocknetem Dimethylformamid und hierauf mit 650 mg (4,51 mMol,
^q Aldrich) 1-Nonanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird massig erwärmt, bis die Hp-Entwicklung aufhört (-^ 1/2 Stunde). 'Anschliessend werden 500 mg (3,86 mMol, Aldrich) 4-Chlorpyridin-N-oxid auf 1 mal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 6O0C erwärmt, sodann zu 20 ml gesättigter wässriger NaCl-Lösung gegeben und 2 mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSiX getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 15 χ 5,0 cm, 1:19 Methanol/
2Q CHpCIp) des rohen Materials erhält man 600 mg (66 Prozent d.Th.) des Titel-N-0xids als weissen Feststoff vom F. 75 bis 77°C.
IR(KBr) 2920, 1619, 1488, 1467, 1292, 1282, 1219, 1006, 787 cm"1.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0;60-2,25 (m, 17H) δ 3,98 (t, J=6, 2H, -0-CH2-(CH2 )7 -CH3) 6,75 (d, J=8, 2H,Ring- H3 and H4) 8,08 (d, J=8, 2H,Ring- Η£ and Hg).
MS(CI): 238 (M+H)+, 222 (Verlust von 0)
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl3)=0^34, UV und 35
Der Rf-Wert des Titel-A-N-Oxids unter identischen Bedingungen beträgt 0,43.
B. 2-Cyano-4-nonyloxypyridin
5
Eine Lösung von 480 rag (2,03 mMol) des N-Oxids von Abschnitt A, 2,4 ml (18 mMol) Trimethylsilylcyanid, 2,5 ml (18 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin und 7 ml über Molekularsieben getrocknetem Acetonitril wird 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird abgekühlt, zu 25 ml Wasser gegeben und mit 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird über MgSOn -getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 12 χ 3,0 cm, 1:6 Essigsäureäthylester/Petroläther) gereinigt. Man erhält 370 mg (74 Prozent d.Th.) des Titel-Nitrils als niedrigschmelzenden Feststoff vom F. 35 bis 37°C.
IR(Schmelze) 2865, 2242, 1597, 1460, 1309, 1276, 1157, 1111, 1010 cm"1.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 0,70-2,25 (m, 17H) 6 4,03 (t, J=6, 2H, -OCH2-(CH2J7CH3) 6,97 (dd, J=2, 6, IH, RiHg-H5) 7720 (d, J=2, IH, Ring-H3)
8750 (d, J=6, IH, Ring-H6)
MS(CI): 247 (M+H)+
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:4 EtOAc/ Petroläther) = 0,57, UV.
- 66 C. 4-Nonyloxy-2-pyridincarbonsäure
Eine Lösung von 340 mg (1,38 mMol) des Nitrils von Abschnitt B in 3 ml 10 m wässriger NaOH-Lösung und 7 ml Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit konzentrierter HCl (<~2,5 ml) auf den pH-Wert 1 angesäuert. Die erhaltene Aufschlämmung wird zu 15 ml Wasser gegeben und 2 mal mit
je 15 ml heissem Essigsäureäthylester extrahiert. Die 10
organischen Extrakte werden vereinigt und auf 0 C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit kaltes Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 281 mg (77 Prozent d.Th.) der Titelverbindung als weisse Kristalle vom F. 89 bis 920C.
IR(KBr) 3370 (br., 2915, 1624, 1598, 1478,
1384, 1337, 1337 cm"1.
