DE3429227A1

DE3429227A1 - 1,3-dioxanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3429227A1
Application number: DE19843429227
Authority: DE
Inventors: Akira Nagano Tomiyama; Tsuyoshi Tomiyama
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1983-08-08
Filing date: 1984-08-08
Publication date: 1985-02-21
Also published as: GB8419595D0; GB2145410B; GB2145410A; JPS6036479A; FR2550531A1; JPH0425270B2; US4631292A; FR2550531B1

Description

5 Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dioxanderivate, die als wirksame Arzenimittel gegen Ulcus pepticum (Magengeschwür bzw. Zwölffingerdarm-Geschwür) geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen 1,3-Dioxanderivate besitzen die all-1O gemeine Formel

(D

in der A eine Alkyl-, Alkenylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(R -—CH = C)-R bedeutet, in der R eine Alkylen-

R²

2 3
gruppe, R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine

20 niedere Alkylgruppe und η 1 bis 4 ist und B und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten,

Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen auch solche der allgemeinen Formel Ia, in der A und B in der Formel I

/2

zusammen einen Ring bilden

CH,

(Ia)

wobei R , R und R jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind.

Die Seitenkette A in der allgemeinen Formel I kann auch eine verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen sein.

Spezielle Verbindungen der Formeln I und Ia sind 15

1) 2-(Zf-Methyl-3-penten ) ~ 6-methyl 1,3-dioxan

2) 2-(2,6-Dimethyl-5-hepten) -6-aethyl-l,3-dioxan 3) 2-(n-Nonyl)-6-methyl-l,3-dioxan

4) 2-(trans-l-Pentenyl)-6-methyl-l,3 -dioxan

5) 2-(V^Methyl-3-pentenyl)-2-methyl-i+-methyl-l,3-dioxan 25

6) Spiro^ 2-isoprop.yl~5-methyl-cyclohexan - 1,2'-k'-methyl ^l· ,3» }■ dioxan

7) 2- (k, 8-Dimethyl-3,7-nonadien") —6-me thyl-1,3-dioxan 30

8) 2- (/+,8,12- Trimethy 1-3,7, ll-dodecatrien_-)~2-inethyl-6-methy 1-1,3-dioxan

9) 2-(if-Mfethyl-3-penten)— Z+, 6-dime thyl-1,3-dioxan

10) 2-(2,6-Dimethyl-5-hepten)—4,6-dimethyl-l,3-dioxan

/3

-S-

11) 2-(if-Methyl-3-pentenyl)-2-methyl-if,6-ciimethyl-l_i3-dioxan

12) 2-(it_>8-Dimethyl-3,7-nonadien)—2-methyl-/+,6-dimethyl-l,3-dioxan

13) 2-(4,8,12-Tr-Im ethyl-3,7,ll-tridecatrien")~2-methyl-if,6-dimethyl- -1,3-dioxan

Ik) 2-(4,8,12,l6-Tetramethyl-3,7,l¹i¹5-heptadecatetraeti)--2-methyl-

-4-methyl-l,3-dioxan

15) 2-(4-Methyl-3-pentenyl)-2-ethyl-4-methyl-l,3-dioxan

Die oben als 1 bis 15 bezeichneten Verbindungen werden im folgenden als Verbindung 1, Verbindung 2, ... Verbindung bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

5 Eine Verbindung der Formel II

HO-CH-CH^-CH-OH (II)

CH₃ i

0 in der Y die oben angegebene Bedeutung hat₍ wird umgesetzt

mit einer Verbindung der Formel III

_B^>c=o (in)

in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

wird eine Verbindung der entsprechenden Formel IHa anstelle einer solcher

der Formel III verwendet.

/4

~^r~ 3423227

Beispiele für Verbindungen der Formel III sind Citronellal, Decyl-aldehyd, trans-2-Hexanal, cis-2-Hexanal, 5-Methyl-4-hexanal, 6-Methyl-2-heptenon, Geranyl-aceton, L-Menton.

Das Verhältnis von Verbindung II zu Verbindung III oder IHa liegt für diese Umsetzung im Bereich von 0,5 bis 10.

Als saure Katalysatoren können sowohl organische als auch anorganische Säuren angewandt werden. Beispiele für anorganische Säuren sind Phosphorsäure, Schwefelsäure und Chlorwasserstoff säure. Beispiele für organische Säuren sind p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure und Propionsäure.

Die für diese Umsetzung angewandten Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Xylol, die bei der Reaktion inert sind.

Vorzugsweise sollte während der Reaktion entstehendes Wasser entfernt werden. Für diesen Zweck werden Verbindungen wie MgSO., Na₀SO. oder Molekularsiebe angewandt gegebenenfalls in Kombination.

