DE3418270A1 - Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE3418270A1
DE3418270A1 DE19843418270 DE3418270A DE3418270A1 DE 3418270 A1 DE3418270 A1 DE 3418270A1 DE 19843418270 DE19843418270 DE 19843418270 DE 3418270 A DE3418270 A DE 3418270A DE 3418270 A1 DE3418270 A1 DE 3418270A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
amino
dimethoxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843418270
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Dipl.-Chem. Dr. Austel
Norbert Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Hauel
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Heider
Walter Prof. Dr. Kobinger
Christian Dr. Wien Lillie
Manfred Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Reiffen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19843418270 priority Critical patent/DE3418270A1/de
Priority to EP85105485A priority patent/EP0161604A3/de
Priority to US06/732,199 priority patent/US4584293A/en
Priority to GR851175A priority patent/GR851175B/el
Priority to DK213085A priority patent/DK213085A/da
Priority to FI851923A priority patent/FI79841C/fi
Priority to NO851949A priority patent/NO164165C/no
Priority to IL75197A priority patent/IL75197A/xx
Priority to PH32278A priority patent/PH22939A/en
Priority to CA000481658A priority patent/CA1241326A/en
Priority to KR1019850003351A priority patent/KR850008162A/ko
Priority to JP60102829A priority patent/JPS60255769A/ja
Priority to PT80476A priority patent/PT80476B/de
Priority to ES543186A priority patent/ES8605488A1/es
Priority to NZ212104A priority patent/NZ212104A/xx
Priority to AU42636/85A priority patent/AU577855B2/en
Priority to ZA853729A priority patent/ZA853729B/xx
Priority to ES548922A priority patent/ES8701731A1/es
Priority to ES548921A priority patent/ES8607245A1/es
Publication of DE3418270A1 publication Critical patent/DE3418270A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminotetralinderivate der allgemeinen Formel
-S-
,(D
deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine langanhaltende herzfrequenzsenkende Wirkung und eine herabsetzende Wirkung auf den (^-Bedarf des Herzens.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine -CH9-CH9-, -CH=CH-, -NH-CO- oder -CH9-CO-Gruppe 11 5 5^
B eine Methylen-, Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder
OH
A eine -CO-CO- oder -CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe,
E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2-Hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydroxy-n-butylengruppe,
R·^ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Tr ifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R9 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkylgruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
R, und R9 zusammen eine Alkylendioxigruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
Rc ein Wasser stoffatom, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für R^ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-n-propylamino-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 1-Phenylpropoxy-, 2-Phenylethoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe,
für R2 die des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenylethoxy-, 2-Phenylethoxy-, 2-Phenylpropoxy- oder 3-Phenylpropoxygruppe oder zusammen mit R. die der Methylendioxy- oder Ethylendioxygr uppe,
für R3 und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropxy-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino- oder N-Ethyl-methylaminogruppe,
für Rc die des Wasser stoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylenthyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 1-Methyl-l-phenylethyl-, 3-Phenyl-
propyl-, Allyl-, η-Buten-(2)-yl- oder n-Penten-(2)-ylgruppe und
für E die der Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, 1-Methylethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1-Propyl-ethylen-, 1-Methyl-npropylen-, 2-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen-f 2-Propyl-n-propylen-, 2-Methyl-n-butylen-, 2-Hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydr oxy-n-butylengr uppe.
Bevorzugte Verbindungen sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel
,(Ia)
in der
A eine -CH2-CH2-, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH2-CO-, -CO-CO-OH
oder -CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe oder 5
A eine -CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe sind,
E eine n-Propylengruppe,
R^ ein Chlor atom- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe,
R2 ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder R-, und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe,
-η -
R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder Chlor atom oder eine Methoxygruppe zusammen mit R3 eine Methylendioxygruppe und
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Allylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia sind jedoch diejenigen, in denen
A eine -CH2-CHo- und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder
A eine -NH-CO-Gruppe und
B eine Methylengruppe,
E eine n-Propylengruppe,
R, und R2 jeweils eine Methoxygruppe oder R, und R„ zusammen eine Methylendioxygruppe,
R3 und R4 jeweils eine Methoxygruppe oder R3 und R. zusammen eine Methylendioxygruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
- E - U
,(II)
mit einer Verbindung der allgmeinen Formel
Rr I
H-N
,(III)
in der
A, B und E wie eingangs definiert sind, R,1 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R, eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R2 1 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R3 1 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R-eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R4' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R.
eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, Rc1 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder die für R_ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und U eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als Schutzrest für eine Hydroxygruppe kommt beispielsweise die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycaronyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Chlor benzol. Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und/oder III und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholate wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid, eines Alkalihydris wie Natriumhydrid, einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temeraturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspal-
tung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethynol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die -CH2-CH2-Gruppe, B die Methylen- oder Carbonylgruppe und R keine Alkenylgruppe mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen darstellen:
Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-E-
R,
,(IV)
in der
RjL bis Rj und E wie eingangs definiert sind und
B1 die Methylen- oder Carbonylgruppe darstellt.
Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle, bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, und bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Temeraturen zwischen 20 und 5O0C, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel I R5 eine Alkenylgruppe, so wird diese bei der Reduktion gleichzeitig in die entsprechende Alkylgruppe bzw. R, und/oder R2 eine Benzyloxygruppe, so wird diese bei der Reduktion in die entsprechende Hydroxygruppe überführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Thiocarbonylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-E-N
in der
R, bis R5, A und E wie eingangs definiert sind, mit einem schwefeleinführenden Mittel.
