DE3414569A1

DE3414569A1 - Verwendung von bendazac zur behandlung von retinitis pigmentosa

Info

Publication number: DE3414569A1
Application number: DE19843414569
Authority: DE
Inventors: Bruno Rom/Roma Silvestrini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1983-04-18
Filing date: 1984-04-17
Publication date: 1984-11-15
Also published as: JPH0410445B2; AU568847B2; EP0131317A2; PH21283A; AU2704284A; IT8320649A0; JPS6034912A; EP0131317A3; US4554288A; IT1194564B; EP0131317B1

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH

REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 7BO. D-BOOO MÜNCHEN A3 PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (Ο89) 2 71 ΘΒ 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN

TELEX: Ο52152Ο8 ISAR D TELEKOP: (OB9) 271 ΘΟ 63 (GR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN

München, 17. April 1984

UNSERE AKTE: M/25 077 OUR REF:

BETREFF: RE

AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F.

S.p.A.

Viale Amelia, 70 00181 ROMA (Italien)

Verwendung von Bendazac zur Behandlung von Retinitis

pigmentosa

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 78Ο

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Bendazac, nämlich [(i-Phenylraethyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure (Merck Index, IX.Auflage), oder dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Behandlung von Retinitis pigmentosa.

Retinitis pigmentosa ist eine retinale Degenerierung, die gekennzeichnet ist durch:

- Nachtblindheit;

- fortschreitende Gesichtsfeldeinengung, die gegebenenfalls zu völliger Blindheit führt;

- ophthalmoskopische Veränderungen, die in einer dunklen, mosaikartigen, retinalen Pigmentierung, einer Schwächung der retinalen Gefäße, einem wachsartigen, bleichen Aussehen der Papille und im fortgeschrittenen Stadium in einer makulären Degenerierung bestehen.

In einigen Fällen fehlt die Pigmentierung [Pearlman et al., Am.J.Ophthalmol. 81 (Nr.4), 417-419 (1976)]. Retinitis pigmentosa kann von degenerativer Opazität des Glaskörpers und von Katarakt begleitet sein. Darüber hinaus kann diese Krankheit von einer Reihe weiterer, komplexer Syndrome begleitet sein, wie dem Usher-Syndrom, das für Taubheit verantwortlich ist; dem Laurence-Moon-Syndrom, das durch Hypogonadismus, geistige Minderentwicklung und Fettsucht charakterisiert ist; und dem Refsum-Syndrom, das zu geistiger Minderentwicklung und Zwergwuchs führen kann. Die Familiengeschichte ist von herausragender Bedeutung bei Retinitis pigmentosa; das Erbmuster kann autosomal rezessiv, autosomal dominant oder X-verbunden sein. Die autosomal rezessive Form ist die üblichste Form und kann gelegentlich auftreten [McKusick, V.A. John Hopkins University Press, Baltimore,

S.963 (1978)]. Die Krankheitsvorfälle reichen von 1/2000 "bis 1 /7000 in Abhängigkeit von der Untersuchungsart und der geographischen Lage [Arcmamet al., J.Neurol.Sci.2, 183-196 (1965); Merin und Auerbach, Surv.0phthalmol.20, 303-346 (1976)].

Retinitis pigmentosa wurde zum ersten Mal vor 100 Jahren beschrieben; seine Pathogenese ist aber trotz einer Vielzahl von Hypothesen über den Ursprung dieser Krankheit [A.Wirth, L'oculista Italiano Nr.59, 52-55 (1982)] noch immer unbekannt. Es gibt keine wirksame und sichere Behandlungsmethode für diese Krankheit und wissenschaftlich geplante, pharmakologische Untersuchungen gestalten sich sehr schwierig. Der Mangel an Grundkenntnissen geht überein mit dem Fehlen an Tiermodellen, die in geeigneter Weise die entsprechende Humanpathologie wiedergeben und somit Laboruntersuchungen potentiell wirksamer Substanzen ermöglichen könnten. Damit ist erklärt, warum man sich bei der Behandlung von Retinitis pigmentosa auf Arbeitshypothesen, die durch indirekte, experimentelle Beweise bekräftigt werden, verlassen muß. Ein typisches Beispiel dafür ist eine durch die Entdeckung eines lokalen Dopaminmangels veranlaßte Arbeitshypothese, die zu einer Untersuchung eines dopaminergen Arzneimittels beim Menschen führte und die ermutigende Ergebnisse erbrachte [A.Wirth, L'Oculista Italiano Nr. 59, 52-55 (1982)].

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, Retinitis pigmentosa beim Menschen zu behandeln, indem man Bendazac oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit einer organischen oder anorganischen Base verabreicht .

Bendazac ist ein bekanntes, antiinflammatoriscb.es Mittel (Merck Index, IX.Aufl.) und sein Lysinsalz dient zur oralen Kataraktbehandlung (BE-PS 891 914).

