DE3433475C2 - - Google Patents

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DE3433475C2
DE3433475C2 DE3433475A DE3433475A DE3433475C2 DE 3433475 C2 DE3433475 C2 DE 3433475C2 DE 3433475 A DE3433475 A DE 3433475A DE 3433475 A DE3433475 A DE 3433475A DE 3433475 C2 DE3433475 C2 DE 3433475C2
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Description

Neuere Studien haben bestätigt, daß Theophyllin möglicherweise der wirksamste Bonchodilator ist, der zur Behandlung von Asthma parenteral oder oral verabreicht werden kann. Leider ist der therapeutische Bereich von Theophyllin ziemlich eng, und seine toxischen Effekte rühren weitgehend von seiner Wirkung auf das Zentralnervensystem, das cardiovaskuläre System und den Gastrointestinaltrakt her. Diese unerwünschten pharmakologischen Wirksamkeiten und auch der erwünschte bronchodilatorische Effekt düften mit der Fähigkeit von Theophyllin zusammenhängen, Phosphodiesterase (PDE), nämlich ein Enzym, das Cyclo-AMP abbaut, kompetitiv zu hemmen. Es besteht daher der Wunsch nach selektiven Hemmstoffen für Cyclo-AMP-phosphodiesterase, die über eine günstige bronchodilatorische Wirksamkeit verfügen, die nachteiligen Reaktionen von Theophyllin jedoch nicht aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich auf die Erkenntnis, daß bestimmte 5,6-disubstituierte Benzothiophen-2-carbonsäuren starke Phosphodiesterasehemmer sind und zugleich bronchodilatorische Wirksamkeit besitzen. 5,6-Dimethoxybenzothio-phen-2-carbonsäure wurde zuerst gemäß J. Chem. Soc. 1314 (1953) (Bew und Clemo) und später gemäß J. Org. Chem. 26, 359 (1961) (Champaigne und Kreighbaum) hergestellt. In diesem Zusammenhang wird auch auf Tetrahedron 25 (14), 2781 (1969) hingewiesen. In J. Org. Chem. 26, 1327 (1961) (Champaigne) wird berichtet, daß bestimmte Amidderivate eine analgetische von diuretische Wirksamkeit besitzen. In J. Org. Chem. 26, 1326 (1961) (Champaigne) wird auch 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure beschrieben, obwohl darin keine pharmazeutische Brauchbarkeit hierfür beschrieben ist.
Erfindungsgemäß ist nun eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl sind, ein brauchbares Mittel, das die Fähigkeit der Erzeugung einer Bronchodilation bei Säugetieren hat. Durch die Erfindung werden insbesondere Verbindungen zur Behandlung eines Säugetieres, das an Asthma leidet oder dafür empfänglich ist, bereitgestellt. Bei einer solchen Behandlung verabreicht man dem Säugetier eine chemotherapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig Methyl, Ethyl oder Propyl sind. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung, worin R₁ Ethyl ist. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind 5,6-Diethoxy-benzothiophen-2-carbonsäure und 5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
Der Ausdruck C₁-C₇-Alkyl bezieht sich auf gerade und verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, sec-Amyl, sec-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), tert-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sec-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl, (5-Methylhexyl), sec-Heptyl, (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl oder 1,1,3-Trimethylbutyl. Geradkettige Reste sind bevorzugt, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, wobei Ethyl ganz besonders bevorzugt ist.