Die Umsetzung wird in einem schwefeleinführenden Mittel wie Phosphorpentasulfid oder 2,4~Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2r4-disulfid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, OH
in der A eine -CH-CO-Gruppe darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
CO-CO
N-E-N
,(VI)
in der
R, bis R5 und E wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie einem Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser/Methanol oder Methanol/Ether, bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 400C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine -CH2-CH2- oder -CH=CH- und B eine Methylengruppe darstellen:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
-E-
,(VII)
in der
Rn bis Rc und E wie eingangs definiert sind und A1 eine -CH13-CH,- oder -CH=CH-Gruppe darstellt.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder mit einem Komplex aus Boran und einem Thioether, z.B. mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50eC, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die -COCO-Gruppe darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
R.
-E-N
,(VIII)
in der
R, bis Rc und E wie eingangs definiert sind.
Die Oxidation wird vorzugsweise mit einem Oxidationsmittel wie Kaliumpermanganat, Selendioxid oder Natriumdichromat in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Wasser/Dioxan, Eisessig, Wasser/Essigsäure oder Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die -NH-CO-Gruppe und E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(1X)
in der
B und E wie eingangs definiert sind, R,' eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R, eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R2' eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R3' und R,', die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellen oder die für R, bzw. R- eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, Re1 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder mit Ausnahme von Wasserstoff die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
W-CO-W
in der
W, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder eine Imidazolyl-(2)-gruppe bedeuten, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
- as-
AIs Schutzrest für eine Hydroxygruppe kommt beispielsweise die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl- oder Tetrahydrophyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Essigester, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/ Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, Pyridin oder Triethylamin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel druchgeführt werden. Bedeutet in einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel X mindestens einer der Reste W eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Überschuß des eingesetzten Esters als Lösungsmittel durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmitte, z.B. in Wasser, Isopropanol/ Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen ziwschen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes kann jedoch auch hydrogenolytisch erfolgen, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa-
tors wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essisaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
h) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,1X1)
in der
A, B, E, R-, und R- wie eingangs definiert sind, wobei jedoch im Rest E zwei Wasserstoffatome in einer -CH- oder CHq-Gruppe des Restes E durch ein Sauerstoffatom ersetzt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-N
in der
R-j bis Rj wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Essigsäureethylester oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt.
Besonders vorteilhaft wird die reduktive Aminierung in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Lithium- oder Natriumcyanborhydrid vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasser stoffatom darstellt, in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasser stoffdruck von 5 bar, durchgeführt. Hierbei können gegebenenfalls vorhandene Benzylgruppen gleichzeitig hydrogenolytisch abgespalten und/oder Doppelbindungen aufhydriert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgansstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XII sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält sie nach an sich bekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Benzazepins mit einer entsprechenden Halogenverbindung und gegebenenfalls durch anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin. Das hierfür erforderliche in 3-Stellung unsubstituierte entsprechende Benzazepin erhält man durch Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung, z.B. durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
— IG ■ —
CH CO
H ι
OCH.
- CH„ -
CH
\
OCH.
oder auch der allgemeinen Formel
CH CH2- KH - COCH2Cl
gegebenenfalls anschließender katalytischer Hydrierung und/oder Reduktion der Car bonylgruppe beispielsweise mit Natriumborhydrid/Eisessig (siehe EP-A 0.007.070) und/oder Oxidation, z.B. mit Selendioxid.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV bis VIII erhält man vorzugsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Halogenverbindung mit einem entsprechenden Amin und gegebenenfalls anschließende Abspaltung von Schutzresten, die zum Schutz von Hydroxy- und/oder Aminogruppen verwendet werden.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise durch Reduktion einer entsprechenden Nitroverbindung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formeln III oder XII erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Tetraions nit einem entsprechenden Amin und anschließender Reduktion.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines in 3-Stellung unsubstituierten entsprechenden Benzazepine mit einem entsprechenden Halogenacetal bzw. Halogenketal und anschließende Hydrolyse.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere bei geringen zentralen Nebenwirkungen, eine lang anhaltende herzfrequenzsenkende Wirkung sowie eine Herabsetzung des 02~Bedarfs des Herzens auf.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id,
B = 1- ^,e
3-yl)-3-[N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id,
C = 1-(7,8-Dimethoxy-lf3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-yl)-3-[N-methyl-N-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlorid und
D = 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-yl)-3-[N-methyl-N-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id
auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
- 3ο-Wirkung auf die Herzfrequenz an Ratten:
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 2 Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 250-300 g untersucht. Hierzu wurden die Ratten mit Pentobarbital (50 mg/kg i.p. und 20 mg/kg s.c.) narkotisiert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in wäßriger Lösung in die Vena jugularis injiziert (0,1 ml/ 100 g).
Der Blutdruck wurde über in eine A. carotis eingebundene Kanüle gemessen und die Herzfrequenz wurde aus einem mit Nadelelektroden abgeleiteten EKG (II. oder III. Ableitung) registriert. Die Herzfrequenz der Tiere in der Kontrollperiode lagen zwischen 350 und 400 Schlägen/Minuten (S/min).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Dosis
[mg/kg]		 Herzfrequenzsenkung, gemessen 20 Mi
nuten nach Substanzapplikation [S/min]
A
B
C
D		 5,0
5,0
5,0
5,0		 - 176
- 203
- 184
- 165
Wirkung auf die Herzfrequenz an Katzen:
Die Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf die Herzfrequenz wurde pro Dosis an 7 Katzen beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2,5 - 3,5 kg unter· sucht. Hierzu wurden die Katzen mit Chloralose (80 mg/kg) narkotisiert. Die zu untersuchende Substanz wurde in wäßriger Lösung in die Vene saphena injiziert.