60 MHz 1H NMR (CDCl3,dgDMSO) 6 0,65-2,25 (m, 17H) δ 4,15 (t, J=6, 2E, -0-CH2-(CH2J7-CH3)
7;05 (dd, J=2, 6, IH, Ring- H5) 7,75 (d, J=2, IH, Ring- H3) 8,67 (d, J=6, IH,Ring- H5)
MS(CI): 266 (M+H)+ 25
D. 4-/ / / 4-(Nonyloxy)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-butansäure-äthylester
Eine Lösung von 250 mg (0,94 mMol) der Säure von Abschnitt C in 10 ml wasserfreiem CHpCl2, die auf 00C gekühlt ist, wird mit 0,20 ml (1,4 mMol) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 0,20 ml (1,4 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und nach 1 Stunde mit weiteren 0,20 ml (1,4 mMol) Triäthylamin und sodann mit 250 mg (1,49 mMol) Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 1/2 Stunden gerührt,
sodann über eine kleine Säule (10 χ 2 cm) von basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 1) unter Elution mit Essigsäureäthylester filtriert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 300 mg (84 Prozent d.Th.) des rohen Titelesters als blassgelbes Öl.
IR (Film) 3289, 2865, 1736, 1675, 1603, 1520, 1460, 1300, 1027 cm"1.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 0,60-2,70 (m, 24H)
δ 3,52 (dt, J=6, 6, 2H, -NH-CH2)
4,07 (t, J=6, 2Hr -0-CH2-(CH2J7-CH3)
4;18 (t, J=6, 2H, -CH2-CO2CH2-CH3)
6,87 (dd, J=2, 6, IH, Ring- H5)
7t73 (d, J=2, IH, Ring- H3)
8;16 (br s, IH, -NH-)
8,33 (d, J=6, IH, Ring- Hg)
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:1 EtOAc /Petroläther) = 0,50, UV.
Beispiel 23
4-/ / / 4-(Nonyloxy)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-butansäure
Eine Lösung von 300 mg (0,79 mMol) des Esters von Beispiel 22 und 70 mg (1,7 mMol) LiOH.H2O in 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird 16 Stunden rasch gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 m HCl auf den pH-Wert 2 ange-30
säuert, mit 15 ml H„0 versetzt und 2 mal mit je 15 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO1, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Nach Umkristallisation (Äther/ Petroläther) erhält man 220 mg (80 Prozent d.Th.) der Titel-Q
säure als flockige weisse Nadeln vom F. 86 bis 88 C.
IR(KBr) 3337 (br·, 2920, 1696, 1653, 1606, 1533, 1310 cm-1
MHZ 1H NMR (CDCl3) δ 0?88 (t, J-I1 3H, -CH3) δ 1,10-1,55 (m, 12H)
1,80 (tt, J=7, 7, 2H, -OCH2-CH2-CH2-) 1,99 (tt, J=7, 7, 2H, -NH-CH,-CH0-CH,-) ' 2 2 Z
2?47 (t, J=7, 2H, -CH2COOH)
3,54 (dt,J=7, 7, 2H, -NH-CH2-CH2-)
4 } 07 (t, J=7, 2H, -OCH2-CH2-)
6j90 (dd, J=2, 6, IH, Ring, H5)
7,71 (d, J=2, IH, Ring- &,)
8,30 (d mit breitem s darunter, J=6, 2H,
Ring- H6 und -NH-)
9,80 (br s, IH, -COOH).
67;5 MHZ 13C NMR (CDCl3) δ 14,03, 22,62, 24,80, 25783, 28;79, 29;18, 29;23, 29;43, 31;38, 31^80, 38.75, 68.52, 108.27, 113.38, 148.98, 151.63, 164,72, 166,64, 177;41.
MS(CI): 351 (M+H)+
TLC: Rf (Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2) = O764, UV.
