DE2333922A1 - 2-substituierte 1,2,3,4,6,7,12,12aoctahydropyrazino- eckige klammer auf 2', 1':6,1 eckige klammer zu - pyridoeckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu indole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANVfKtTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOSPPtHER

DR. JUR. DiFI .-Ci ί ΕΛΑ. H.-J. WOLFP DR. JUR. HAr4S CHR. BEIL

623 FRANXFURT AM MAIN-HOCHST

2333922 ^r2. Juli 1973

Unsere Nr. 18 728

Council of Scientific and Industrial Research Raffi Marg, Neu-Delhi, Indien

2-Substituierte 1,2,3,4,6,7,12,12a-Octahydropyrazino-[2',1':6, lj -pyrido-[3,^dJ-indole und Verfahren zu deren Herstelltang

Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-substituierte 1,2,3,4,6,7,12-12a-0ctahydropyrazino-[2',1':6,iJ-pyrido-[3,4-dJ-indole der Formel:

N-X-R

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worin bedeuten: X = eine gerade oder verzweigte Alkylenkette, die gegebenenfalls durch eine CO- oder eine CHOH-Gruppe unterbrochen ist; R = Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Dialky!amino-, Benzodioxanyl- oder 4-Pyi*idyl-Rest; Y und Z = jeweils H₂ oder ein Sauerstoffatom; R^f = Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest; X-R zusammengenommeη = Wasserstoff.

In der Beschreibung und den Ansprüchen werden unter geraden oder verzweigten Alkylenketten derartige Ketten verstanden, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Äthylen-, Propylen-, Butylen- oder Amylenketten, in denen eine der Methylengruppen durch eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, wie CH₂CH₂CO, CH₂CH₂CH₂CHOH, CH₂CO, CH₂CH₂CHOH und dergleichen, ersetzt sein kann. Unter niederen Alkylresten werden gerade oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter Arylresten werden Phenylreste oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogengruppsn substituierte Phenylreste verstanden. Unter Aryloxyresten werden Phenoxy- oder substituierte Phenoxyreste verstanden.

Bevorzugt werden Verbindungen, in denen X = eine Kohlenstoffkette aus 2 bis 4 Gliedern ist, in der eine CO- oder CHOH-Gruppe enthalten ist und R = ein niederer Alkylrest oder Phenylrest ist, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Fluor- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist. Vorzugsweise tragen diese Verbindungen in 1- und ^-Stellung keine Sauerstoff-Funktion, d.h., daß Y und Z beide = H₂ bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben nützliche biologische Wirkungen, insbesondere sind sie starke Tranquillantien und Blutdruckerniedriger.

Die 2-substituierten 1,2,3Λ,6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-[2■ _f 1':6,1 J-

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, COPY

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pyrido-[3,/f-bJ-indole können nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschena erhalten werden:

Nach den obonsteftenden Reaktionsschema kann die Verbindung I allgemein ncich zv/ei Verfahren horf;oatellt werden. In beiden Verfahren diont als Au.__c';a::/jsraatorial ein 1,2,3,^-Tetrahydro-^H-pyrido-[3Λ~3 -indol-^-carbonsäurealkylester II, der nach Verfahren, die aus der Literatur bekannt sind, durch Kondensation von Tryptophan nit unterschiedlichen Aldehyden horsesteilt werden kann.

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BAD ORlGWAL COf>y

i.'ach dem ersten allgemeinen Verfahren wird der 1 ,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido-[ 3,4-tJ-indol-3-carbonsäurealkylester in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Butanole vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, mit Äthylenimin zu den 1-Oxo-i,2,3,4,6,7,12,^a-octahydropyrazino-[2', 1 · :6, i]-pyrido-[3,4-bj-i^dolen der Formel III kondensiert. Wenn als Endprodukt Verbindungen der Formel I angestrebt werden, in denen Y und Z = beide H₂ sind, ergibt die Reduktion der Verbindung III mit Lithiumaluminiumhydrid in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Diglyme*" Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 40 bis 100⁰C die 1,2,3,4,6,-7,12,12a-0ctahydropyrazino-[2', 1 »:6,1 J-pyrido-[3,4-t>]-indole (IV). Nach verschiedenen Verfahren werden dann in 2-Stellung der Verbindungen III oder IV Substituenten eingeführt. ■* (Diäthylenglykoldiraethyläther)