Die Herzfrequenz wurde vor und nach Substanzgabe mit Hilfe eines Grass-Tachographen aus dem Elektrocardiogramm (Brust wandableitung) auf einem Grass-Polygraphen registriert:
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Dosis Herzfrequenz Halbwertzeit
mg/kg Senkung (Minuten)
A 0,3 i.v. - 30 % > 120
A 1,0 i.v. - 58 % > 120
B 1,0 i.v. - 55 % > 120
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen in therapeutischen Dosen keinerlei toxische Nebenwirkungen auf. So konnten beipielsweise bei einer intravenösen Applikation der Substanz A und B auch in einer hohen Dosis von 20 mg/kg an Mäusen, außer einer geringen Sedation keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellen Verbindungen zur Behandlung von Sinustachykardien verschiedener Genese und zur Prophylaxe und Therapie ischämischer Herzerkrankungen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung beträgt zweckmäßigerweise ein- bis zweimal täglich 0,03 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,07 bis 0,25 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Ver-
dünnungsmitteln, z.B. mit Haisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/ Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen;
Beispiel A 7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
a) 3 ,4-Diinethoxy-phenylessigsäurechlorid
Zu einer Suspension von 549,4 g 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure in 600 ml Methylchlorid werden während 2 Stunden 600 ml Thionylchlorid unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Gasentwicklung (16 Stunden) wird noch eine Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Entfernen der leicht flüchtigen Komponenten wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 486 g (80,8 % der Theorie), Kp: 134-136°C/1,95 mbar
b) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxy-phenylacetamid
Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 485,2 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid in 1,1 1 Methylchlorid bei 15-2O°C zu einer Lösung von 246,2 ml Aminoacetaldehyddimethylacetal und 315 ml Triäthylamin in 2,2 1 Methylenchlorid zugetropft und eine Stunde bei 16-18°C nachgerührt. Anschließend wird mehrfach mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltende Öl kristallisiert langsam durch.
Ausbeute: 608 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 66-69°C.
c) 7 ,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 600,6 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxy-phenylacetamid in 3 1 konzentrierter Salzsäure wird mit 3 1 Essig versetzt. Nach l7-stündigem Stehenlassen bei
3A18270
Raumtemperatur wird der Ansatz auf Eis gegossen. Die ausge fallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral ge waschen und getrocknet.
Ausbeute: 350 mg (75,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 234-237°C.
Beispiel B 7 ,e-Di
Eine Suspension von 21,9 g (0,1 Mol) 7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on und 1,5 g Palladium/Kohle (10%ig) in 200 ml Eisessig wird bei 500C und einem Wasser stoffdruck von 5 bar hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Extraktion mit Natriumbicarbonat-Lösung und Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel mit Methylenchlorid und anschließend mit steigenden Anteilen von Methanol (bis 10 % ) gereinigt.
Ausbeute: 12,6 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188-1910C.
Beispiel C
7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin
Zu einer Suspension von 1,3 g (6 mMol) 7,8-Dimethoxyl,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on und 1,1 g (3 mMol) Natriumborhydrid in 20 ml Dioxan wird eine Lösung von 1,8 g Eisessig in l0 ml Dioxan getropft, 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt und mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird 2 mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Nach Filtration wird der Ether im Vakuum entfernt.
Ausbeute : 1,1 g (92,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 86-890C.
Beispiel D 6,9-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
2,0 g (0,007 Mol) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2,5-dimethoxyphenyl-acetamid werden mit 3 ml Polyphosphorsäure übergössen und 60 Minuten bei 9O0C gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,98 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 188-191°C
Beispiel E 7,8-Dimethyl-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
Hergestellt analog Beispiel D aus N-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethyl-phenylacetamid und Polyphosphorsäure. Ausbeute: 40,1 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 220-2240C.
Beispiel F
7,8-Dimethoxy-l,3 ,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion
a) 7,8-Dimethoxy-2-amino-4-brom-lH-3-benzazepin-hydrobromid
3,7 g (0,017 Mol) 3,4-Dimethoxy-o-phenylen-diacetonitril werden in 10 1 Eisessig suspendiert und bei 200C mit 12 ml 30%iger Bromwasser stoffsäure in Eisessig versetzt. 3 Stunden wird bei Raumtemperatur nachgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und anschließend mit Aceton/Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,3 g (82,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 210-2110C (Zers.).
b) 7 ,8-Dimethoxy-l,3 ,4 ,S-tetrahydro^H-S-benzazepin^^-dion
5,3 q (0,014 Mol) 7,e-Dimethoxy^-amino^-brom-lH-S-benzazepin-hydrobromid werden in 100 ml 850C heißem Wasser gelöst, mit 1,3 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und eine Stunde auf 9O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,9 g (88 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 235°C (Zers.).
Beispiel G
7,8-Dimethoxy-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin
Eine siedende Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 2,2g (0,01 Mol) 7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiswasserkühlung wird mit 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt, der ausgefallene weiße Niederschlag abgesaugt und mit wenig Dioxan nachgewaschen.
Ausbeute: 0,9 g (43,8 % der Theorie), Schmelzpunkz: 162-1630C.
Beispiel H
1-(7 8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) 1-(7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-pr opan
131,5 g (0,6 Mol) 7 ,e.Dimethoxy-l^-dihydro^H-S-benzaze-
pin-2-on werden in 900 ml Diinethylsulfoxid suspendiert und unter Rühren mit 80,8 g (0,72 Mol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 10 Minuten wird die erhaltene Losung unter Kühlung mit Eiswasser zu 77 ml (0,72 Mol) l-Brom-3-chlorpropan in 300 ml Dimethylsulfoxid getropft. Nach einer Stunde gießt man auf Eiswasser. Nach kurzer Zeit beginnt die schmierige Fällung zu kristallisieren. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton gelöst, mit Wasser nochmals ausgefällt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 155,5 g (87,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 101-1030C
b) 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
59,2 g (0,2 Mol) 1-(7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan werden in 500 ml Eisessig in Anwesenheit von 5 g 10%iger Palladium-Kohle 6 Stunden bei 500C und 5 bar hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser salzfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 53 g (89 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 85-86°C
Beispiel I
1-(7-Brom-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) 8-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
56,8 q (0,3 Mol) 8-Methoxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on (Schmelzpunkt: 190-1910C), gelöst in 600 ml Eisessig, werden
- 26--
- 38 *
in Anwesenheit von 5 g 10%iger Palladiumkohle bei 8O0C und bar 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Essigsäure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 51,1 g (89,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 160-1610C.