Analyse ber. für C19H30N2°4: C' 65'12;
H, 8;53; N, 7,99 gef.: C, 64?97; H, 8,61; N, 7;93
Beispiel 24
4-/ / (4-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-butansäureäthylester
A. 4-Phenyl-2-pyridincarbonsäure
5
(1) 2-Cyano-4-phenylpyridin
Eine Lösung von 1,90 g (11,1 mMol) 4-Phenylpyridin-N-oxid (Aldrich Chemical Co.), 4,8 ml (35 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin und 4,7 ml (35 mMol) Trimethylsilylcyanid in TO ml über Molekularsieben getrocknetem Acetonitril wird 24 Stunden auf 1000C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 1 ml Wasser gestoppt und sodann zu 50 ml Wasser gegeben und 3 mal mit je 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO1, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft'. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 1:4 Essigsäureäthylester/Petroläther) erhält man 2-Cyano-4-phenylpyridin als weissen Feststoff. Nach Umkristallisieren (Essigsäureäthylester/Petroläther) erhält man 1,65 g (83 Prozent d.Th.) des Titel-Nitrils als weisse Kristalle vom F. 97 bis 98°C.
IR(KBr) 3053, 2234, 1590, 1541, 1498, 1461, 1389,
1284, 848, 761, 694 cm"1.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) 6 7,23-7?85 (m, 6H, Phenyl-
und Pyridin-Ring-Hj-) δ 7,93 ( d, J=2, IH, Pyridin-Ring-H-)
8;77 (d, J=5, IH, Pyridin-Ring-Hg) 30
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:2 EtOAc/ Petroläther) = 0,59, UV.
(2) 4-Phenyl-2-pyridincarbonsäure
Eine Lösung von 1,00 g (5,55 mMol) des Nitrils von Abschnitt A (1) in 10 ml Äthanol und 5 ml 10 m wässriger
NaOH-Lösung wird 2 Stunden auf 80 bis 85 C erwärmt. Sodann 5
wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die erhaltene Aufschlämmung wird zu 50 ml Wasser gegeben und sodann 3 mal mit je 25 ml heissem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO,. getrocknet
und unter vermindertem Druck zu einem weissen Feststoff eingedampft. Nach Umkristallisieren (Essigsäureäthylester/ Petroläther) des rohen Materials erhält man 899 mg (81 Prozent d.Th.) der Titel-Säure als weisse Kristalle vom F.
155 bis 157°C.
IR(KBr) 3433, 3100, 2400 (br., ), 1728, 1619, 1603, 1312, 1227, 766 cm"1.
270 MHz 1H NMR (dg-DMSO) δ 7;54 (m, 3H, Phenyl
meta und para)
δ 7.86 (dd, J=2, 8, 2H, phenyl ortho) 7j96 (dd, J=I, 5, IH, Pyridin-Ring- H5) 8,30 (d, J=I, IH, Pyridin-Ring- 23) 8;77 (d, J=5, IH, Pyridin-Ring- Hg)
MS(CI): 200 (M+H)+
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:1:8 HOAc/MeOH/CHjC^) = 0;57 ( Schwänze), UV.
Mikroanalyse ber. für C12H9NO2: C, 72;35;
H, 4,55; N, 7,03
gef.: C, 72,02; H, 4,58; N, 7,10
B. 4-/ /~*(4-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonyl~-amino/-butansäure-ät hyle st er
Eine Lösung von 199 mg (1,0 mMol) der Säure von Abschnitt A in 10 ml wasserfreiem CH0Cl„, die auf 00C gekühlt ist,
wird mit 200 μ! (1,38 mMol) Diäthylchlorphosphat und anschliessend mit 200 μΐ (1,4 mMol) über Molekularsieben getrocknetem Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und sodann mit weiteren 200 jal (1,4 mMol) Triäthylamin und anschliessend mit 235 mg (1,4 mMol) Äthyl-4-aminobutyrathydrochlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden gerührt, sodann auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit 10 ml Essigsäureäthylester verdünnt, um Triäthylamin-hydrochlorid auszufällen. Die erhaltene Aufschlämmung
wird über eine mit basischem Aluminiumoxid (12 g, Aktivitätsstufe 1) gepackte Säule filtriert, wobei mit einem Mehrfachen des Säulenvolumens an Essigsäureäthylester eluiert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 250 mg (80 Prozent d.Th.) des
rohen Titel-Esters als gelbes Öl.