Zu den erfindungsgemäß geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen, nämlich den Salzen, die für die Chemotherapie bei warmblütigen Tieren geeignet sind, gehören Salze, die abgeleitet sind von anorganischen Basen, wie den Hydroxiden; Carbonaten und Bicarbonaten von Ammonium, Alkalimetallen und Erdalkalimetallen und dergleichen, und auch Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen basischen organischen Aminen, wie aliphatischen Aminen, aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen oder Hydroxyalkylaminen. Zu Basen, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäß geeigneten Salze eignen, gehören beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumacetat, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin oder Ethanolamin. Die Formen der Kaliumsalze und Natriumsalze sind besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Hierzu gehören die Cyclisierung eines 3,4-Dialkoxyphenylpropionsäurechlorids mit Thionylchlorid (Aust. J. Chem. 32 (4), 833 (1979) (Bonnin et al.), die Umsetzung eines 4,5-Dialkoxy-2-nitrobenzaldehyds mit Methylthioglykolat unter anschließender Hydrolyse der erhaltenen Methylester von Verbindungen (I) (J. Org. Chem. 37 (21), 3224 (1972) (Beck)), die Kondensation eines 4,5-Alkoxy-2-mercaptobenzaldehyds mit einer Halogenessigsäure unter anschließender Cyclisierung (J. Chem. Soc. 1314 (1953) (Bew und Clemo)) oder vorzugsweise die Cyclisierung einer β-(3,4-Disubstituierten-phenyl)-α-mercaptoacrylsäure (J. Org. Chem. 26, 359 (1961) und 26, (1961) (Champaigne und Kreighbaum), Tetrahedron 25 (14), 2781 (1969) (Chakrabarti et al.)).
Ferner können die Verbindungen der Formel (I) auch aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Eine Dialkoxyverbindung der Formel (I) kann in bekannter Weise zuerst verestert und dann durch Monodealkylierung in 5-Alkoxy-6-hydroxyderivate und/oder 5-Hydroxy-6-alkoxyderivate überführt werden oder durch Didealkylierung in die entsprechende 5,6-Dihydroxyverbindung überführt werden, nachdem die Estergruppe nach irgendeinem hierzu geeigneten Verfahren hydrolysiert worden ist. Diese Dealkylierungen können unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Einsatz von Bortribromid in Ethylendichlorid, einem Gemisch aus Methansulfonsäure und Methionin oder einem Gemisch aus Ethanthiol und Aluminiumchlorid in Ethylenchlorid. Die als Zwischenprodukte erhaltenen Hydroxyester oder Dihydroxyester können durch Hydrolyse in die erfindungsgemäßen Carbonsäureverbindungen überführt werden und lassen sich durch übliche Mono- oder Dialkylierung mit dem geeigneten Alkylhalogenid, vorzugsweise in einem einen Säurefänger enthaltenden nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, und anschließende Hydrolyse der Estergruppe auch in andere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln.
Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intranasal oder durch Inhalation, und sie werden gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Formulierung angewandt. Solche Formulierungen lassen sich in in der Pharmazie üblicher Weise herstellen und enthalten wenigstens einen Wirkstoff. Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines sonstigen Behältnisses haben kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann es sich hierbei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das die Funktion eines Vehikels, Hilfsstoffes oder Mediums für den Wirkstoff hat. Die Formulierung kann daher die Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit einem Gehalt von beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern haben.
Beispiele geeigneter Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziegummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Die Formulierungen können so formuliert sein, daß sich eine rasche, allmähliche oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes nach Verabreichung an den Patienten ergibt.
Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis 500 mg (etwa 5 bis 50 mg im Falle einer parenteralen Verabreichung oder einer Verabreichung durch Inahalation und etwa 25 bis 500 mg im Falle einer oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel (I) enthält. Der Ausdruck Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und Säugetiere geeignet sind, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß sich der gewünschte therapeutische Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger ergibt.
Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Geeignete Tagesdosen fallen beispielsweise gewöhnlich in den Bereich von etwa 0,5 bis 300 mg Wirkstoff pro kg. Für die Behandlung erwachsener Menschen ist der Bereich von etwa 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg in einer einzelnen oder in unterteilten Dosen bevorzugt. Die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung wird jedoch vom Arzt bestimmt, und zwar unter Berücksichtigung der jeweiligen Umstände unter Einschluß des zu behandelnden Zustands, der Auswahl der zu verabreichenden Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Ansprechen des jeweiligen Patienten und der Stärke der beim Patienten herrschenden Symptome. Die obigen Dosierungsbereiche sind daher nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend anzusehen.
Bevorzugte pharmazeutische Formen der vorliegenden Erfindung sind Kapseln, Tabletten, Suppositorien, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Besonders bevorzugt sind Formulierungen zur Anwendung durch Inhalation und Insufflation, wie Aerosole, oder zur oralen Einnahme.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen weiter beschrieben. Diese Beispiele dienen nur zur Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die folgenden Formulierungsbeispiele können als Wirkstoffe irgendeine der erfindungsgemäß zu verwendenden pharmazeutisch wirksamen Verbindungen enthalten.