b) 7-Brom- und !iazepin-2-on
Zu 7,4 g (0,04 Mol) 8-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on in 100 ml 80%iger Essigsäure werden bei 3-5°C unter Rühren 6,4 g = 2,03 ml (0,04 Mol) Brom in 10 ml Eisessig getropft. Nach 15 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Isomerengemisch wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch getrennt (Elutionsmittel: Essigester). Ausbeute: 5,7 (52,8 % der Theorie) 9-Brom-Isomeres IR-Spektrum (Methylenchlorid): 3400 cm"1 (NH)
1660 cm"1 (C=O)
4,1 g (39 % der Theorie) 7-Brom-Isomeres IR-Spektrum (Kaliumbromid) : 3220 cm (NH)
1665 cm"1 (CO)
c) 1-n-
on-3-yl)-3-chlor-propan
Zu 1,35 g (5 mMol) 7-Brom-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on in 15 ml Dimethylsulfoxid werden 0,24 g (5,5 mMol) Natriumhydrid-Dispersion in öl (55%ig) zugesetzt und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und 10 Minuten bei 35-400C gerührt. Die Lösung wird zu 0,79 g (5,5 mMol) l-Brom-3-chlorpropan in 5 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren getropft.
Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eiswasser und extrahiert 4 mal mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Extrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt.
Ausbeute: 210 mg (12 % der Theorie), Schmelzpunkt: 119-1200C.
Beispiel J
1-(7-Methoxy-l,3,4,5-tetr ahydr o-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
a) 7-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
3,1 g (0,0136 Mol) N-Chloracetyl-N-(2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl)-amin werden in 270 ml Ethanol und 1530 ml Wasser gelöst und 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 20-250C mit einer Quecksilber-Hochdrucklampe belichtet. Die Lösung wird auf ein Volumen von ca. 400 ml eingeengt, mit Natriumbicarbonat versetzt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 820 mg (31,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-154°C.
b) 1-(7-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
1,15 g (6 mMol) 7-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on werden in 30 ml absolutem Tetramethylharnstoff gelöst, mit 300 mg 55%iger Natriumhydrid-Dispersion (in öl) versetzt und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 2 Stunden bei 20-250C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter
Rühren bei 15-2O0C unter Stickstoff zu 1,6 g (7,8 mMol) l-chlor-3-jodpropan, gelöst in 20 ml Tetramethylharnstoff, getropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit ca. 300 ml Essigester versetzt und 6 mal mit Wasser extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen Ethanol (bis 2 %) gereinigt. Ausbeute: 410 mg (25,5 % der Theorie), IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1650 cm"1 (CO).
Beispiel K
1-(7-Nitro-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan
28,5 g (0,106 Mol) 1-(8-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan werden in 350 ml konzentrierter Salpetersäure 1/2 Stunde bei 20-250C gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser gegosen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und 2-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 11 g (33,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-128°C.
Beispiel L
2-Methylamino-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
a) 6 7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinon-(2) χ Natriumhydrogensulf it ■
49,2 g (0,229 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid
werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, zu einer Suspension von 123 g (0,923 Mol) Aluminiumchlorid in 3800 ml Methylenchlorid bei -5°C getropft. Nach einstündigem Einleiten von Ethylen wird der Ansatz mit Eiswasser zersetzt, mit 2n Salzsäure und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und mit gesättigter Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt.
Ausbeute: 28,2 g (39,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 16O0C (Zers.).
b) 2-Methylamino-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
92,8 g (0,45 Mol) 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinon-2 werden unter Stickstoffbegasung als teilweise Suspension in 1125 ml absolutem Ethanol mit 77,1 ml (1,35 Mol) Essigsäure und 112,5 g Molekularsieb 3A versetzt. Nach Einleitung von 42,5 g (1,35 Mol) Methylamin bei Raumtemperatur wird die Lösung von Molekularsieb abdekantiert, 4,65 g Platin (IV)-oxid zugegeben und 40 Minuten bei Raumtemperatur und einem Wasser stoffdruck von 5 bar hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum bis auf ein Volumen von 500 ml eingedampft und mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 75,2 g (64,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 256-258°C.
Beispiel M
2-Benzylamino-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthaiinhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel L durch umsetzung von 6,7-Di-
- HZ-
methoxy-l,2,3f4-tetrahydronaphthalinon-2 mit Benzylamin. Ausbeute: 75,4 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 237-238°C.
Beispiel N
5,6-Dimethoxy-2-methylamino-lf2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
a) 5,6-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-on-(2 χ Natr iumhydrogensulfit
Zu 12 g (0,055 Mol) 2,5,6-Trimethoxynaphthalin in 220 ml absolutem Ethanol werden unter Rühren innerhalb 45 Minuten portionsweise 16,4 g (0,715 Mol) Natrium gegeben. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung im Eisbad wird das ausgefallene Natriumchlorid abgesaugt und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Piltrat wird nach Zugabe von weiterem Methylenchlorid kurz verrührt, die organische Phase abgetrennt und die wässrig-saure Lösung nochmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Lösungen werden vereinigt, 1-mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 25 g Natriumhydrogensulfat in 80 ml Wasser und 20 ml Ethanol versetzt.
Ausbeute: 12,5 g (73,2 % der Theorie).
b) 5 ,e-Dimethoxy^-methylamino-l^^^-tetrahydronaphthalinhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel L.
Ausbeute: 45,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-2040C.
