DE3415663A1

DE3415663A1 - Eine neue ophthalmologische verabreichungsform

Info

Publication number: DE3415663A1
Application number: DE19843415663
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1984-04-27
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1985-10-31

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 8 definierten
Gegenstand.
Bisher war es schwierig, für ophthalmologische Verabreichungsformen von 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol (PINDOLOL) bzw.
dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen Konservierungsmittel zu finden, die ihre antiseptische Funktion ohne Nachteile über längere Zeit ausüben. Dies ist für 4-[2-Hydroxy-3- (i sopropyl ami no) propoxy]-indol (PINDOLOL) ganz besonders kritisch, als dieses vorteilhafterweise nicht in Form eines Salzes verwendet wird. Das für solche Verabreichungsformen beispielsweise in der DE-OS 30 22 368 als Konservierungsmittel vorgeschlagene Phenylquecksilbernitrat führt mit der Zeit zu Akkumulationen im Auge und verursacht dabei unerwünschte Reizungen.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die Nachteile des Phenylquecksilbernitrats überwunden werden können, falls man als Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid in einem Anteil von weniger als 0,02 Gew.% bezogen auf die fertige Lösung verwendet. Der Anteil von Benzalkoniumchlorid beträgt vorzugsweise 0,015 Gew.%, insbesondere jedoch 0,01 Gew.%, bezogen auf die fertige Lösung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den wässrigen ophthalmologischen Verabreicnungsformen, indem man 4-[2-Hydroxy-3-(isopropyl amino)-propoxy3-indol bzw. dessen pharmakologisch unbedenkliche Salze zusammen mit Benzalkoniumchlorid, einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise Zitronensäure, und einer für die Einstellung des pH-Wertes auf ca. 5 bis 6 notwendigen Menge einer festen oder in Wasser gelösten anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid als Plättchen oder in Form einer 1N wässrigen Lösung zweckmässigerweise unter Lichtschutz und unter Inertgas-Begasung in Wasser löst. Gegebenenfalls wird der Lösung noch ein Stabilisator wie Acetylcystein zugesetzt und die erhaltene Lösung mit Hilfe von viskositätserhöhenden Zusätzen auf die gewünschte Viskosität eingestellt. Der bevorzugte pH-Wert der Lösung beträgt 5,5.
Bei der Herstellung von wässrigen, gelförmigen Verabreichungsformen kann jedoch auch so vorgegangen werden, dass man zunächst eine Gelgrundlage mit einer Viskosität von 1300 bis 2200, insbesondere von 1500 bis 1800 mPas, durch Auflösung eines viskositätserhöhenden Zusatzes in Wasser unter Inertgasbegasung herstellt und dieser anschliessend eine wässrige Lösung der vorgenannten Bestandteile zusetzt.
Im obigen Verfahren können als organische oder anorganische Säuren ausser Zitronensäure auch noch Bernsteinsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Borsäure verwendet werden.
Åls Stabilisatoren können ausser Acetylcystein noch verwendet werden: âallussäureäthylester, Gallussäurepropylester, Gallussauredodecylester, L-Cystein-hydrochlorid, Natriumsulfid und Natriiimpyrosulfid.
Der Zusatz dieser Stabilisatoren hat sich in vielen Fällen jedocn als überflüssig erwiesen.
Is gelförmige Verabreichungsformen, d.i. wässrige Verabreichungsformen mit höherer Viskosität hergestellt werden sollen, so bedient man sich zweckmässigerweise viskositätserhöhender Zusätze wie z.B.
Celluloseäther wie Methocel oder Aethocel.
Das 4-E2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol liegt vorzugsweise in freier Form vor, es kann aber auch in Salzform, z.B. in Säureadditionssalzform, vorliegen. Aus dem 4-E2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das 8isEbase]fumarat, das Hydrogenmalonat oder das Hydrogenmaleinat, herstellen. Durch Umsetzung mit starken Basen, beispielsweise mit Natronlauge, werden ebenfalls Salze gewonnen und umgekehrt.
Der Anteil von 4-E2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxyindol bzw. dessen pharmakologisch unbedenklichen Salzen soll in der Verabreichungsform von 0,01 bis 1%, vorzugsweise von 0,05 bis 1%, insbesondere von 0,1 bis 1%, betragen.
Die erfi ndungsgemäss erhaltenen Verabreichungsformen für die Augenheilkunde sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Glaukoma.
Hierfür sollen die erfindungsgemässen Verabreichungsformen in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 10,0 mg bezogen auf 4-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol (in freier Form) angewendet werden.
Bei Anwendung der ophthalmologischen Verabreichungsform gemäss der Erfindung wird unter dem Einfluss der Augenflüssigkeit der pH-Wert auf 7,0 verändert. Hierbei fällt das zweckmässigerweise in freier Form befindliche 4-ll2-Hydroxy-2-(isopropylamino)-propoxyindol in feinster Form aus und überzieht so das Auge. Ueberraschenderweise wird durch diesen feinen Ueberzug des Wirkstoffes eine äusserst günstige therapeutische Wirkung insbesondere gegen Glaukoma erzielt.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben, wobei die Herstellung der Form bei Raumtemperatur erfolgt.
Beispiel: Herstellung von wässrigen Pindolol Augentropfen enthaltend 0,01% Benzalkoniumchlorid Eine Mischung von 30,0 mg Pidolol (1% der Gesamtkomp.) 0,6 mg (50%iges) Benzalkoniumchlorid (0,01 Gew.% der Gesamtkomp.) 10,9 mg Natriumhydroxid (fest) 34,4 mg Kaliumhydroxid (fest) und 60,0 mg (wasserfreie) Zitronensäure wird in 2930,1 mg Wasser (für Injektionen) gelöst, wobei 3066,0 mg (= 3,0 ml) Lösung erhalten werden.
Die Lösung wird zweckmässigerweise in eine Polyäthylenverabreichungsflasche (Volumen 5 ml) abgefüllt, wobei zum Schutz der Lösung gegen nicht das Polyäthylen vorteilhafterweise Titandioxid enthält.

Claims

Eine neue ophthalmologische Verabreichungsform Patentansprüche 1. Eine wässrige ophthalmologische Verabreichungsform enthaltend 4-E2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol bzw. dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Benzalkoniumchlorid in einem Anteil von weniger als 0,02 Gew.%.
2. Eine wässrige ophthalmologische Verabreichungsform gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Benzalkoniumchlorid in einem Anteil von 0,015 Sew. verwendet.
3. Eine wässrige ophthalmologische Verabreichungsform gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Benzalkoniumchlorid in einem Anteil von 0,01 Gew.% verwendet.
4. Eine wässrige ophthalmologische Verabreichungsform gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Verabreichungsform ca. 5 bis 6 beträgt.
5. Eine wässrige ophthalmologische Verabreichungsform gemäss Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Verabreichungsform 5,5 beträgt.
6. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen ophthalmologischen Verabreichungsform gemäss den Ansprüchen 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass man 4-E2-Hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]indol bzw. dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze zusammen mit Benzalkoniumchlorid, einer organischen oder anorganischen Säure und einer für die Einstellung des erwünschten pH-Wertes notwendigen Menge einer festen oder in Wasser gelösten anorganischen Base und gegebenenfalls einem Stabilisator in Wasser löst.
7. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen ophthallmologischen Verabreichungsform gemäss Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass man viskositätserhöhende Zusätze hinzufügt.

8, Verwendung der wässrigen ophthalmologischen Verabreichungsform gemäss den vorhergehenden Ansprüchen zur Behandluny von Glaukoma.