Die Reaktionstemperatur beträgt 90 bis 150⁰C. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen um den Katalysator zu entfernen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.

Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Säulenchromatographie gereinigt.

Vor kurzem wurde berichtet, daß Anthemis nobilis 1,3-Butandiol, Isobuttersäure'oder Angelikasäureester enthält. In diesem Zusammenhang wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen neuen 1,3-Dioxanderivate gegen Ulcus pecticun untersucht

/5

und es zeigte sich, daß diese eine starke Aktivität besaßen.

Für pharmazeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht. Im Falle der oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder zusammen mit geeigneten pharmazeutisch inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Granulaten verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen in pflanzlichem Öl gelöst oder suspendiert und in Form einer Lösung, Emulsion oder Suspension verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel l_t in der A -CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂, B H, CH₃ oder C₃H₅ und Y H oder CH ist, d.h. Verbindung 5 und deren Derivate,nämlich die Verbindungen 1 , 9 und 1 5 können,da sie flüssig sind_ybei der Verwendung als orale Arzneimittel für klinische Zwecke nicht als solche verabreicht werden außer in Form von Kapseln, die mit der Flüssigkeit gefüllt sind. Daher, ist es, um sie in Form eines Pulvers oder Granulats zu verwenden,erforderlich,sie zu pulverisieren, indem man sie an einen Träger adsorbiert, der zur Herstellung von Pharmazeutika bzw. Arzneimitteln geeignet ist.

Wenn man jedoch die Verbindung 5 und die ihr ähnlichen Derivate mit einem üblichen Träger bzw. Excipiens in ein Pulver überführt,nei< das so entstandene Pulver dazu, sich mit der Zeit beim Altern zu zersetzen^ wodurch die Herstellung von Arzneimitteln verhältnismäßig schwierig ist im Hinblick auf die Sicherstellung von stabilen Produkten. Im V erlauf umfangreicher Untersuchungen hat es sich gezeigt, daß wenn die Verbindung und die ihr ähnlichen Derivate mit Hilfe eines Trägers in ein Pulver über.geführt werda^dsr Arater mit einer Base alkalisch ge-

/6

macht worden ist, keine Zersetzung des so erhaltenen Produktes beim Altern eintritt.

Das Verfahren zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels, das die Verbindung 5 oder ihr ähnliche Derivate enthält besteht darin, die Verbindung 5 und die ihr ähnlichen Derivate auf übliche Weise mit Hilfe eines basischen Trägers zu pulverisieren (zu einem Pulver zu verarbeiten), der erhalten worden ist durch Basisch-machen üblieher Träger,Z.B. van synthetischem Aluminiumsilicat, Avicel, Neusilin, Alcamac, Syloid, ß-Cyclodextrin und L-Glutamin entweder einzeln oder im Gemisch durch Behandlung mit einem basischen Material, das für Arzneimittel geeignet ist, z.B. einer basischen Aminosäure oder einer anorganischen Base.

Als Aminosäuren kommen beispielsweise Lysin und Argin in Frage. Als anorganische SubstenzayJie für medizinische Zwecke geeignet sind, können z.B. NaHCO₃, Na₃CO₃, NaOH, KOH, KHCO. und K₃CO₃ verwendet werden.

Ein bevorzugtes Verfahren für die erwähnte basische Behandlung im Falle der Verwendung von basischen Aminosäuren besteht im gleichmäßigen Vermischen eines Trägers mit der erwähnten Aminosäure, so daß der Gehalt an Aminosäure etwa 5 bis 50 % beträgt, abhängig von den Eigenschaften des verwendeten Trägers. Im Falle der Verwendung einer anorganischen Base, wird eine geeignete Lösung z.B. eine wässrige Lösung von 0,05 bis 0,5 η der anorganischen Base hergestellt, diese Lösung zu einem geeigneten Träger gegeben und

30 nach Einstellung des pH-Wertes auf mehr als 8 der so behandelte Träger getrocknet.

Die Arzneimittel zur oralen Verabreichung, enthaltend Verbindung 5 oder ihr ähnliche Derivate, die nach dem erfindungs-

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gemäßen Verfahren hergestellt worden sind_f zeigen nahezu keine Zersetzung beim Altern noch verlieren sie ihre medizinische Wirksamkeit.

In Tabelle 1 sind verschiedene Ergebnisse von Stabilitätsuntersuchungen angegeben als prozentualer Gehalt an Verbindung 5 unmittelbar nach der Herstellung und 1 Woche nach der Herstellung von oral verabreichbaren Arzneimitteln bis 5, die entsprechend den folgenden Beispielen

hergestellt worden sind.