- 43 Analog Beispiel N wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2-Methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid Ausbeute: 69,8 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 180-1810C
5-Methoxy-2-methylamino-l,2,3,4-tetrahydr o-naphthalinhydr ochlor id
Ausbeute: 20,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 205-2060C
7-Methoxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
Ausbeute: 48,7 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 216-219°C
6-Methoxy-2-methylamino-l,2,3,4-tetr ahydr onaphthalin-hydr ochlorid
Ausbeute: 50,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-1680C
e-Methoxy^-methylamino-l^^^-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
Ausbeute: 41,5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-146°C
Beispiel O
2-Amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
17,6 g (0,1 Mol) 5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinon-(2) werden in 800 ml Methanol und 200 ml 1,2-Dichloräthan gelöst, mit 77 g Ammoniumacetat und 5,4 g Natriumcynborhydrid versetzt und 2 Tage bei Labor temperaur gerührt. Das Re-
3A18270
aktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester/Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt, unter Kühlung mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt und 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, mit Bleicherde/A-Kohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 2 g (94, % der Theorie),
Schmelzpunkt: 260-2620C (Zers.)
Beispiel P
3- (7 ,epropionaldehyd
a) 3- (T^
propionaldehyd-diethy!acetal
Hergestellt analog Beispiel H/a.
Ausbeute: 93,3 % der Theorie.
b) 3- (7 ,S-
pr opionaldehyd
3,5 g (0,1 Mol) 3- (7,e-Di
pin^-on-S-yl) -propionaldehyd-diäthylacetal werden in 50 ml η Schwefelsäure und 50 ml Ethanol 2 Stunden auf 400C erwärmt. Im Vakuum wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand unter Kühlung mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Der Essigester-Extrakt wird 2 mal mit 5%iger Natriumhydrogensulift-Lösung ausgeschüttelt. Der Bisulfit-Extrakt wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Entfer-
nung des Schwefeldioxids 1/2 Stunde auf 400C im Vakuum erhitzt. Anschließend wird mit gesättigter Kaliumcarbonat--Lösung versetzt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert; über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,7 g (61,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 95-96°C
Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1
1- [7 ,e-Dimethoxy-l^-dihydro^H-S-benzazepin^-on-S-yl] -3- [N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-lf2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlorid
Ein Gemisch von 1,72 g (0,0078 Mol) 2-Methylamino-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1,09 ml (0,0078 Mol) Triethylamin und 2,3 g (0,0078 Mol) 1-(7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-propan wird innerhalb von 1 Stunde stufenweise auf 9O0C Reaktionstemperatur gebracht und 2 Stunden bei dieser Temperatur erhitzt. Die anfängliche Suspendion geht langsam in eine klare Lösung über und beginnt nach etwa 30 Minuten gallertartig auszufallen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 0,5 molarer Natronlauge/Essigester gelöst, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und über 300 g Aluminiumoxid neutral Aktivität II mit Methylenchlorid und anschließend mit steigenden Anteilen von Ethanol (bis 20 %) gereinigt). Aus einer Lösung in Aceton wird mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,39 g (34,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 1250C (Zers.).
Beispiel 2
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-Methyl-
amino-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalin mit l-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- chlor-propan.
Ausbeute: 44,5 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-238°C.
Beispiel 3
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-benzyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-Benzylamino-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin mit l-(7,8· Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor-pr opan
Ausbeute: 39,6 % der Theorie,
IR-Spektrum (Methylenchlorid): 1645 cm"1 (CO)
Beispiel 4
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-yl]-3-[N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-pr opan-hydr ochlor id
0,78 g (0,0014 Mol) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-benzyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan werden in 20 ml Eisessig in Anwesenheit von 0,1 g 10%iger Palladium-Kohle 3 Stunden bei Raumtemperatur und 5 bar hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, der Eisessig im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid/gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, erneut einrotiert und über 100 g
- 2fr -
Aluminiumoxid neutral Aktivität II mit Methylenchlorid und anschließend mit steigenden Anteilen von Ethanol (bis 40 %) gereinigt. Aus einer Lösung in Aceton wird mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 0,45 g (63,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 222-2230C
Beispiel 5
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3-yl]-3-fN-methyl-N-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-dihydr ochlor id
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-l, 3 ,4,5-tetrahydro~2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor propan, Triethylamin und 2-Methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
Ausbeute: 29,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-1420C (Zers.)
Beispiel 6
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan, Triethylamin und 5-Methoxy-2-methylamino-l,2,3,4-tetr ahydronaphthaiin.
Ausbeute: 28,6 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 149-1500C (Zers.)
Beispiel 7
1- [7 ,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaEepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2]-amino]-propan-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-l, 3,4 ,S-tetrahydro^H-S-benzazepin^-on-S-yl) -3-chlor · propan, Triethylamin und 7-Methoxy-2-methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
Ausbeute: 40,9 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 189-1900C (Zers.).
Beispiel 8
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4 f5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor· propan, Triethylamin und 6-Methoxy-2-methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
Ausbeute: 57,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 122-123°C.
- 38- Beispiel 9
1-[7,8-Dimethoxy~l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(8-methoxy-l,2,3f4-tetrahydronaphthyl 2)-amino]-propan-dihydrochlor id
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-l ,3,4, 5- te tr ahydr o-2H-3-benzazepin- 2 -on- 3 -yl) -3-chlor· propan, Triethylamin und 8-Methoxy-2-methylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
Ausbeute: 35,4 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 141-1430C.
Beispiel 10
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-(7,8-Dimethoxy-l,3 ,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlor propan, Triethylamin und 5,6-Dimethoxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydr onaphthalin.
Ausbeute: 17,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 216-217°C
Beispiel 11
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propanhydrochlor id
1,5 g (0,0054 Mol) 3-(7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-
benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd und 0,8 g (0,0054 Mol) 2-Amino-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalin werden in 150 ml Äthanol in Anwesenheit von 0,5 g 10 %iger Palladiumkohle 15 Stunden bei 5 bar und 600C hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel säulenchromatographisch mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen von Ethanol (bis 4 %) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden eingedampft und aus Aceton das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,35 g (56,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 229-23O0C.