Beispielsweise werden durch die Reaktion von 1,2,3,4,6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-T2', 1 ' :6,1 ]-pyrido-£3,4-t>3-indoleri (IV) mit einem Reagenz der Struktur R-X-Halogen (worin R-X = die zuvor angegebene Bedeutung hat und als Halogen Chlor odor Brom infrage kommt) 2-substituierte 1 ,2,3,4,6,7, "!2,12a-0c tahydropyrazino-[2',1':6,1]-pyrido-[3,4-^bJ-indole ((I), worin Y und Z beide = Hp bedeuten) hergestellt. Die Reaktion wird unter Verwendung einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und liatrium- oder Kaliumkarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durchgeführt. Um die Ausbeute an I zu verbessern, kann dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls Natriumiodid zugefügt werden. Wenn Amide der· Formel I, worin eine Carbonylgruppe in 2-Stellung mit dem Stickstoffatom verbunden ist und Y und Z = Hp bedeuten, verwendet werden, werden bei Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran und Diglymef bei einer Temperatur bis herauf zum Siedepunkt des Lösungsmittels 2-substituierte 1 ,2,3,4,6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-[_2^f, 1 ' :6,1 J~pyrido-£3,4-b]-indole (I), worin R und R¹ = die zuvor genannte Bedeutung haben, MDiäthylenglylcoldimethyläther)

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X = ein Alkylerirect ist und Y und Z = Hp sind, erhalten. Amide, in denen in 2-Stellung eine Carbonylgruppe mit dem Stickstoffatom verbunden ist, können ebenfalls durch die Reaktion von 1,2,3,4,-6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-£2' ,1 · :6,1 ]-pyrido-["3,4-frJ-indQlen (IV) mit einem Überschuß eines Alkansäurealkylesters (RCOO-Alkyl) bei dessen Siedepunkt erhalten werden.

Nach dem zweiten Verfahren v/erden Ί ,2,3,4-Tetrahydro-9(H)-pyrido- £3,4-b2~indol-3-carbonsäurealkylester (II) mit einem Halogenacetylhalogenid zu 2-Halogenacetyl~1 ,2,3,/f-tetrahydro-9(H)-pyrido-£3,4-b[]~ indol-3-carbonsäurealkylestern (V) umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Zufügen äquimolekularer Mengen Chloracetylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder Äther, bei einer Temperatur bis herauf zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt.

Die oben erhaltenen 2-Chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H~pyrido-[~3»4-bJ-indol-3-carbonsäurealkylester (V) werden dann mit primär on Aminen der Struktur H₂N-X-R (worin R und X die zuvor beschriebene Bedeutung haben) in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthoxyäthanol, bei einer Temperatur von 100 bis 130⁰C kondensiert und ergeben dabei 2-substituierte 1 ,Zf-Dioxo-I ,2,3,4,6,7,1 2,— 12a-0c tahydropyrazino-[ 2 ·, 1 ': 6,1 ]-pyrido-[^3,4-t>3~^indole ((¹X worin Y und Z = Sauerstoff bedeuten).

Wenn anstelle von primären Aminen Ammoniak verwendet wird, erhält man die obengenannte Verbindung (VI), in die, wenn gewünscht, nach Hydrierung der zwei Oxogruppen entsprechend dem für die Umwandlung der obengenannten Verbindungen III und IV zur Verbindung I angegebenen Verfahren, Substituenten in 2-Stellung eingeführt werden können.

Die als freie Basen vorliegenden 2-substituierten 1,2,3,4,6,7,12,— 12a-0ctahydropyrazino-[2',1 · :6,1 ]-pyrido-[3,4-b J-ihdole (I) können,

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wenn gewünscht, in ihre nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze und quaterr.ären Ammoniumsalze umgewandelt v/irden. Derartige Salze können beispielsweise die Salze mit anorganischen Säuren, v/i ο die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate und Phosphate, sein. Ebenfalls können es die Salze mit organischen Säuren, einschließlich einbasiger Säuren, wie die Acetate oder Propionate und insbesondere mit organischen Hydroxysäuren und dibasigen Säuren, wie die Citrate, Tartrate, Malaie und Malea'te sein. Geeignete quaternäre Ammoniumsalze werden beispielsweise durch Alkylhalogenide, wie Methyljοdid und n-Hexylbromid gebildet.