Bei dem Vergleichsmittel ist der Prozentsatz an Verbindung 5 unter Verwendung von synthetischem Aluminiumsilicat ohne Behandlung mit L-Arginin ange-

¹^ 9^eben· Tabelle 1

Arzneimittel % Verbindung 5

Nr. unmittelbar nach der Herstellung 4 Woche nach der Herstellu

Vergleich 8774 : 33,7

0 1 100,0 100,0

2 100,0 100,0

3 100,0 100,0

4 100,0 100,0

5 100,0 100,0 25

Pharmakologische Beispiele

1) Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde untersucht an Ratten mit abgebundenem Magenpförtner und Aspirin induziertem Ulcus entsprechend dem Verfahren von S. Okabe (Oyo-Yakuri9 (l>, 31-37 1975). Die Testverbindungen wurden oral in einer Dosis von 500 mg/kg verabreicht. Der Ulcus-Index (mm) sowie die prozentuale Hem-

/8

mung sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Test verbindung	Dosis (mg/kg)	Ulcus-Index (mm)+S.E. *)	Hemmung (%)
1	500	11,0+2,98	50,6
2	500	27,8+7,1	35,9
5	500	2,2+0,8	88,1
6	500	10,3+4,16	53,9
11	500	14,5+5,12	33,7

*) Standardabweichung
2) Die Wirkung auf durch Ethanol induzierten Ulcus wurde nach dem Verfahren von L.Robert (Gastroenterology 77,433-443, 1979) mit gewissen Modifikationen untersucht. Ratten erhielten 24 h keine Nahrung und 30 min nach der oralen Verabreichung der Testverbindung wurde ihnen 1 ml einer 60 %igen Ethanol-Lösung von 150 mM Chlorwasserstoffsäu-

20 re verabreicht.

Genau 1 h später wurden die Tiere getötet und der Magen zur Untersuchung des Ulcus-Index entfernt. Die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Hemmung,sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Test- Dosis (mg/kg) Ulcus-Index Hemmung verbindung (mm) (%)

__——— .

5 500 3,3+1,2 95,1

5 100 27,1+7,3 59,7

- M-

Pharmazeutische Beispiele

Im folgenden sind Beispiele für granulatförmige Mittel und Mittel zur Injektion angegeben. Unter Teilen sind,soweit nicht anders angegeben, Gew.-Teile zu verstehen.

I)Ig L-Arginin und 150 ml destilliertes Wasser wurden zu 6 g synthetischem Aluminiumsilicat gegeben und 1 h vermischt und unter vermindertem Druck

destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde zerstoßen und 2 bis 3 h bei 40⁰C getrocknet, wobei man ein Produkt erhielt, dessen Trocknungsgrad den Vorschriften entsprach.

Ein Pulver wurde erhalten nach Vermischen der folgenden Bestandteile unter Verwendung des synthetischen Aluminiumsilicate, das der Basebehandlung unterworfen worden war.

Verbindung 5 4 00 mg

2 0 basisches synthetisches

Aluminiumsilicat 309 mg

Lactose 120 mg

Avicel 180 mg

2) Anstelle des in Beispiel 1 verwendeten synthetischen Aluminiumsilicats wurden 2,0 g Syloid verwendet und die Basebehandlung mit Hilfe von 450 mg L-Arginin entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Man erhielt ein Pulver, der folgenden Zusammensetzung.

Verbindung 5 400 mg

basisches Syloid 327 mg

Lactose 400 mg

/10

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- /AL.

3) Anstelle des in Beispiel l verwendeten synthetischen Aluminiumsilicats wurden 6,0 g Alcamac einer Basenbehandlung entsprechend Beispiel 1 unterworfen. Durch Vermischen der folgenden Bestandteile erhielt man ein pul-

5 verförmiges Mittel.

Verbindung 5 4 00 mg

basisches Alcamac 154 mg

Lactose 500 mg

1 ο Avicel 180 mg

4) Anstelle des in Beispiel 1 verwendeten synthetischen Aluminiumsilicats wurden 2,0 g Neusilin verwendet und mit 450 mg L-Arginin behandelt. Durch Vermischen der folgenden Bestandteile erhielt man ein pulverförmiges Arzneimittel.

Verbindung 5	400	mg
basisches Neusilin	157	mg
Lactose	550	mg

5) 16 mg einer wässrigen Lösung von 0,1 η NaHCO₃ wurden zu 3 g synthetischem Aluminiumsilicat gegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Ab-5 saugen filtriert und der erhaltene Rückstand 2 bis 3 h bei 50⁰C getrocknet. Durch Vermischen der folgenden Bestandteile erhielt man ein pulverförmiges Arzneimittel

Verbindung 5 400 mg

30 basisches synthetisches

Aluminiumsilicat 360 mg

Lactose 120 mg

Avicel 180 mg

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6) Ein Mittel, das in Kapseln gefüllt würde, wurde aus den folgenden Bestandteilen erhalten.