Beispiel 12
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 3-(7,8-Dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd und 2-Amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Ausbeute: 46,3 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 19O0C
Beispiel 13
1-[7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-amino]-propan
1,4 g (0,0027 Mol) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlorid werden zu einer Suspension von 0,24 g (0,0062 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Diethylether gegeben und 7 Stunden am Rückfluß
gekocht. Anschließend wird mit Wasser und 15%iger Natronlauge versetzt, im Vakuum eingeengt und über 50 g Kieselgel (32-63 μπι) mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen von Ethanol (bis 15 %) als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,6 g (47,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 92-930C
Beispiel 14
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-amino]-propan
1,64 g (0,0034 Mol) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-amino]-propan werden bei 700C zu einer Suspension von 0,41 g (0,0036 Mol) Selendioxid und 0,34 g Celite in 17 ml 1,4-Dioxan und 0,68 ml Wasser gegeben und 40 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, im Vakuum einrotiert und über 40 g Kieselgel (32-63 ym) mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen von Ethanol (bis 40 %) gereinigt.
Ausbeute: 0,2 g (11,8 % der Theorie), Massenspektrum: M 496
Beispiel 15
1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-thion-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-2)-amino]-propan
2,97 g (0,006 Mol) 1-[7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4· tetrahydro-naphthyl-2)-amino-propan und 1,21 g (0,003 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-l,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-di-
sulfid werden in 12 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengung im Vakuum wird über 240 g neutrales Aluminiumoxid mit der Aktivität II-III mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen von Ethanol (bis 2 %) gereinigt. Ausbeute: 1,4 g (46,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 70-750C
Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen erhalten:
1-(7-Brom-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7-Chlor-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7-Nitro-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydrO-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7-Amino-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(l-Hydroxy-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydr onaphthyl-2) -amino]-propan
1- (7 f8-Din\ethoxy-2 ,3-dihydro-lH-3-benzazepin-3-yl)-3- [N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3 f4-tetrahydronaphthyl-2)-amino] propan
1-(7,8-Methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-allyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2) amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7,8-Dichlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6 f7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan
Beispiel I
Tabletten zu 10 mg 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id
Zusammensetzung: 10,0 mg
1 Tablette enthält: 57,0 mg
Wirksubstanz 48,0 mg
Maisstärke 4,0 mg
Milchzucker 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 120,0 mg
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedruckt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten, Tablettengewicht: 120 mg
Beispiel II
Dragees zu 5 mg 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetr ahydr onaphthyl-2)-amino]-pr opan-hydr ochlor id
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Maisstärke 41,5 mg
30 ,0 mg
3 ,0 mg
0 ,5 mg
80 /0 mg
Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Drageegewicht: 130 mg
Beispiel III
Amullen zu 5 mg 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Sorbit 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 mg
Her stellungsver fahren
In einem geeigneten Ansatzgefäß wird der Wirkstoff in Wasser für Injektionszwecke gelöst und die Lösung mit Sorbit isotonisch gestellt.
Nach Filtration über einem Membranfilter wird die Lösung unter N^-Begasung in gereinigte und sterilisierte Ampullen abgefüllt und 20 Minuten im strömenden Wasserdampf autoklaviert.
Beispiel IV
Suppositorien zu 15 mg 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxylf2,3/4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan-hydrochlor id
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 0,015 g
Hartfett (z.B. itepsol H 19 und W 45) 1,685 g
1,700 g
Herstellungsverfahren;
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel V
Tropfenlösung mit 10 mg 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetr ahydr onaphthyl-2)-amino]-pr opan-hydr ochlor id
100 ml Lösungen enthalten:
Wirksubstanz 0,2 g
Hydroxyathylcellulose 0,15 g
Weinsäure 0,1 g
Sorbitlösung 70 % Trockensubstanz 30,0 g
Glycerin 10,0 g
Benzoesäure 0,15 g
Dest.Wasser ad 100 ml
Her stellungsver fahr en;
Dest.Wasser wird auf 7O0C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyäthylcellulose, Benzoesäure und Weinsäure gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und hierbei das Glycerin und die Sorbitlösung unter Rühren zugegeben. Bei Raumtemperatur wird der Wirkstoff zugegeben und bis zur völligen Auflösung gerührt. Anschließend wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.

Claims (26)

Patentansprüche
1. Aminotetralinderivate der allgemeinen Formel
-E-
in der
A eine -CH0-CH9-, -CH=CH-, -NH-CO- oder -CH9-CO-Gruppe ^ * 5 Ϊ
und
B eine Methylen-, Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder
OH
A eine -CO-CO- oder -CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe,
E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2-Hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydroxy-n-butylengruppe,
R^ ein Wasser stoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine
Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Phenylalkoxygruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkylgruppe, wobei jeder Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
R^ und R2 zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen oder zusammen eine Methylendioxygruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Aminotetralinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
,(Ia)
A eine -CH2-CH2-, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH2-CO-, -CO-CO-OH
oder -CH-CO-Gruppe und B eine Methylengruppe oder
3A18270
A eine -CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe sind,
E eine n-Propylengruppe,
R, ein Chlor atom- oder Bromatoin, eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe,
R2 ein Chlor- oder Bromatoin, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe,
R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe,
R4 ein Wasserstoff- oder Chlor atom oder eine Methoxygruppe
zusammen mit R^ eine Methylendioxygruppe und
R5 ein Wasser stoffatom, eine Methyl- oder Allylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Aminotetralinderivate der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 2, in der
A eine -CHp-CH2- und B eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder
A eine -NH-CO-Gruppe und
B eine Methylengruppe,
E eine n-Propylengruppe,
R^ und R2 jeweils eine Methoxygruppe oder R ^ und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe,
R3 und R4 jeweils eine Methoxygruppe oder R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. 1- (7 ,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan und dessen Säureadditionssalze.