Beispiel 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteile
Menge (mg/Kapsel)
Wirkstoff
250
Stärke 200
Magnesiumstearat 10
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 2
Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteile
Menge (mg/Tablette)
Wirkstoff
250
Mikrokristalline Cellulose 400
Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10
Magnesiumstearat 5
Die Bestandteile werden miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt, die jeweils 665 mg wiegen.
Beispiel 3
Eine Aerosollösung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteile
Gewichtsprozent
Wirkstoff
0,25
Ethanol 30,00
Treibmittel 11 (Trichlorfluormethan) 10,25
Treibmittel 12 (Dichlordifluormethan) 29,75
Treibmittel 114 (Dichlortetrafluorethan 29,75
Der Wirkstoff wird in dem Ethanol gelöst, und die Lösung wird zum Treibmittel 11 gegeben, auf -30°C gekühlt und in eine Füllvorrichtung übertragen. Die erforderliche Menge wird dann in ein Behältnis gegeben und mittels des Kaltfüllverfahrens oder des Druckfüllverfahrens mit einem Vorgemisch aus den Treibmitteln 12 und 114 weiter aufgefüllt. Sodann werden die Ventile auf die Behältnisse aufgesetzt.
Beispiel 4
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 60 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile
Menge
Wirkstoff|60 mg
Stärke 45 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10prozentige Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Gesamt 150 mg
Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschickt und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern vermischt, worauf man das Ganze durch ein Sieb mit 1,4 mm lichter Maschenweite führt. Die so gebildeten Granulate werden bei 50 bis 60°C getrocknet und durch ein Sieb mit 1,0 mm lichter Maschenweite gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, welche man vorher durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt hat, werden dann zu den Granulaten gegeben, worauf man das Ganze nach Vermischung auf einer Tablettenmaschine verpreßt und so Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg bildet.
Beispiel 5
Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 80 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile
Menge
Wirkstoff|80 mg
Stärke 59 mg
Mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 200 mg
Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschickt und in Mengen von 200 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 6
Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 225 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile
Menge
Wirkstoff|225 mg
Ungesättigte oder gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt und in den Fettsäureglyceriden suspendiert, die man vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärme aufgeschmolzen hat. Hierauf gießt man das Gemisch in eine Suppositorienform mit einem nonimalen Fassungsvermögen von 2 g und läßt es abkühlen.
Beispiel 7
Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg auf eine Dosis von 5 ml werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile
Menge
Wirkstoff|50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Zucker 1 g
Methylparaben 0,05 mg
Propylparaben 0,03 mg
Aroma q. v.
Farbstoff q. v.
Gereinigtes Wasser auf 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschicht und mit der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Zucker und einem Teil des Wassers unter Bildung einer Suspension vermischt. Die Parabene, das Aroma und der Farbstoff werden gelöst und mit einer gewissen Menge des Wassers verdünnt und unter Rühren zugesetzt. Sodann wird soviel Wasser zugegeben, daß man das erforderliche Volumen erhält.
Die Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon verfügen über brauchbare pharmazeutische Eigenschaften. Die Verbindungen eignen sich als Hemmstoffe für das Enzym Phosphodiesterase und sind auch zur Blockierung anaphylaktischer Reaktionen und einer Bronchokonstriktion geeignet. Die Verbindungen lassen sich daher zur Behandlung von Säugetieren verwenden, die an Asthma leiden oder für Asthma empfänglich sind. Diese biologische Wirksamkeit wird durch das folgende Versuchssystem gezeigt.
Unter Befolgung des in Brit. J. Pharmacol. 69, 467 (1980) (Andersson) beschriebenen allgemeinen Verfahrens sensibilisiert man Meerschweinchen (250 bis 300 g) beiderlei Geschlechts vom Stamm Hartley gegenüber Eialbumin durch eine einzige Injektion von 1 µg Eialbumin im Gemisch mit 50 mg Aluminiumhydroxid pro Tier. 21 bis 26 Tage darauf verwendet man diese Tiere zur Aerosolbehandlung mit Eialbumin.