Bei Verwendung von racemischem Tryptophan zur Herstellung dar Ausgangsverbindung II sind offensichtlich das Endprodukt I und alle anderen im Verlauf der Synthese hergestellten Zwischenprodukte Racemate. Wenn dagegen natürliches L-Tryptophan verwendet wird, v/erden alle folgenden Zwischenprodukte, wie auch die Endprodukte, die gleiche sterische Konfiguration aufweisen und als L-Isomere vorliegen. Die Synthese der obengenannten Verbindung IV ist tatsächlich stereospezifisch, da bei Verwendung von L-Tryptophan die optisch aktive Verbindung III erhalten wird und die aus III erhaltene tetracyclische Base IV ebenfalls optisch aktiv ist. Das Chiralzentrum 12 a in L-III und L-IV besitzt S-Konfigurat.l.on, wie sie im L-Tryptophan zugegen ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, wie beispielsweise an 2-y-(p-Fluorbenzoylpropyl)-i ,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[_2^f, 1 ' :6,1 []-pyrido-£3,4-b J-indol in Tierversuchen nachgewiesen wurde, eine deutliche dämpfende Wirkung und ergeben beispielsweise die folgenden pharmakologischen Daten.

Akute Toxizität:

a) Mäuse LD₅₀ 180 mg/kg i.p.; >1 g/kg p.o.

b) Ratten LD^₀ 700 mg/kg p.o.

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Gesarstwirkuiigen: Beruhigend, verminderte spontane Bewegungs-

aktivitat, Augenschließen bei 2,5 his 35 mg/kg i.p.-Dosierungen bei Mäusen. Bei dieser Dosierung ist jedoch keine Hypothermie feststellbar.

Z.M.S.-Wirkungen: Wenn nicht anders vermerkt, wurden jeweils

Gruppen von 5 Tieren untersucht. Alle Untersuchungen wurden 1 Stunde nach dem Verabreichen der Droge vorgenommen.

a) Amphetamin-hyperaktivitätsversuch (Mäuse):

ED₅₀ 0,5 mg/kg i.p.

b) Ar.phetainin-toxizitätsversuch (Mäuse):

ED

50

2,9 mg/kg i.p.

c) Wirkung auf bedingte Aufhebungsreaktion bei Ratten (conditioned avoidance response)

ED₅₀ 0,16 mg/kg i.p.
0,25 mg/kg p.o.

d) 'Rotard-Vernuch (Mäuse):

2D₅₀ 5,9 mg/kg i.p.

e) Wirkung auf Pentobarbiton-Schlafzeit (Mäuse):

100 % Verlängerung der Schlafzeit bei 0,5 Kg/kg i.p.

f) Wirkung bei Affen:

i. Intraperitoneal: Gruppen von je l\. aggressiven Affen wurden 0,6, 0,9, 1.25 und 2,5 nig/kg i.p. verabreicht. Die Verbindung ergab bei zunehmender Dosis zunehmende Z.N.S.Dämpfung, die ar. Beruhigung, Verminderung der Aggressivität, Sitzen der Tiere in oir.er Ecko dos Käfigs und Ptosis zu erkennen war. Die Wirkung begann nach 2 bis ^. Stunden und dauerte etwa /f8 Stunden.

ii. Gruppen von je /f Affen wurden 0,25, 0,5 und 1,5 mg/kg und Gruppen von je 2 Affen wurden 1, 2,5 und 5 mg/kg

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oral verabreicht. Bei einer Menge von 0,25 bis 2,5 mg/kg wurde Beruhigung, Dämpfung, Ptosis und verminderte Aggressivität beobachtet. Katalepsie trat nicht auf, die Tiere fraßen gut. Bei 5 mg/kg wurde zusätzlich Katalepsie und verminderte Nahrungsaufnahme beobachtet. Die Wirkungen begannen et v/a 2 Stunden nach den Verabreichen der Droge und hielten etwa Zf8 Stunden an.

g) Wirkung bei Katzen:

Mengen von 1, 2 und 5 mg/kg i.p. ergaben bei je 2 Katzen Anzeichen von Z.II.S.-Dämpfung, beispielsweise Beruhigung, Ptosis und verminderte Aggression. Die Wirkungen begannen nach 1 bis 2 Stunden und dauerten 21+ Stunden.

h) Aritiemetische Wirkung: Sie wurde an Gruppen von je i+ Hunden untersucht. Durch i.v.-Injektion von 50/ug/kg Apomorphin wurde Enesis hervorgerufen. Die Verbindung ergab bei einer Menge von 125/ug/kg i.p. 100 prozentigen Schutz.

i) E,E.G.: Bei Katzen bev/irkten 2 mg/kg i.v. eine Aufhebung der Retikularerregung.

j) Antikranpf'.virkung: Die Verbindung ergab keinen Schutz gegen Anfälle, die durch überraxirnalen Elektroschock (h& mA χ 0,2 Sek.), 80 mg/kg (subkutan) Metrazol oder 1,5 mg/kg (i.p.) Strychnin bei Mäusen ausgelöst waren.

k) Antireserpiηwirkung (Mäuse). Das Produkt ergab bei 30 ng/ kg i.p. keine MAO-Inhibitorwirkung.

Herzgefäßv/irkungen (Katzen): Katzen wurden mit Pentobarbiton (30 mg/ kg i.p.) betäubt. Die Verbindung ergab in Mengen von 1 bis 10 mg/kg i.v. keine bemerkenswerten Wirkungen auf den Blutdruck oder die Atmung. Die Druckreaktion auf iioradrenalin und Carotid-Okkluaion wurde ebenfalls nicht modifiziert.

Isoliertes Meerschweinchenileum: Bis herauf zu einer Konzentration von 5 y- 10"-^ mg/ccm wurde keine Wirkung beobachtet. Höhere Konzen-

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trabionen antagonisierten durch Hintamiη aufgelöste Kontraktionen.

Mit einer Anzahl anderer Verbindungen dieser Klasse v/urden vergleichbare pharmakologische Ergebnisse erhalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

i-Oxo-1,2,3,if,6,7,12,12a-octahydropyraaino-|]2^l,1 ' :6,iJ-pyrido-[3,if-b"J-indol: Zu einer Lösung von 1 ,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido-[3,4-b]-indoi-3-carbonsäuremethylester (12,4 g) und dem Hydrochloridsalz dieser Verbindung (0,0124 g) in absolutem Äthanol (125 ecm) wird Äthylenimin (2,5 ecm) gegeben und die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann werden v/eitere 2,5 ecm Äthylenimin zugegeben und weitere 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Konzentrieren des Reaktionsgesiischs wird das Produkt erhalten. Anschließend wird es in absolutem Äthanol ueikristallisiert, Ausbeute: 8,0 g, F.: 260 bis 261⁰C."

Beispiel 2

1 ,2,3Λι6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-£2',1 * :6,1 }-pyrido-{3,4-b]-indol: Eine Mischung aus 1-Oxo-i,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino- |_2', 1 ': 6,13-pyrido-[[3,4-b J-indol (6,0 g), Lithiumaluminiumhydrid (12,0 g) und Tetrahydrofuran (450 ecm) wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird gekühlt, der Komplex durch allmähliches Zusetzen von Wasser und 10 prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung zersetzt, filtriert und das Filtrat zu dem obengenannten Produkt konzentriert. Ausbeute: 4,2 g, F.: 230 bis 232°C.

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rJ e ι a ρ ι e 1 3

2-/-(p-Fluorbenzoylpropyl)~1 ,2,3,4,6,7,12,12a-oc tahydropyrasirio-[2·, 1 ' :6,1 ]-pyrido-[3,4-b]-indol: Eine Mischung aus 1,2,3,4,6,7,-12,12a-0ctahydropyrazino-[ 2' ,1 ' :6,1 ]-pyrido-[3,4-b]-indol (2 g), i^-Chlor-p-fluorbutyrophenon (2,54 g), wasserfreiem Natriumcarbonat (0,91+ g), trockenem ITa tri um j ο did (0,48 g) und trockenem Dirc ethyl formamid (Zj-O ecm) wird 36 Stunden bo"·. 8O⁰C erführt. -Das Reaktionsgemisch wird dann mit V/asser (100 ecm) verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit wasserfia.em Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Benzol/Hexan zu dem obengenannten Produkt umkristallisiert. Ausbeute: 2,2 g, F.: 188 bis 189⁰C

Beispiel 4

2-ß-Diäthylaminoäthyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-oc ta hydropyrazino-[2·,1' 6,1 j-pyrido-[3,/f-b'}-indol: V/ird analog zu dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten. F.: 98 bis 99°C.