Die vorliegende Erfindung basiert auf der ursprünglichen Arbeitshypothese, daß Retinitis pigmentosa das Ergebnis eines Defekts im physiologischen Schutzmechanismus gegen Photo-Oxidationsprozesse unter Mitwirkung freier Radikale ist. Demzufolge scheinen die freien Radikale, die an der Retina kontinuierlich gebildet werden, durch einen Photo-Oxidationsprozeß eine fortschreitende Schädigung der Struktur zu verursachen. Gemäß dieser Hypothese wäre die abnorme Pigmentablagerung in der Retina und die erhöhte Schwelle bei der Wahrnehmung von Lichtreizen nichts anderes als ein sekundärer Abwehrprozeß: Biologisch gesehen scheinen diese Mechanismen ebenso wichtig zu sein wie die Hautpigmentierung im Anschluß an eine Sonnenbestrahlung. Eine retinale Degenerierung wäre das Ergebnis eines fehlenden physiologischen Schutzmechanismus und des erwähnten, sekundären Abwehrprozesses. Im Hinblick auf diese ursprüngliche Hypothese bestehen für die Suche nach Arzneimitteln, die gegen Retinitis pigmentosa wirksam sind, zwei Ziele:

(a) Die Normalisierung der physiologischen Schutzmechanismen gegenüber photo-oxidativen Prozessen unter Mitwirkung freier Radikale. Dieser Forschungszugang ist jedoch praktisch wegen mangelnder Grundkenntnisse verwehrt;

(b) die Verringerung der biologischen Auswirkun- gen auf der Retina nach Sonnenbestrahlung.

Frühere Untersuchungen haben ergeben, daß Bendazac die von UV-Strahlen hervorgerufene Protein-Denaturierung verhindert [Silvestrini et al., Inflammation, Biochemistry and Drug Interaction, A.Bertelli und J.C.Houck (Herausgeber), Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, Seiten 283-288 (1969)]. Vor kurzem wurde beobachtet, daß Bendazac eine Schutzwirkung bei Photo-Oxidationsprozessen in Verbindung mit den beim Photohämolysetest gemäß dem von Finazzi-Agro et al., Experentia 35, 1445-1447 (1979), be-

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schriebenen Verfahren entfaltet. Dieser Test basiert auf der Tatsache, daß Protoporphyrin bei einigen biologischen Materialien einen photosensitivierenden Effekt, der an die Bildung freier Radikale gebunden zu sein scheint, ausübt [Lamola et al., Science 179, 1131 (1973); De Goeij et al., Clin.Chim.Acta 62, 287 (1975); Girotti, Biochem. Biophys.Res.Commun.72, 1367 (1967); Strom et al., Physiol. Chem.Phys. 9, 63 (1977)]. In dem obigen Test zeigt Bendazac einen dosisabhängigen Schutzeffekt ab Konzentrationen von ungefähr 3 /ug/ml. Es wurde nunmehr eine klinische Untersuchung mit Bendazac-lysinsalz zur Behandlung von R.etinitis pigmentosa bei zehn Patienten mit diagnostisch festgestellter, fortgeschrittener Retinitis pigmentosa durchgeführt. Die Patienten wurden vor Beginn der Studie ophthalmologisch untersucht und dann mit Bendazac-lysinsalz in Form des Dihydrats oral mit einer Dosis von 500 mg dreimal täglich 6 Monate lang behandelt.

Ophthalmologische Tests wurden zu folgenden Zeiten wieeerholt: 1, 2, 4 und 6 Monate. In der Tabelle ist der Zustand der Patienten vor der Behandlung zusammengestellt. Typische Veränderungen des Fundus umfaßten Gefäßrestriktion, chorio-retinale Dystrophie mit Pigmentierung und Augennervenatrophie. Eine typische Veränderung der ERG-Kurve (Elektroretinogramm) bei Retinitis pigmentosa bestand in einer Verringerung der skotopischen Komponente und der monophasischen Welle der Zapfenfunktion ohne photoChromatisehe Intervalle. Eine Überprüfung einen Monat nach Behandlungsbeginn zeigte eine Verbesserung der Dunkeladaptationskurve und des ERG's. Bei drei Patienten war eine Verbesserung in der Sehschärfe und Dunkeladaptation, die jedoch durch die Versuche nicht bestätigt werden konnte, zu beobachten. 2 Monate nach Behandlungsbeginn war bei fünf Patienten eine Verbesserung der Dunkeladaptationskurve, des ERG's und der Sehschärfe zu be-

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obachten. Drei dieser Patienten berichteten darüber hinaus über eine signifikante Erweiterung des Gesichtsfeldes. 4 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn waren die Ergebnisse unverändert. Es wurden keine wesentlichen Arzneimittel-abhängigen Nebeneffekte, die eine Unterbrechung der Behandlung erfordert hätten, beobachtet.