IR (pur) 3300, 2915, 1730, 1672, 1524, 1245, 1176, 1025, 761 cm"1.
60 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 1;23 (t, J=7, 3H,
-CO2CH2CH3)
δ 1,60-2775 (m, 4H, -(CH2) 3,57 (dt, J=7,7, 2Η, -ΝΗ-( 4,12 (q, J=7, 2H, -CO2CH2CH3) 7?30-7,90 (m, 6H, Phenyl- und Pyridin-Ring-
H5)
8720 (br S, IH, -NH-)
8745 (d, J=2, IH, Pyridin-Ring- Ηβ)
8; 58 (d, J=5, IH, Pyridin-Ring- q6* 35
TLC: Rf (.Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2)=0?19, UV.
Beispiel 25 4-/~/~(4-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonyl7-amino7-butansäure
Eine Lösung von 210 mg (0,67 mMol) des Esters von Beispiel 24 und 56 mg (1,3 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat in 3 ml 2:1 Tetrahydrofuran/Wasser wird 16 Stunden rasch bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 m wässriger HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert, mit 15 ml Wasser versetzt und mit 15 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO, getrocknet
und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wird aus Essigsäureäthylester/Petroläther kristallisiert. Man erhält 170 mg (89 Prozent d.Th.) der
Titelsäure als kleine weisse Kristalle vom F. 123 bis 124°C.
IR (KBr) 3342, 3031, 1724, 1642, 1598, 1534, 1187, 760 cm"1.
270 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 2;01 (tt, J=7,7, 2H, 22
δ 2;50 (t, J=7, 2H, -CH2COOH)
3,59 (dt, J=7,7, 2H, -NH-CH2-) 7,35-7j 56 (m, 3H, Phenyl )
7,63 (dd, J=I, 5, IH, Pyridin-Ring- H5)
7,70 (dd, J=2,8,2H Phenyl 2,2')
8732 (rohes t, IH, -NH-)
8,45 (d, J=I, IH, Pyridin-Ring- H3)
8,55 (d, J=5, IH, Pyridin-Ring- Hg)
67?5 MHZ 13C NMR (CDCl3) δ 24;85, 31,47, 38,78, 120,30, 123,84, 127,05 (stark ), 129,17 ( stark .)/ 129,48, 137,26, 148,48, 150,01, 150,24, 164,80, 177?63.
- 73 -
MS(CI): 285 (M+H)+
TLC: Rf ( Kieselgel, 1:9 MeOH/CH2Cl2 )=0;31, UV
Mikroanalyse ber. für C26H16N2°3: C/ 67>59;
H, 5,67; N, 9,85 gef.: C, 67;34; H, 5;62; N, 9;67
Beispiel 26 / / (5-Heptyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-hexansäure
Man verfährt wie in Beispiel 9 und 10, mit der Abänderung, dass man 1-Triphenylphosphohexylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphonylbromid und Äthyl-6-aminohexanoat-bromid anstelle von ß-Alaninäthylester-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung."