Beispiel 5

2-Methyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2'_}1·:6,1]-pyrido-[3,Z_f-b]-indol: Eine Mischung aus 1 ,2,3,4,6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-['2',1 »:6,1 ]-?yrido-[3,4-b]-indol (Z^ g) und Äthylformiat (15 ecm) v/ird GO Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Benzol/Hexan umkristallisiert. Erhalten wird dabei 2-Formyl-1,2,3,4,6,7 ,12,1 2aoctahydropyrazino-^2¹,1':6,1]-pyrido-[3,4-b ]~indol. Ausbeute 2,2 g, F.: 118 bis 121⁰C. Die erhaltene Formylverbindung (1,3 g) wird in. trockenem Tetrahydrofuran (10 ecm) unter Rühren zu Lithiumaluminium-

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BAD ORIGINAL

hydrid (1,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ccn) gegeben. Das Reaktionsgemisch v/ird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Erhallen wird das obengenannte Produkt. Ausbeute: 0,85 g, F.: 22? bis 229°C.

Beispiel 6

2-Phenylncotyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrasino-[2', 1 »:6,1 J-pyrido-|_3,4~b J-indol: Eine Lösung von Phenylacetylchlorid (0,53 ecm) in Dimethylformamid (5 ecm) wird unter Rühren zu einer Lösung von 1 ,2,3,Zf,6,7,12,12a-0ctahydropyrazino-[2',1 ' :6,1 ]-pyrido-[3,4-^l· indol (1 ,1 -'}■ g) und trockenem Pyridin (0,6 ecm) in Dimethylformamid (25 ecm) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt und mit Wasser verdünnt, wenn sich das Produkt als Öl abscheidet. Diece.; kristallisiert langsam bei 12 ständigem Stehen bei 25°C. Ausbeule: 0,8 g, F.: 198 bis 200⁰G.

B e i α ο i el 7

2-Phonä thyl-1,2,3,h,6,7,12,12a-oc tahydropyrazino-[ 2*,1':6,1J-pyrido-[ 3,'f~^*J~iⁿ^°l^: Das obengenannte Phenylacetylprodukt wird nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit Lithiumalurniniumhydrid in Tetrahydrofuran zu der entsprechenden Verbindung reduziert. Ausbeute: 0,5 g, F.: 207 bis 208⁰C.

Beispiel 8

2-ß-Diä thylaminoät hyl-1 , Zf-dioxo-1,2,3,^,6,7,12,12a-oc tahydropyrazino-[2¹,1 ' :6,1 j-pyrido-[3,4-b]-indol: Innerhalb von etwa ZfO Minuten wird unter Rühren eine Lösung von Chloracetylchlorid (1,5 ecm) in Chloroform (10 ecm) zu einer Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-

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pyrido-[ 3,^f—"bJ-indol-3-carbon;:äure-nethyle3tor in trockenem Chloroform (20 ecm) gegeben. Das Reaktlonjgemisch v/ird 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann v/ird Methanol (2 ecm) sugese.tzt, das Lösungsmittel im. Vakuum verdampfb und der Rückstand in Benzol/ Heptan umkristallisiert. Erhalten wird der 2-Chloracetyl-l,2,3,4,-tetrahydro-9H-pyrido-£3,4-bJ-indol^-carbonsäuremethylester. Ausbeute: 0,92 g, F.: 175 bis 176⁰C. Eine Lösung aus dem erhaltenen Ester (0,81 g) und ß-Diäthylaminoäthylamin (0,37 g) in trockener CelloGolve (20 ecm) wird 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform an Silicagel chromatografiert. Durch Eluieren mit Chloroform wird die obengenannte Verbindung erhalten, die in Chloroform/ Äthyläther kristallisiert. Ausbeute: 0,46 g, F.: 143 bis 145°C.

