DE3507222A1 - 2-(aminophenyl)-benzimidazol-derivate - Google Patents

Description

• 2-(Aminophenyl)-benzimidazol-Derivate
• B E S C H R E I B U N G Aus der DE-OS 33 ()5 755 sin(l N-Phenyl-benzamid-Derivate der allgemeinen Formel 1 bekannt.
• in welcher die Restc R¹, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe hedeuten.
• Sie dienen der Bekärnpfung von malignen, proliferativen und autoin.-munell Erkrankungen sowie der immunosuppresiven Therapie bei Transplantationen.
• Die Verbindungen der Formel I passieren aufgrund ihrer Lipophilie überraschend die Bluthirnschranke und beeinflussen daher insbesondere Tumoren des ZNS-Systems.
• Es wurde nun gefunden, daß die obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, dann wenn die Gruppe -NHR² in ortho-Stellung steht und der Rest R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, im sauren Milieu einer Ringkondensation unterliegen und Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher R1 und R3 die obengenannte Bedeutung haben bilden, welche eine ausgesprocl0eii starke Antitumorwirkung aufweisen.
• Bisher ist von Verbindungen dieser Struktur lediglich eine anthelmintische Wirkung beschrieben worden, (Vgl. BE-PS 631 490) die sie zusammen mit Phenothiazin aufweisen. Weiterhin ist von Benzimidazol-Derivaten eine antivirale Wirkung bekannt [C.A. 64, 1966, 2434 f] Es ist als überraschend zu bezeichnen, daß die Verbindungen II eine Antitumorwirkung zeigen, da diese weder von dem bekannten anthelmintischen, noch vom antiviralen Wirkungsspektrum abgeleitet werden kann.
• Die Verbindungen II können unter anderem dadurch hergestellt werden, daß man sie in einem geeigneten Lösungsmittel löst und im pH Bereich unterhalb 5, vorzugsweise unterhalb 3 der Ringkondensation unterwirft.
• Unter die Verbindungen der allgemeinen Formel II fallen insbesondere solche Einzelverbindungen, bei denen die Gruppe R NH- in para-Stellung zum Benzimidazolringsystem steht. Hierzu gehören insbesondere: 2-(4-Aminophenyl )-benzimidazol, 2-(4-Methylaminophenyl )-benzimidazol, 2-( 4-Aminophenyl )-( 1-methyl )-benzimidazol, 2-(4-Methylaminophenyl )-( 1-methyl )-benzimidazol.
• Da die Verbindungen II basisch sind, bilden sie mit Säuren stabile Salze.
• Als solche Salze kommen alle therapeutisch verwendbarer Säureadditionssajze in Betracht, wie z.B. Salze mit Halogeiwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Scilwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder Iieterucyc:lischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisen-, Essig-. Propion-, Bernstein-, Glykol-. inilch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-. Benzoe-, p-Aminobezoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanylsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
• Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden vorteilhaft in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht, welches die Wirkstoffe in freier Form oder in Form einer ihrer therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die topische. enterale, z.B.
• uiale oder rectale, oder vor allem parenterale, wie intramuskuläre oder intravenöse Applikation geeigneten pharmazeutischen organische oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthält.
• Fiir die Bildung derselben kornrnen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Propylenglykole, Vaseline oder andere Arzneimittelträger.
• Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osrnotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
• Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu therapierenden Krankheitsgeschehens und von individuellen Faktoren ab.
• Im allgemeinen werden Dosen von 10 bis 300 mg, insbesondere 20 bis 100 mg verabreicht. In besonderen Fällen kanti die Einzeldosis auch höher liegen.

Claims (2)

1. P A T E N T A N S P R Ü C H E Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher die Reste R¹ und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.

   sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Bekämpfung von malignen Tumoren.
2. 2.) Verwendungen von Verbindungen gemäß Anspruch I, worin die Gruppe R¹HN- in para-Stellung zum Benzimidazol-Ringsystem steht.