Verbindung 5 30 Teile

5 synthetischer Hydrotalcit 24,8 Teile

kristalline Cellulose 5,0 Teile

Calcium-stearat 0,2 Teile

Jede Kapsel enthielt 150 mg des Gemisches.

7) Mittel zur Injektion wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

Verbindung 5 10 Teile

15 Baumwollsamenöl 30 Teile

Jede Ampulle enthielt 1,0 mm der Lösung.

Herstellungsbeispiel 1

2-(4-Methyl-3-penten)-6-methyl-l,3-dioxan (Verbindung 1)

Ein Gemisch aus 1,2 g 5-Methyl-4-hexen-l -al, 18 g 1,3-Butan diol, 0,03 g p-Toluol-sulfonsäure und 30 ml Benzol wurde mehr als 20 h unter Rückfluß erhitzt unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle an dem Reaktionsgefäß.

Nach dem Abkühlen wurden 0,03 g Natriumacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 0,8 g der Verbindung bei 85⁰C (20 mbar) erhielt.

MS(m/e) : 185(M⁺+!)
35 IR : 2950, 2840, 1440, 1420, 1380 cm"¹

/12

Die Verbindungen 2 bis 14 wurden erhalten durch Umsetzung der in Spalte I der Tabelle 4 angegebenen Verbindung mit den in Spalte II angegebenen entsprechend dem oben erwähnten Verfahren, Die physikalisch chemischen Daten der jeweiligen Verbindungen sind ebenfalls in Tabelle 4 angegeben.

/13

Tabelle 4

Verbindung
Nr.

II

Fp

MS(m/e)

CH .C=CH ((
³I
CH_n

CH

H0-CH-CH_oCH10H j 2 2

CH₃

91-93⁰C (13 mbar)

226(M⁺)

3	CH₃-(CH₂)g-CHO	··	-CH-OH \ CH₃	1 10⁰C (4 mbar)	228	(M⁺)
4	CH₃-(CH₂J₂-CH=CHCHO	Il	85°C (13 mbar)	169	(M⁺-I)
5	CH₀C=CH-(CH₉)„C=0 Of 4L £ \* CH₃ CH₃	HOCH-CH₀ I 2 CH₃	85-87°C (7 mbar)	197	(M⁺)

CH₃< >CH(CH,)

3'2

111-113°C (4 mbar)

227 (M +1)

CH₃-(C=CHCH₂CH₂)₂CH0

HO-CH-CH₀-CH₀-OH I 2 2

125°C
(4 mbar)

334 (M )

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

II Fp

MS(m/e)

CH₀ I H(C=CHCH₂CH₂ J₃-C-CH₃

HO-CH-CH₀CH₀OH I ²

CH_n 145-148°C
(0,4 mbar)

265 (M-I)

CH Ch₃CH=CHCH₂CH₂CHO

HO-CH-CH₀CH-OH CH, CH^ 115°C
(13 mbar)

198 (M)

cn, ca

,3 \ CH C=CHCH CH CHCH CHO (5 mbar)

24 0 (M )

CH₃ CH C=CH(CH K-C-CH

•3 <Ct £* Il

104⁰C
(19 mbar)

212 (M⁺)

CH,

I ³

CH,fC=CHCH_oCH_o)_O-C-CH 108-11O⁰C
(1,3 mbar)

281 (M )

CH^fC=CHCH₀CH₀),-C-CH,

O JL / O it J

	55°C	349	(M⁺+!	)	CO
153-1	mbar)				-P-
(1,3				K)

CH-. I J

HO-CH-CH₂CH₂OH 125°C CH₃^C=CHCH₂CH₂J₄-C-CH₃ CH₃

(0,4 mbar)

402 (M⁺)

Claims

Patentansprüche

in der A eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder die Gruppe -(R¹-CH=C) -R³ bedeutet, in der R eine Alkylengrup-

2ⁿ

2 Ί
pe und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und B und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder A und B gemeinsam einen Cyclohexylring bilden, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere ALkylgruppen substituiert ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonylverbxndung der Formel

C = O

in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Butandiolderivat der Formel

/2

HO-CH-CH₀-CH-OH
CH₃ Y

in dem Y die oben angegebene Bedeutung hat.
3. Arzneimittel gegen Ulcus pepticum, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
4. Verfahren zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels nach Anspruch 3, enthaltend ein 1,3-Dioxanderivat der allgemeinen Formel

(H₃C)₂C=HCH₂CH₂C

in der Y¹ H oder CH₃ und B¹ H, CH₃ oder C₃H₅ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung vermischt mit einem Träger, der mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Base und/oder einer basischen Aminosäure basisch gemacht worden ist.

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