Beispiel 9

2~ß-(4-Pyridyl)-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-£ 2»,l · : 6,1 J~pyrido-£3,4-bJ-indol: Eine Lösung vor. 11,55 S 4-Vinylpyridin, 6 g Essigsäure und 2.2,7 g 1 ,2,3,4,6,7,12,1 2a-0c tahydropyrazino-[_2· ,1 ' :6,1 ]-pyrido-[3,/-;-b]-indol in 1 5OO ecm Äthanol v/ird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann das Reaktionsgemische zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser aufgenommen (200 ecm) und mit 2n-IIaOH alkalisch gemacht. Erhalten wird dabei das obengenannte Produkt.

Beispiele 10 bis 18

Nach de::: in: wen entliehen in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin Y und Z beide = H₂ und R' = H bedeuten:

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⁰C

10.	CH	2CH2C0	2C°	C6H4F-p	215-216·
11.	CH	2C0	CO 2	C6H4F-p ■	235
12.	CH	CH CH CH 2 2 2		C6H4F~P	150-151
13.	CH	CH CH CII 2 2 2		C6H5	I44-I46
14.	CH	CH CU CO 2 2 2	C6H5	165-166
15.	CH	CH CH CO 2 2 2	C,H Br-p D 4	200

16. CH CH CH CO 2 2 2

17.

18. CII

C II OCH -p I6I-I63

"43

176

.0.

118

Beispiel 19

2- (2-Phenyl~2-hydroxyäthyl )-1,2,3Λ,6,7,12,12a-oc tahydropyrazino-[2¹,1 ' :6,1 ]~pyrido-[3,4-b]-indol: Eine Mischung von 2,27 S der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung und λ ,kk g 1-Phenyläthylenepoxid in 300 ecm wasserfreien Äthanol vrird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemische bis zur Trockene wird das gewünschte Produkt erhalten. F.: 223 C (aus Methanol).

Beispiel 20

2-(2-Phenoxy-2-hydroxyathyl)-1,2,3,^jQjVj12,^a-octahydropyrazino [2¹,1 ' :6, i3-pyrido-£3,if-'b J-indol: Die Verbindung v/ird nach dem in

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vorhergehenden Beispiel genannt on Verfahren hergestellt. F.: bis 182⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 21

2-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxybutyl]-l ,2,3,4»δ,7,12,12a-octahydropyrazino-j[2^l, 1 ' :6,1 3~py^rido-[ 3>4-^> J-indol: Zu einer gerührten. Lösung von 11 g dos nach Beispiel 3 hartes teilten Produkts in 500 ecm Methanol v/erden langsam 0,75 g ΐ-aBK^ gegeber, und v/eitere I4 Stunden bei 30 C gerührt. Das Reak^ionsgenisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit V/aaser verrieben. Hierbei entsteht das obengenannte Produkt. F.: I38 bis 1^0⁰C (aus Äthanol). Die entsprechende 4-Acetoxybutylverbindu.it besitzt den F.: 114 C (aus Benzol/Hexan).

B e i s ρ i e 1 22

2-(3-Hydrox,ybutyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2a-octahydropyrazirio-[2·, 1 ' : 6,1 J-pyrido-[ 3,4-b 1-indol: Die Verbindung y;ird nach den im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.: 193 G· Sie or.t-3prech.3r.de 3-Acetoxybutylverbindung besitzt den F.: 154 ^i³ 156 C,

Beispiele 23 bis 25

2-(3-0xobutyl)-l,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrasino-£ 2¹,1·:6,1 ]-pyrido-[^ 3 j 4-^^-ΐηαο1: Zu ei rar gerührten Lösung der nach Beisein! hergestullcen Verbindung (2,27 g) in wasserfreier. Diznethyliorrnarr.id (5OO ecm) v/erden 0,7 g Methylvinylketon gegeben und v/eitere 24 Stunden bei 30 G gerührt. Das Heaktionsgercisch v/ird in Wasser ge~osssv. und das Produkt abfiltriert. F.: 14I⁰G. !lach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Äthylvlny!keton und Butylvinylketon als

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Au3,;a:i/;3produktc_; werden analoge Verbindungen erhalten, die jedoch l:i 2-£tellung eine 5- ,bzw. 7-gliedrige Kohlenstoffkette enthalten, I)Lo Schmelzpunkte betrafen 161 bzw. 137°C.