Beispiel 27
/ / (3-Undecyl-2-pyridinyl)-carbonylZ-aminoZ-essigsaure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und 2, mit der Abänderung, dass man 3-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd und 1-Triphenylphosphodecylbromid anstelle ΔΌ von 1-Triphenylphosphononylbromid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 28
/ / (6-Nonyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-aminoZ-nonansäure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und 2, mit der Abänderung, dass man 6-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd, 1-Triphenylphosphooctylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphononylbromid und Äthyl-9-aminononaoat-bromid anstelle von Glycinäthylester-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 29
8-/ / / 5-(1-Dodecenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-octansäure
Man verfährt wie in Beispiel 17 und 18, mit der Abände-5
rung, dass man 1-Triphenylphosphoundecylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphononylbromid und Äthyl-8-aminooctanoatbromid anstelle von Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 30
III (4-(1-0ctenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-essigsäure
Man verfährt wie in Beispiel 17 und 18, mit der Abänderung, dass man 4-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 5-Pyridincarboxaldehyd und 1-Triphenylphosphoheptylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphononylbromid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 31
/ / (4-Tridecyloxy-2-pyridinyl)-carbonyl~-aniino/-es5igsäure
Man verfährt wie in Beispiel 22 und 23, mit der Abänderung, dass man Tridecylalkohol anstelle von Nonylalkohol und Glycinäthylester-hydrochlorid anstelle von Ä'thyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 32
5-1 I I 5-(Decyloxy)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-pentansäure
Man verfährt wie in Beispiel 22 und 23, mit der Abänderung, dass man 5-Chlorpyridin-N-oxid anstelle von 4-Chlorpyridin-N-oxid, Decylalkohol anstelle von Nonylalkohol und Äthyl-5-aminovalerat -hydrochlorid anstelle von Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 33
/ / (4-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-essigsäure
Man verfährt wie in Beispiel 24 und 25, mit der Abänderung, dass man Glycinäthylester-hydrochlorid anstelle 5
von Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 34
/ / (4-Pentadecyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-essig-
saure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und 2, mit der Abänderung, dass man 1-Triphenylphosphotetradecylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphononylbromid verwendet. Man erhält die je Titelverbindung.
Beispiel 35
S-I I (5-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonylZ-amino/-hexansäure
Man verfährt wie in Beispiel 24 und 25, mit der Abänderung, dass man 5-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd und Äthyl-6-aminohexanoat-hydrochlorid anstelle von Ä'thyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 36
III (6-(1-Heptenyl)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-essigsäure
Man verfährt wie in Beispiel 15 und 16, mit der Abänderung, dass man 6-Pyridinearboxaldehyd anstelle von 5-Pyri-
dincarboxaldehyd und Glycinäthylester-hydrochlorid anstelle von Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
B e i sp i e 1 37
op- __
9-/ / (3-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonylZ-aminoZ-nonansaure
Man verfährt wie in Beispiel 24 und 25, mit der Abänderung, dass man 3-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyri-
dincarboxaldehyd und Äthyl-9-aminononanoat-hydrochlorid anstelle von Ä'thyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 38
/ / (6-Phenyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-decansäure
Man verfährt wie in Beispiel 24 und 25, mit der Abänderung, dass man 6-Pyridincarboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd und Äthyl-10-aminodecanoat-hydrochlorid anstelle von Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 39
/ / (4-Nonadecyl-2-pyridinyl)-carbonyl/-amino/-heptan-
saure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und 2, mit der Abänderung, dass man 1-Triphenylphosphooctadecylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphononylbromid und Äthyl-7-aminoheptanoat-2Q bromid-hydrochlorid anstelle von Glycinäthylester-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 40
/ / (4-0ctyl-2-pyridinyl)-carbonylZ-aminoZ-decansaure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und 2, mit der Abänderung, dass man 1-Triphenylphosphoheptylbromid anstelle von 1-Triphenylphosphononylbromid und Äthyl-10-aminodeeanoatbromid anstelle von Glycinäthylester-hydrochlorid verwendet. Man erhält die Titelverbindung. 30

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 2-Pyridylcarboxamide der allgemeinen Formel
    in der η einen Wert von 1 bis 10 hat R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, ein 25* Alkalimetallatom oder eine Aminsalzgruppe und R einen Cg_20-Alkylrest, Cg ?Q-Alkenylrest, Cg 2o~ Alkoxyrest oder Phenylrest bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der 4- oder 5-Stellung des Pyridinrings steht.
    3- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R einen Cg- C1^-Alkylrest, Cg- C.^-Alkenyl- * rest, Cg- C.^-Alkoxyrest oder Phenylrest bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine n-Decyl-, n-Tridecyl-, n-Decenyl-,
    - 2 Phenyl- oder Nonyloxygruppe bedeutet.