Tabelle

Befund der Patienten vor der Behandlung mit Bendazaclysinsalz bei Retinitis pigmentosa

Nr. Ge- Alter Fundus- Gesichtsfeld Dunkel- ERG schlecht charak- R L adapta-

teristika tions-

kurve

15	1	M	65	typ.Verän derungen	tubular 15° cha rakte ristisch	η	flach
	2	M	28	Il	ti 5O	η	Il
	3	M	30	Il	.1 ₁₅o	■»	Il
	4	M	50	Il	1, 5°	Il	η
20	5	M	40	Il	nicht beobacht bar	π	η
	6	M	50	Il	5° tubular 10°	π	Il
	7	W	52	Il	11 5O	ti	Il
	8	W	38	It	10°	Il	Il
25	9	W	32	If	11 5°	Il	It
	10	W	61	Il	nicht beob achtbar	Il

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Bendazac oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon mit einer organischen oder anorganischen Base zur Behandlung von Retinitis pigmentosa beim Menschen. Das bevorzugte Salz ist Bendazac-lysinat.

Die Verbindung kann topisch oder systemisch verabreicht werden. Vorzugsweise wird das Bendazac-lysinsalz, insbesondere das Dihydrat des Bendazac-lysinsalzes, oral verabreicht.

Die Dosis kann im Hinblick auf übliche Parameter, wie die Verabreichungsart, das Gewicht des Patienten, die Schwere der Erkrankung, das Molekulargewicht und die BioVerfügbarkeit der verabreichten Verbindung, gewählt werden.

Einem Patienten kann somit eine Dosis verabreicht werden, die zu einem Blutspiegel von wenigstens 10 γ/ml führt. Vorzugsweise wird man die Dosis so wählen, daß sich ein Blutspiegel von 20 bis 40 γ/ml ergibt.

Bei Erwachsenen kann die zu verabreichende Dosis Bendazac oder einer entsprechenden Menge des pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einer organischen oder anorganischen Base 600 bis 1200 mg, vorzugsweise 900 mg, betragen. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosis verabreicht werden, es ist Jedoch bevorzugt, zwei oder drei Dosen in gleichen Zeitabständen zu geben.

Die Behandlung wird im Hinblick auf die Tatsache, daß Bendazac einen Schutzeffekt ausübt und Retinitis pigmentosa eine chronische, fortschreitende Krankheit darstellt, auf unbestimmte Zeit fortgesetzt. Der bevorzugte Behandlungsplan umfaßt die fortdauernde, orale Verabreichung von 900 mg Bendazac/Tag. Unter besonderen Umständen kann man 3 bis 6monatige BehandlungsZeiträume mit Verabreichung von 600 bis 1200 mg/Tag zwischen 2 und 4monatige BehandlungsZeiträume schieben, während derer ein niedrigere tägliche Dosis, wie 300 mg, an Bendazac oder einer entsprechenden Menge eines pharmazeutisch ver-

077 χ---KV- 3AU569 träglichen Salzes davon mit einer organischen oder anorganischen Base verabreicht wird.

Um Bendazac in der gewünschten Weise zu verwenden, wird es im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel gemäß üblichen pharmazeutischen Regeln formuliert.

Typische pharmazeutische Mittel gemäß der Erfindung sind beispielsweise Tabletten, Kapseln und Augentropfen. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Einheitsdosisform, z.B. als Tablette oder Kapsel, vor und enthält 500 bis 1500 mg Bendazac-lysindihydratsalz zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern, welche üblicherweise zur Herstellung pharmazeutischer Mittel verwendet werden. Derartige Träger sind beispielsweise Magnesiumstearat, Stärke, Lactose und Saccharose.

Ein typisches pharmazeutisches Mittel in Form von Augentropfen enthält 0,1 bis Λ% Bendazac in einem flüssigen, pharmazeutischen Träger oder einer Mischung derartiger Träger.

Ein bevorzugtes pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung enthält etwa 500 mg Bendazaclysindihydratsalz, wobei dieses Mittel dreimal pro Tag verabreicht wird.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von Bendazac oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen zur Behandlung von Retinitis pigmentosa.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Bendazac oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oral verabreicht werden.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei Bendazac oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze in einer Dosis verabreicht werden, die Blutspiegel im Bereich von 20 bis 40 γ/ml ergibt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die tägliche Dosis an Bendazac oder seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen 600 bis 900 mg beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei Bendazac in Form des Lysinsalzes verabreicht wird.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die tägliche Dosis an Bendazac-Lysinsalz-dihydrat 100 bis 1500 mg beträgt.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Bendazac oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze topisch auf das Auge verabreicht werden.

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8. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Retinitis pigmentosa, enthaltend Bendazac oder wenigstens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Zusatzstoffen.