Zur Einleitung einer Anaphylaxe läßt man auf die Tiere über ein Tri-R Venturisprühgerät während 10 Minuten ein Aerosol mit einer Teilchengröße von 2 bis 5 µ Durchmesser aus 10 mg Eialbumin pro ml Wasser unter einer Abgabemenge von 0,4 ml Lösung pro Minute einwirken. Zur Behandlung mit dem Aerosol werden die Meerschweinchen in eine speziell konstruierte Kammer gegeben. Das Aerosol wird über den Boden in die Kammer eingeführt und an deren Kopf abgeführt. Durch Ablenkvorrichtungen oberhalb des Einlassens der Kammer wird für eine gleichförmige Verteilung des Aerosols in der Kammer gesorgt. Die Tiere werden oberhalb des Einlasses auf einer Drahtgitterplatte gehalten. Die Kammer steht unter einem leichten negativen Druck, um so den Austritt des Aerosols zu erleichtern, das zuerst durch eine mit Calciumchlorid gefüllte Falle und dann durch eine stark gekühlte Kühlfalle geführt wird.
Gruppen aus 5 Meerschweinchen behandelt man mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, mit klinischen Mitteln gegen Asthma oder mit Placebo (nur Träger) zwei Stunden vor der Behandlung mit Aerosol. Alle Tiere erhalten zwei Stunden vor der Behandlung mit Aerosol oral 3 mg Pyrillamin pro kg, um die Histaminkomponente der Anaphylaxe abzustumpfen. Die Verbindungen werden oral in Form einer Suspension in 10% Akazie verabreicht.
Während der 10 Minuten langen Behandlung mit Aerosol werden die Tiere nach der in J. Physiology 117, 251 (1952) (Herxheimer) beschriebenen Methode bezüglich der Symptome von konvulsivem Husten, konvulsivem Kollaps und Tod beobachtet. Hierbei ermittelt man die Anzahl an Tieren, die auf die Behandlung mit Aerosol für jeden der obigen Parameter anspricht und bestimmt auch die Zeit, die bis zu einem solchen Ansprechen vergeht. Die Versuchsdaten werden analysiert, indem man den Stärkeindex (die Summe aus der Anzahl an Tieren, die husten, kollabieren und/oder verenden) zwischen der behandelten Gruppe und der Pacebogruppe an Meerschweinchen vergleicht. Das Maximum des Stärkeindex für jede Gruppe aus 5 Meerschweinchen beträgt daher 15. Im Mittel liegt der Stärkeindex für die Placebogruppe bei 10 bis 12. Die prozentuale Hemmung der Anaphylaxe wird nach folgender Gleichung bestimmt:
Durch Antigen eingeleitete Anaphylaxe bei Meerschweinchen
Verbindung
Prozentuale Hemmung*)
5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure|93%
5-Methoxy-6-ethoxybenzothiophen-2-carbonsäure 55%
5-Methoxy-6-butyloxybenzothiophen-2-carbonsäure 23%
5-Methoxy-6-hexyloxybenzothiophen-2-carbonsäure 18%
5-Methoxy-6-heptyloxybenzothiophen-2-carbonsäure 38%
5,6-Dihydroxybenzothiophen-2-carbonsäure 40%
5-Hydroxy-6-methoxybenzothiophen-2-carbonsäure 63%
5-Ethoxy-6-hydroxybenzothiophen-2-carbonsäure 0%
5,6-Dimethoxybenzothiophen-2-carbonsäure 30%
5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure 90%
5-Ethoxy-6-methoxybenzothiophen-2-carbonsäure 5%
5-Propyloxy-6-methoxybenzothiophen-2-carbonsäure 30%
*) Mittel aus zwei Versuchen. Die Verbindungen werden oral in einer Dosis von 50 mg/kg gegeben.

Claims (4)

1. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) worin R₁ und R₂ jeweils uunabhängig Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Ethyl ist.
3. Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure oder 5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon enthält.
4. Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie für eine Verabreichung durch Inhalation oder auf oralem Weg formuliert ist.
DE19843433475 1983-09-13 1984-09-12 Pharmazeutische formulierung und ihre verwendung in der chemotherapie, insbesondere zur behandlung und verhinderung der symptome von asthma Granted DE3433475A1 (de)

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