    5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Ä'thylgruppe bedeutet.
    7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass η einen Wert von 1 bis 4 hat.
    8. £~ _/~4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl7-amino7-essigsäure und der Äthylester davon.
    9. 3-£~ _/~(4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonylT-amin£7-propansäure und der Äthylester davon.
    10. 4-/~~ _/_~(4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyj:7-amin£7-butansäure und der Äthylester davon.
    11. 5-£ J_ (4-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl_/-amin£/-pefitansäure und' der Äthylester davon.
    12. 3-£~ ]_ (5-Decyl-2-pyridinyl)-carbony]17'-amino7'-propansäure und der Äthylester davon.
    13- ^-£~ /~(5-Decyl-2-pyridinyl)-carbonyl7-amin£7-butansäure und der Äthylester davon.
    14. 4-^ ]_ (5-Decyl-2-pyridinyl )-carbonyl/-amino/-pentansäure und der Äthylester davon.
    15. 4-_/~ Γ~ _/~5-( 1 -Tridecenyl)-2-pyridinyl7-carbonyl7-amino/-butansäure.
    16. 4-_/_ l_ (5-Tridecyl-2-pyridinyl)-carbony27-amino7-
    butansäure .
    1 17. 4-/~ Γ~ _/~5-(1-Decenyl)-2-pyridinyl7-carbonyl7-araino7· butansäure und der Äthylester davon.
    18. 4-_/~ _/~ 3-(1-Decenyl)-2-pyridiny]l7-carbonyl_/-aniin£/-5 butansäure und der Äthylester davon.
    19· ^-_/_/_ L ^-(Nonyloxy)-2-pyridinyl/-carbonyl/-amino/-butansäure und der Äthylester davon.
    10 20. 4-jOf"(U-Phenyl-2-pyridinyl)-carbony_l7-amino7-butansäure und der Äthylester davon.
    21. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 15
DE19853529628 1984-08-20 1985-08-19 2-pyridylcarboxamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Ceased DE3529628A1 (de)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087618A (en) * 1982-05-18 1992-02-11 University Of Florida Redox carriers for brain-specific drug delivery
US4829070A (en) * 1982-05-18 1989-05-09 University Of Florida Novel redox carriers for brain-specific drug delivery
CA2083956A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-08 Robert A. Daines Amide linked pyridyl-benzoic acid derivatives for treating leukotriene-related diseases
JP3467307B2 (ja) * 1994-03-31 2003-11-17 信越化学工業株式会社 ホスホニウム塩の製造方法
EP2100589B1 (de) 2008-11-27 2017-07-26 Symrise AG 4-Alkylsubstituierte Pyridine als Riechstoffe
EP2593434A1 (de) * 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridinverbindungen als kaliumkanalblocker
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2653138A1 (de) * 1975-11-28 1977-06-08 Scherico Ltd Picolinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3239573A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0110405A2 (de) * 1982-12-01 1984-06-13 RORER INTERNATIONAL (OVERSEAS) INC. (a Delaware corporation) Entzündungshemmende Verbindungen und Antiallergieverbindungen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1486869A (en) * 1975-05-19 1977-09-28 Ici Ltd Pyridoquinolines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2653138A1 (de) * 1975-11-28 1977-06-08 Scherico Ltd Picolinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3239573A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0110405A2 (de) * 1982-12-01 1984-06-13 RORER INTERNATIONAL (OVERSEAS) INC. (a Delaware corporation) Entzündungshemmende Verbindungen und Antiallergieverbindungen

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biochem.Z. 229, 1930, 154-163 *
Chem.Abstr. 92, 1980, 70005d *
Chem.Abstr. 92, 1980, 94193q *
Datenbank Biosis, AN 78:141674 *
Datenbank Biosis, AN 84:317311 *
J.Amer.Chem.Soc. 72, 1950, 2724-2727 *

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Publication number Publication date
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CA1264753C (en) 1990-01-23
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