5. 1-(7,8-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl-2)-amino]-propan und dessen Säureadditionssalze.
6. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Sinustachykardien und ischämischer Herzerkrankungen, dadruch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder dessen physiologsich verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln eingearbeitet wird.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis zur Behandlung von Sinustachykardien und ischäischen Herzerkrankungen.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Aininotetralinderivaten gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R1'
N-E-U
mit einer Verbindung der allgmeinen Formel
H-N
,(III)
in der
A, B und E wie eingangs definiert sind, R-^1 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R, eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R2' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R^' eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R15 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R4 1 eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt oder die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R5 1 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und U eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysul fonyloxygruppe, darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die -CH2-CH2-GrUpPe, B die Methylen- oder Carbonylgruppe und R keine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
R"L bis R5 und E wie eingangs definiert sind und B1 die Methylen- oder Carbonylgruppe darstellt, hydriert wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B eine Thiocarbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
-E-
in der
Pj^ bis R^, A und E wie eingangs definiert sind, mit einem schwefeleinführenden Mittel umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, OH
in der A eine -CH-CO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
CO-CO
-E-
,(VI)
in der
R-i bis Rc und E wie eingangs definiert sind, reduziert
wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine -CH2-CH2- oder -CH=CH- und B eine
Methylengruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
-E-
CO
,(VII)
in der
R-^ bis R5 und E wie eingangs definiert sind und
A1 eine -CH2-CH2- oder -CH=CH-Gruppe darstellt, reduziert wird oder
3A18270
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die -COCO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
-E-N
,(VIII)
in der
R·, bis Rc und E wie eingangs definiert sind, oxidiert
wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die -NH-CO-Gruppe und E eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstof fatoinen darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
TJ ρ
I t
CH2-B-N-E-N
,(ix)
in der
B und E wie eingangs definiert sind,
R1' eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogr uppe darstellt oder die für R-eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
-θ-
Rj1 eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxygruppe darstellt oder die für R~ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R^1 und R.1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe darstellen oder die für R3 bzw. R eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, R5 1 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe darstellt oder mit Ausnahme von Wasserstoff die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
W-CO-W ,(X)
in der
W, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder eine Imidazolyl-(2)-gruppe bedeuten, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(XI)
in der
A, B, E, R·^ und R2 wie eingangs definiert sind, wobei jedoch im Rest E zwei Wasserstoffatome in einer -CH„- oder CHn-Gruppe des Restes E durch ein Sauerstoffatom ersetzt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-jar-
H-N
in der
R3 bis Rj- wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz, insbesondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gegennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung von Schutzresten hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgt.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 9b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, und bei Temperaturen zwischen 0 und 75°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 9c, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Phosphorpentasulfid oder 2,4-Bis(4-methoxy-phenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphentan-2,4-disulfid durchgeführt wird.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 9c, 10 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 9d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Metallhydrid wie Natriumborhydrid durchgeführt wird.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 9d, 10 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 8O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 400C, durchgeführt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 9e, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder mit einem Komplex aus Boran und einem Thioäther, z.B. mit dem Komplex aus Diboran und Dimethylsulfid, durchgeführt wird.
20. Verfahren nach den Ansprüchen 9e, 10 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 250C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C, durchgeführt wird.
21. Verfahren nach den Ansprüchen 9f und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Kaiiumpermanganat, Selendioxid oder Natriumdichlorid durchgeführt wird.
22. Verfahren nach den Ansprüchen 9f, 10 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt wird.
23. Verfahren nach den Ansprüchen 9g und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C durchgeführt wird.
24. Verfahren nach den Ansprüchen 9h und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids durchgeführt wird.
25. Verfahren nach den Ansprüchen 9h und 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen allgemeinen Formel I, in der R ein Wasser stoffatom darstellt die Umsetzung in Gegenwart von Wasserstoff und Palladium/Kohle durchgeführt wird.
26. Verfahren nach den Ansprüchen 9h, 10, 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt wird.
DE19843418270 1984-05-17 1984-05-17 Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE3418270A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843418270 DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1984-05-17 Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP85105485A EP0161604A3 (de) 1984-05-17 1985-05-06 Neue Aminotetralinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US06/732,199 US4584293A (en) 1984-05-17 1985-05-08 Aminotetralin derivatives
GR851175A GR851175B (de) 1984-05-17 1985-05-14
DK213085A DK213085A (da) 1984-05-17 1985-05-14 Aminotetralinderivater, laegemidler indeholdende disse og fremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling
FI851923A FI79841C (fi) 1984-05-17 1985-05-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.
NO851949A NO164165C (no) 1984-05-17 1985-05-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminotetralinderivater.