>ί e i s ρ i e 1 26

2-(2-Cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[ 2¹,1»:6,1]-r>yrido-[ 3,4-b]-indol: Eine Mischung aus der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung und einem starken Überschuß Acrylsäurenitril wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wird das gewünschte Produkt erhalten. F.: 206⁰C.

Beispiel 27

2-(2~Carb-äthoxyäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydronyrazino-£ 2',1': 6,1 j-T5,yrido-|^3,^/r-b ]-indol: Die Verbindung wird nach dem ira Beispiel 26 beschriebenen Verfahren, .jedoch unter Verwendung von Acrylsäureäthylescer anstelle vor. Acrylsäurenitril, hergestellt. F.: 125°C. Durch Hydrolysieren der Verbindung mit iiaÜH in Wasser/Äthanol wird die freie Carbonsäure hergestellt. F.: 235°C.

Beispiel 28

2- (3-Phenyl-3-hydroxy) -butyl-1,2,3,2+,6,7,12,12a-oc tahydropyrazino- |_2', 1 ' :6,1 J-pyrido—[_3,4-b]-indol: Die Verbindung wird durch eine Grig.-.ardreaktion aus der Verbindung des Beispiels 25 und Phenylir.ag.iesiu.'.-ibromid herges bellt. F.: 1u^°C (aus Äthylacetat).

Beispiel 29

2-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oc tahydropyrazino-^ 2·,1':6,1 ]-pyrido-j^3,4-b]-ir.dol: Eine Lösung von 3,27 g der Verbindung des Bei-

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spiels 27 in 200 ecm Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten »Suspension von 1,52 g LiAlHj in 50 ecm ÄUiyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch, wird Zf Stunden auf 50 bis 55°C erhitzt und dann in der für diese Hydrierungen üblichen V/eise aufgearbeite':., F.: 165°C.

Beispiel 30

cis-1-Oxo-D-raethyl-1 ,2,3, A-,6,7,12, 12a-octahydropyrazino-£ 2·, 1 ·: 6,1 3-pyrido-[]3,4-b]]-indol: Eine Lösung von Äthylenimin (5,6 ecm) in ZfOO ecm wasserfreiem Äthanol wird langsam zu einer gerührten und zum Rückfluß erhitzten Lösung einer Mischung aus 27,9 g cis-1-Methyl-1 , 2,3,4-tetrahydropyrido-£*3,^"-t>]-indol-3-carbonsäuremethylester und 0,31 g des Hydrochloride dieses Methylesters gegeben. Erhitzen und Rühren wird 24 Stunden fortgesetzt und dann das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der zuvor in Hexan aufgenommene Rückstand wird in einer Säule mit basischem AIpO₇ (500 g) chromatografiert. Durch Eluieren mit Benzol wird etwas Ausgangsmaterial erhalten. Mit Äthylacetat/Benzol und Äthylacetat werden 6 g der gewünschten Verbindung erhalten. F.: 208⁰C.

Beispiel 31

cis-6-Methyl-i,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[ 2',1':6,1 J-pyrido-£3,4-b]-indol: Die nach Beispiel 30 erhaltene Verbindung C 5 g) wird durch 48-stündiges Rückflußerhitzen mit Lithiumaluminiumhydrid (/(-,75g) in 500 ecm Tetrahydrofuran hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Komplex durch allmähliche Zugabe von Wasser und 10 prozentiger wäßriger Natronlauge zerstört. Dann wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Durch Kristallisieren in wäßrigem Tetrahydrofuran werden 4,6 g der Verbindung erhalten. F.: 186 bis

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Beispiel 32

2-^-(p-Fluorbenzoylpropyl)-6-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-^2', 1 ' :6,1 ]-pyrido-£3,4-b3-indol: Zu einer gerührten Mischung aus 10,6 g der Verbindung des Beispiels 31, 4,25 g zuvor getrocknetem Na₂CO₇. und 2,4 g Natriumiodid in 150 ecm Dimethylformamid v/erden 14 g p-Fluor-jf-chlorbutyrophenon gegeben und 24 Stunden bei 80 C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Benzol/Hexan umkristallisiert. F·: 85°C.

Beispiel 33

2~(3-0xobutyl)-6-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2¹,1':6,1 J-pyrido-£3,4-bJ-indol: Die Verbindung wird nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hergestellt. F.: 97°C.

Beispiel 34

2-ß-(4-Pyridyl)-äthyl-6-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[.2^l, 1 ' :6, i3~pyrido-£ 3,4-b J-indol: Wird nach dem in Beispiel 9 für die analoge Verbindung ohne Substituenten in 6-Stsllung beschriebenen Verfahren hergestellt. F.: 216 bis 218⁰C.

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Claims (18)

1. Patentansprüche

   worin bedeuten: X = eine gerade oder verzv/eigte Alkylen-, Oxoalkylen- oder Hydroxyalkylenkette; R = Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Dialkylamino-, Benzodioxanyl- oder 4-Pyridyl-Rest; X und Y jeweils = Hp oder ein Sauerstoffatom; R'- Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest; X und R zusammengenommen = Wasserstoff.
2. 2. 2 (p-FluorbenzoylpropyD-1 ^^^^^,^, 2 ·, 1 ': 6,1 J- pyrido-^3,4-b J-indol.
3. 3. 2-Phenylacetyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydrοpyrazino-[ 2·,1 ■ :6,iJ-pyrido-£ 3,4-t> ]-indol.
4. 4. 1-Oxo-i ,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-£2' ,1 ' :6,1 "J-pyrido-[3,4-b]-indol.
5. 5. 1 ,4-Dioxo-i ,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2·, 1 ' :6, ij-pyrldo-[3,4-b J-indol.

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6. 6. 2-y-Bensoylpropyl-1 ,2,3Λ,6|7,12 J2a-octahydropyrazi.no-[2 ·, 1 ·: 6,1 }-pyrido-[ 3, Vb J-indol.
7. 7. 2-£3-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxy]-propyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12a octahydropyrazino-f 2',1 ·:6,1 }-pyrido-[3,4-bJ-indol.
8. 8. 2-ß-Phenäthyl-1 ,2,3^6,7,12J2a-octahydropyrazino-[2',1' 6,1 J-pyrido-£3,4-b J-indol.
9. 9. 2-(2-Phenyl-2-hydroxy)-äthyl-1 ,2,3,4,6,7,12, ^a-octahydropyra zino-[ 2', 1 ': 6,1 ]-pyrido-[ 3, Vb J-indol.
10. 10. 2-(2-Phenoxy-2-hydroxy)-äthyl-l,2,3,Zf,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[ 2', 1 ':6,1 J-pyrido-£3,4~b3-indol.
11. 11 . 2-ß-(p-Fluorbenzoyläthyl)-1 ,2,3,If,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[ 2', 1 ' :'6,1 J-pyrido-£ 3,4-b ]-indol.
12. 12. 2-£-(p-Mgthoxybenzoylpropy1)-1,2,3,^,6,7,12,12a-octahydropyrazlno-£ 2', 1 · :6,1 J-
13. 13. 2-(3-0xobutyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[.2', 1 ' :6,1 J-pyrido-jl3,4-b ]-indol.
14. 14. l-Oxo-6-nethyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2',1 *:6,1 J-pyrido-£ 3,4-b J-indol.
15. 15. 6-Methyl-l,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2', 1 ':6,1J-pyrido-
16. 16. 2-(3-Oxobutyl)-6-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2·,1':6,1]-pyrido-[ 3,4-b]-indol.
17. 17. 2-y-(p-Fluorbenzoylpropyl)-6-niethyl~1 ,2,3,4,6,7,12,1 2a-octahydropyrazino-{. 2', 1 ·: 6,1 }-pyrido-£ 3,4-b J-indol.

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18. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    worin R¹ = Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 1,2,3,^zf-Tetrahydro-9H-pyrido-[_3j4-tj-indol-3-carbonsäurealkylester der Formel:

    CO alkyl

    in einem polaren Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels mit Äthylenimin umsetzt und das entstehende 1-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-{ 2¹,1':6,i]-pyrido- ^3,4-^3"^ⁿ^°^· -*-^{n e}i^nem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa ifO bis 100 C mit Lithiumaluminiumhydrid hydriert.

    Für:

    Council of Scientific and Industrial Research Raffi Marg, Neu-Delhi, Indien

    (Dr.H.»Chr.Beil) Rechtsanwalt

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