IL75197A IL75197A (en) 1984-05-17 1985-05-15 3-(tetralinaminoalkyl)benzazepine and 1,3-benzodiazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PH32278A PH22939A (en) 1984-05-17 1985-05-16 Aminotetralin derivatives
CA000481658A CA1241326A (en) 1984-05-17 1985-05-16 Aminotetrahydronaphthyline derivates, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for their preparation
KR1019850003351A KR850008162A (ko) 1984-05-17 1985-05-16 아미노테트랄린 유도체의 제조방법
JP60102829A JPS60255769A (ja) 1984-05-17 1985-05-16 新規なアミノテトラリン誘導体
PT80476A PT80476B (de) 1984-05-17 1985-05-16 Neue aminotetralinderivate diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES543186A ES8605488A1 (es) 1984-05-17 1985-05-16 Procedimiento para preparar nuevos derivados de aminotetra- lina
NZ212104A NZ212104A (en) 1984-05-17 1985-05-16 Benzazepine and benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions
AU42636/85A AU577855B2 (en) 1984-05-17 1985-05-16 Ammotetralin derivatives
ZA853729A ZA853729B (en) 1984-05-17 1985-05-17 New aminotetralin derivatives,pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for their preparation
ES548922A ES8701731A1 (es) 1984-05-17 1985-11-15 Procedimiento para preparar nuevos derivados de aminotetra- lina
ES548921A ES8607245A1 (es) 1984-05-17 1985-11-15 Procedimiento para preparar nuevos derivados de aminotetra- lina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843418270 DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1984-05-17 Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3418270A1 true DE3418270A1 (de) 1985-11-21

Family

ID=6236070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843418270 Withdrawn DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1984-05-17 Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4584293A (de)
EP (1) EP0161604A3 (de)
JP (1) JPS60255769A (de)
KR (1) KR850008162A (de)
AU (1) AU577855B2 (de)
CA (1) CA1241326A (de)
DE (1) DE3418270A1 (de)
DK (1) DK213085A (de)
ES (3) ES8605488A1 (de)
FI (1) FI79841C (de)
GR (1) GR851175B (de)
IL (1) IL75197A (de)
NO (1) NO164165C (de)
NZ (1) NZ212104A (de)
PH (1) PH22939A (de)
PT (1) PT80476B (de)
ZA (1) ZA853729B (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP2332921A1 (de) 2003-06-17 2011-06-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Prozesse zur Trennung von 3-Benzazepin-Razematen
US8153621B2 (en) 2004-12-23 2012-04-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2C receptor modulator compositions
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
US8299241B2 (en) 2006-12-05 2012-10-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US8999970B2 (en) 2010-09-01 2015-04-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US9169213B2 (en) 2012-10-09 2015-10-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
US9248133B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
US10226471B2 (en) 2010-09-01 2019-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonists useful for weight management

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5153225A (en) * 1986-12-10 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW281667B (de) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
FR2715658B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-22 Synthelabo Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP1289964B1 (de) * 2000-05-25 2004-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und ihre verwendung als muscarinrezeptor antagonisten
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2007109577A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Kalypsys, Inc. Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102424670A (zh) * 2011-10-31 2012-04-25 江苏阿尔法药业有限公司 一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981872A (en) * 1972-10-06 1976-09-21 A. Christiaens Societe Anonyme Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9102627B2 (en) 2003-06-17 2015-08-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US8946207B2 (en) 2003-06-17 2015-02-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP2332921A1 (de) 2003-06-17 2011-06-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Prozesse zur Trennung von 3-Benzazepin-Razematen
US8404675B2 (en) 2003-06-17 2013-03-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2C receptor associated diseases
US8367657B2 (en) 2003-06-17 2013-02-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US8153621B2 (en) 2004-12-23 2012-04-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2C receptor modulator compositions
US8546378B2 (en) 2004-12-23 2013-10-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
US8501935B2 (en) 2006-04-03 2013-08-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
US8802845B2 (en) 2006-04-03 2014-08-12 Arena Phamaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
US8299241B2 (en) 2006-12-05 2012-10-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US8999970B2 (en) 2010-09-01 2015-04-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment
US9248133B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
US9770455B2 (en) 2010-09-01 2017-09-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment
US10226471B2 (en) 2010-09-01 2019-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonists useful for weight management
US10463676B2 (en) 2010-09-01 2019-11-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-HT2C agonists useful for weight management
US9169213B2 (en) 2012-10-09 2015-10-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management

Also Published As

Publication number Publication date
FI851923A0 (fi) 1985-05-15
IL75197A (en) 1989-02-28
EP0161604A3 (de) 1986-10-08
KR850008162A (ko) 1985-12-13
IL75197A0 (en) 1985-09-29
US4584293A (en) 1986-04-22
FI79841C (fi) 1990-03-12
ES8605488A1 (es) 1986-03-16
NO851949L (no) 1985-11-18
JPS60255769A (ja) 1985-12-17
FI79841B (fi) 1989-11-30
DK213085D0 (da) 1985-05-14
ES548922A0 (es) 1986-12-01
NO164165B (no) 1990-05-28
PT80476B (de) 1987-04-13
EP0161604A2 (de) 1985-11-21
GR851175B (de) 1985-11-25
ES543186A0 (es) 1986-03-16
DK213085A (da) 1985-11-18
AU577855B2 (en) 1988-10-06
ES8701731A1 (es) 1986-12-01
NO164165C (no) 1990-09-05
FI851923L (fi) 1985-11-18
AU4263685A (en) 1985-11-21
NZ212104A (en) 1989-01-06
CA1241326A (en) 1988-08-30
ES8607245A1 (es) 1986-05-16
ES548921A0 (es) 1986-05-16
PH22939A (en) 1989-02-03
PT80476A (de) 1985-06-01
ZA853729B (en) 1987-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3418270A1 (de) Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0065229B1 (de) Neue Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0572863A1 (de) ZNS Pyrazinoindole
EP0269968A2 (de) Heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3418271A1 (de) Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0259793B1 (de) Neue Naphthylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0224794B1 (de) Neue cyclische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0775143B1 (de) 3-substituierte 3h-2,3-benzodiazepinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0146787B1 (de) Indolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3118521A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien
DE3807813A1 (de) Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2821584A1 (de) Neue, pharmazeutisch wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0109636B1 (de) Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3643666A1 (de) Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3519735A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0292819B1 (de) 5-Phenyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benz [e] indole, ihre Herstellung und Berwendung als Arzneimittel
AT338269B (de) Verfahren zur herstellung neuer chinolinverbindungen und ihrer salze
EP0254179A2 (de) Neue Tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre Herstellung und Verwendung
DE3522552A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2333922A1 (de) 2-substituierte 1,2,3,4,6,7,12,12aoctahydropyrazino- eckige klammer auf 2', 1':6,1 eckige klammer zu - pyridoeckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu indole und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee