DE3312677A1

DE3312677A1 - 2-desoxy-3-demethoxyfortimicin a und verwandte verbindungen sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3312677A1
Application number: DE19833312677
Authority: DE
Inventors: Robert 53142 Kenosha Wis. Hallas; John Soloman 60085 Waukegan Ill. Tadanier
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1983-04-08
Publication date: 1983-10-13
Also published as: ES8405031A1; IT1164162B; GB8308760D0; GB2118179A; FR2524892A1; ES521351A0; JPS58188896A; IT8320510A0

Description

3950 -H-

Fortimicin A ist ein relativ neues, gut wirkendes Antibiotikum, bei dem jedoch wie bei anderen Klassen von Antibiotika chemische Modifikationen durchgeführt wurden, um die Aktivität, d.h. entweder die eigentliche Aktivität oder gegenüber resistenten Mikro organismenstämmen, zu verbessern oder die Toxizität des Ausgangsantibiotikums zu verringern. Aufgrund der Entwicklung von gegenüber Aminoglycosiden resistenten Mikroorganismenstämmen ist es auch hier wichtig, dass neue Antibiotika entwickelt werden, die entweder den bekannten Antibiotika überlegen sind, oder die eine andere Therapiemöglichkeit eröffnen, wenn sich resistente Mikroorganismen entwickeln.

Gegenstand der Erfindung ist 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A und verwandte Verbindungen davon der allgemeinen Formel

NHR₂ OR₇ J

CH₃ ⁶

in der R Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, R₁ Wasserstoff, nieder-Alkyl oder eine Aminschutzgruppe bedeutet, Rp Wasserstoff, Glycyl, Aminoacyl, Aminohydroxyacyl, amingeschütztes Aminoacyl, amingeschütztes Aminohydroxyacyl oder eine Aminschutzgruppe bedeutet, R-, Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe bedeutet, R^. und R₁- jeweils Wasserstoff oder -OSCLX bedeuten, wobei X nieder-Alkyl, Phenyl oder Toluyl darstellt, oder R₁^ und B zusammen eine Doppelbindung oder ein Oxiran bilden, R,- Wasserstoff, Aminoacyl, amingeschütztes Aminoacyl, Aminoalkyl oder amingeschütztes Aminoalkyl bedeutet, R,, Wasserstoff bedeutet oder R,- und R zusammen den Rest •

CH

bilden, wobei Y Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt und, wenn Y die Bedeutung

OW

hat, W Wasserstoff oder -SOpX darstellt, wobei X die vorstehende Bedeutung hat.

Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Acylreste oder nieder-Alkylcarboxylreste der Formel -COR, wobei R nieder-Alkyl bedeutet. Beispiele hierfür sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und dergleichen.

Die Ausdrücke "Aminoacyl", "hydroxysubstituiertes Aminoacyl" und dergleichen umfassen beispielsweise die Reste von natürlich vorkommenden Aminosäuren, wie Glycyl, Valyl, Alanyl, Sareosyl, Lysyl, Leucyl, Prolyl, Seryl und dergleichen sowie andere Reste, z.B. 2-Hydroxy-4-aminobutyryl und dergleichen. Die Aminosäurereste können mit Ausnahme von Glycyl, ß-Alanyl und anderen nicht-asymmetrischen Aminosäureresten entweder in der D- oder L-Konfiguration oder als Gemische davon vorliegen.

Der Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, T-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl und dergleichen.

Die Ausdrücke "N-Schutzgruppe" oder "Aminschutzgruppe" sind übliche Ausdrücke, die sich beispielsweise auf substituiertes und unsubstituiertes Acyl sowie auf substituiertes und unsubstituiertes Alkoxycarbonyl und Aryloxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Tri-chlor-äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Acetyl und Trifluoracetyl, be-

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ziehen. Eine Veröffentlichung, die sich mit derartigen Gruppen und ihrer Verwendung befasst, stammt von L. Carpino, New Amine Protecting Groups in Organic Synthesis, Accounts of Chem. Res., Bd. 6 (1973), S. 191 bis 198.

Die substituierten Aminogruppen sind bekannt und umfassen beispielsweise ß-Aminoäthyl, N-Methylaminoäthyl, Ν,Ν-Dimethylaminopropyl, 2-Hydroxy-1-aminoäthyl, 2-Hydroxy-4-aminobutyl und dergleichen.

Der Ausdruck "pharmakologisch verträgliche Salze" bezieht sich auf nicht-toxische Salze mit Säuren, die entweder in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung oder durch getrennte Umsetzung der freien Base mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure nach üblichen Verfahren hergestellt werden können. Als Salze kommen Mono- oder Persalze in Frage, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Tetrahydrochloride, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Palmitate, Stearate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Tosylate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Napsilate und dergleichen.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als antibakterielle Wirkstoffe gegen empfindliche Stämme von gram-negativen und gram-positiven Bazillen, wie Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Proteus vulgaris, Shigella sonnei, Salmonella typhimurium und Klebsiella pneumoniae.

Der Ausdruck "empfindliche Stämme" bezieht sich auf Stämme von Bazillen oder Mikroorganismen, die sich in einem Standard-in vitro-Empfindlichkeitstest gegenüber einem bestimmten Antibiotikum als empfindlich erwiesen haben und deren in vitro-Aktivität für einen bestimmten Organismus festgestellt worden ist. Es entspricht an-

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erkannter medizinischer Praxis, das Antibiotikum der Wahl durch derartige in vitro-Tests auszuwählen.

Im Rahmen einer repräsentativen Untersuchung von pathogenen, vorwiegend gram-negativen Mikroorganismen hat sich für das Sulfatsalz der Verbindung von Beispiel 7, nämlich 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A, eine Aktivität von etwa 180 Prozent der Aktivität von Fortimicin A-sulfat ergeben. Diese Verbindung ist gegen Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis etwa doppelt so aktiv wie Fortimicin A-sulfat.

Die bevorzugten Antibiotika der Erfindung werden parenteral verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan. Dabei wird eine systemische Wirkung in täglichen Dosen von etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von 7 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf das Magerkörpergewicht, erzielt. Ferner ist es bevorzugt, die Antibiotika in unterteilten Dosen zu verabreichen, z.B. 3 bis 4 mal täglich. Orale Dosierungen zur Sterilisierung des Intestinaltrakts kommen erfindungsgemäss ebenfalls in Frage.

Beschrieben wird 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8), dessen antibakterielles Spektrum und ein Verfahren zu seiner Herstellung. 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8) weist eine höhere antibakterielle Aktivität als Fortimicin auf, insbesondere gegenüber Pseudomonas-Organismen.

Die Herstellung von 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8) erfolgt aus 1 ,2 ',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B (2). Die Herstellung von 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B (2) ist zwar in der US-PS 4 124 756 beschrieben, hier wird aber die Herstellung von 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B (2) durch selektive Hydrolyse von 1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-S-O-demethylfortimicin A (1) beschrieben. Die Herstellung von 1,2',6',2"-Tetra-N-benzyl-

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oxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin A (1) ist in der US-PS 4 124 756 beschrieben.

Die Herstellung von 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8) erfolgt, indem man zunächst 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-S-O-demethylfortimicin B (2) in das 4,5-Salicylaldehyd-oxazolidin (3) überführt. Andere 4,5-Oxazolidinderivate, die durch Kondensation von 1,2^f,6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B (2) mit einem geeigneten Aldehyd, wie Formaldehyd oder Benzaldehyd, hergestellt worden sind, sind ebenfalls geeignet. Das 4,5-Salicylaldehyd-oxazolidin (3) wird sodann in das 2,3-Di-O-methansulfonylderivat (4) übergeführt. Durch Behandlung des 2,3-Di-O-methansulfonylderivats (4) mit Natriumjodid und Zinkstaub in N,N-Dimethylformamid erfolgt die Entfernung der Cp- und C-,-Methansulfonatgruppen unter Einführung der 2,3-Doppelbindung unter Bildung von 1 ,2 ' ,6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B-4,5-(2-0-methansulfonyl)-salicylaldehyd-oxazolidin (5). Durch säurekatalysierte Spaltung des Oxazolidinrings von 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B-4,5-(2-0-methansulfonyD-salicylaldehyd-oxazolidin (5), vorzugsweise in Gegenwart eines Aldehydfängers, wie Girard-Reagens T erhält man 1,2 ',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B (6). Die letztgenannte Verbindung kann unter Bildung von 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin B (9) hydriert oder unter Bildung von 2,3-Anhydro-3-demethoxyfortimicin B (10) hydrolysiert werden.

Durch Acylierung von 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B (6) mit N-(N-Benzyloxycarbonylglycyloxy)-succinimid erhält man 1 ,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-deinethoxyfortimicin A (7). Die katalytische Hydrierung von 1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin A (7) ergibt 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8), das als pharmakologisch verträgliches Salz, beispielsweise als Tetrahydrochlorid oder Disulfat, isoliert wird. Durch Acylierung von

Ag» OO ·

ftf»* β-ö· ft -ο 'S 1

<ϊ 4 β φ * *

* 6 H * ft

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1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B (6) mit anderen Acylierungsmitteln, die beispielsweise bei der Herstellung von 4-N-Acylfortimicin B gemäss US-PS 4 188 319 verwendet werden, und durch anschliessende katalytische Hydrogenolyse der 4-N-acylierten Derivate erhält man die entsprechenden 4 -N- Acy 1 -2 -desoxy-3-demeth oxy fortimicin B-Derivate.

Beispiel 1

1,2',o'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-S-O-demethylfortimicin B (2)

Eine aus 20,0 g 1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-S-O-demethylfortimicin A (1), 40 ml 5-prozentigem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und 600 ml Methanol hergestellte Lösung -wird 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Lösung gekühlt und mit einem Gemisch aus 2 Liter 5-prozentigem wässrigen NaHCOo und 500 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt. Die wässrige Lösung wird 3 mal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt und über MgSO₁. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleiben 16,0 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B (2), das mit dem aus 3-0-Demethylfortimicin B'hergestellten Produkt gemäss US-PS 4 124 identisch ist.

Beispiel 2

1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-S-O-demethylfortimicin B-4,5-salicylaldehyd-oxazolidin (3)

Eine Lösung von 16,0 g 1,2 ' , 6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-S-^O-demethylfortimicin B (2), 2,9 ml Salicylaldehyd und 320 ml Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Der Hauptteil des Methanols wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das restliche Methanol wird durch Kodestillation mit Chloroform entfernt. Es verbleiben 19,4 g 1 ,2 ' , 6 '"-Tri-N-benzy] oxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B-4,5-salicylaldehyd-oxazolidin (3)·

• * β Ι» * W V

t Ir * k> Il tf * ·

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'H-NMR (CDCl₃): 0,975 d (Jg₁, _?, = 7,0 Hz, C₅-CH₃), 2,25 (NCH₃).

Beispiel 3

1,2 ' ,6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2 ,3-di-O-methansulfonyl-3-0-demethylfortimicin B-4,5-(2-0-methansulfonyl)-salicylaldehydoxazolidin (4)

Eine magnetisch gerührte Lösung von 19,4 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin B-itjS-salicylaldehyd-oxazolidin (3) in I80 ml Pyridin wird unter Kühlung in einem Eisbad tropfenweise mit 21,3 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere halbe Stunde und sodann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit einem Gemisch aus 500 ml Chloroform und 1 Liter 5-prozentigem wässrigem NaHCO- ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit 500 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt und über MgSOn getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms verbleiben 24,8 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-di-0-methansulfonyl-3-O-demethylfortimicin B-4,5-(2-0-methansulfonyl)-salicylaldehyd-oxazolidin (4).

'H-NMR (CDCl₃): <f 1,029d (Jg,, _?, = 7,3 Hz, Cg₁-CH₃), 2,28 (NCH₃), 2,94, 3,09, 3,21 (OSO₂CH₃).

Beispiel 4

1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B-4,5-(2-0-methansulfonyl)-salicylaldehyd-oxazolidin (5)

Eine magnetisch gerührte Suspension von 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2 ,S-di-O-methansulfonyl-S-O-demethylfortimicin B-4,5-(2-0-methansulfonyD-salicylaldehyd-oxazolidin (4), 21,8 g Natriumjodid, 11,0 g Zinkstaub und 86 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird über Nacht auf 100 C erwärmt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Chloroform verdünnt. Der vorhandene

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unlösliche Feststoff wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 500 ml 5-prozentigem wässrigem Natriumthiosulfat und 250 ml 5-prozentigem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die erhaltene Chloroformlösung wird über MgSCL getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft. Restliches DMF wird durch Kodestillation mit Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleiben 1,49 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbony1-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B-4,5-(2 -Q-methansulfonyl )-salicylaidehyd-oxazolidin (5).

'H-NMR (CDCl₃): <f 1 ,01 (Jg₁, _?l= 6,5 Hz, C₅₁-CH₃, 2,15 (NCH₃), 2,98 (OSO₂CH₃).

Beispiel 5

1 ,2 ' , 6 ' -Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B (6)

Eine Lösung von 1,49 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin E-4,5-(2-0-methansulfonyl)-salicylaldehyd-oxazolidin (5), 0,75g Girard-Reagens T, 0,7 ml Essigsäure und 36 ml Methanol wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und mit einem Gemisch aus 200 ml Chloroform und 500 ml 5-prozentigem wässrigem NaHCO-, ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt. Die wässrige Lösung wird mit 200 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt und über MgSOj, getrocknet. Nach Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck verbleiben 0,938 g eines hellgelben Glases.

Eine Probe von 1,25 g des vorstehend erhaltenen Produkts wird an einer mit 120 g Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes Ammoniak (18,5:1,5 :0,1) chromatographiert. Man erhält 0,512 g 1,2', 6 ' -Tri-N-benzyloxycarbonyl-2 , S-ai fortimicin B (6).

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LpL¹ £ + 51,6° (c = 1,0; CH₃OH).

¹H-NMR (CDCl₃): ef 1,011 d U₆,, _?l = 6,4 Hz, Cg₁-CH-), 2,44 (NCH₃).

C₃₈H₁₄₆N₁₁O₉: CHN

ber.: 64,94 6,60 7,97

gef.: 64,91 6,66 7,95

Beispiel 6

1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,S-anhydro-S-demethoxyfortimicin A (7)

Eine magnetisch gerührte Lösung von 0,490 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-cfemethoxyfortimicin B (6), 0,235 g N-(N-Benzyloxycarbonylglycyloxy)-succinimid und 25 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die erhaltene Lösung wird mit einem Gemisch aus 200 ml Chloroform und 400 ml 5-prozentigem wässrigem NaHCO-, ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt und über MgSO^ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Drück verbleiben 0,623 g eines gelbbraunen Glases. 0,600 g dieses Produktes werden an einer mit 70 g Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Essigsäureäthylester/ Hexan (4:1) chromatographiert. Man erhält 0,500 g 1,2',6',2"-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,S-anhydro-S-demethoxyfortimiein A (7). jlLj \? + 67,4° (c = 1,0; CH₃OH).
IR-Spektrum (CDCl₀): \f : 3440, 3330, 1712, 1644, 1605 cm"¹.

3 ΓΠ3.Χ

¹H-NMR (CDCl₃): ^0,994 d (J₆,, ₇, = 6,1 Hz, Cg₁, _?, = 6,1 Hz, C₆₁-CH₃), 2,92 (NCH₃).

N₅O₁₂:	C	H	7,	N
ber. :	64,49	6,20	7,	83
gef. :	64,29	6,23	69

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* B O *

Beispiel 7 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8)

4,00 g 1 ,2 ' , 6 ' ,2"-Tetra-N-benzyloxycarbQnyl-2 ,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin A (7) wird in einer Lösung von 179 ml 0,2n Chlorwasserstoffsäure in Methanol und 21 ml Methanol katalytisch bei einem Wasserstoffdruck von 3 at 20 Stunden in Gegenwart von 4 g 5 % Pd/C hydriert. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die restliche Chlorwasserstoffsäure wird durch Redestillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Es verbleiben 2,25 g des Tetrahydrochlorids von 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A.

Eine wässrige Lösung des Produkts wird auf eine mit AG2-X2 (SO₁.)-Harz (50 bis 100 mesh) gepackte Säule der Abmessungen 2,5 χ 22 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Nach Entfernen des Wassers durch Lyophilisation erhält man 2,49 g des Disulfats von 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A (8). föÜ p⁷ + 94,7° (c = 1,0; H₂O) (Disulfat). 'H-NMR (D₂O, Disulfat): d" 1,333d (Jg₁, -, = 6,5 Hz, C₆₁-CH₃), 3,05 (NCH₃), 5,38 d (J₁,, ₂, = 3,0 Hz, C₁,-H). Massenspektroskopie (Tetrahydrochlorid): M * berechnet für C₁₆H ^N O₁₁ 260,2611, gemessen 360,260. Elementaranalyse (Disulfat):
C₁₆H₃₃N₅O₁^H₂SO₄.3,5 H₂O: C H N S

ber.: 31,06 7,17 11,32 10,36

Beispiel 8 2~Desoxy-3~demethoxyfortimicin B (9)

0,539 g 1,2',6^f-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B (6) werden katalytisch bei einem Wasserstoffdruck von 3 at in 31 ml 0,2 η Chlorwasserstoffsäure in Methanol und 19 ml Methanol 20 Stunden in Gegenwart von 0,55 g 5 % Pd/C hy-

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driert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es verbleiben 0,3^7 g des Tetrahydrochlorids von 2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin B (9).

Beispiel 9

2 ,3-Anhydro-3-demethoxyfortimicin B (10)

Eine Lösung von 1,2 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2, 3-anhydro-3-demethoxyfortimicin B (6), 28 ml Äthanol und Ii ml 6 η Chlorwasserstoff säure wird hergestellt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird 6 mal mit jeweils 30 ml Methanol verrieben. Die Methanolüberstände werden vom unlöslichen Rückstand abgetrennt und vereinigt. Der aus der Methanollösung nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform/Methanol/Wasser/konzentriertes Ammoniak (2:2:1:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,3-Anhydro-3-demethoxyfortimicin B (10). Die Analysenwerte und spektroskopischen Daten stimmen mit der Struktur von 2,3-Anhydro-3-demetboxyfortimicin B überein.

Die Verbindungen der Erfindung sind als systemische Antibiotika aktiv, wenn sie parenteral, beispielsweise intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder subkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch oral verabreicht werden, wenn es erwünscht ist, den Intestinaltrakt zu sterilisieren. Ferner kennen sie auch topisch angewendet werden.

Als feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung kommen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate in Frage. In den fr-ston Dos i erungsformcn ist der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Dosierungsformen umfassen im allgemeinen

- Hl -

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neben inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Substanzen, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch puffernde Substanzen enthalten. Tabletten und Pillen können auch mit einem erst im Darm löslichen überzug versehen sein.

Beispiele für flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung sind pharmakologisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die übliche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten. Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln können auch Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel, sowie Süsstoffe, Geschmacksstoffe und parfümierende Stoffe enthalten sein.

Als Präparate für die parenterale Verabreichung kommen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Trägerstoffe sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Derartige Dosierungsformen können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise mittels Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter oder durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Präparaten bereitgestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien gelöst werden.

Ende der Beschreibung

Claims

Patentanwälte · European Patent Attoinefi♦."**..* J \ *"*,.* W. Abitz

Dr.-lng.

D.F. Morf

Dr. Dipl.-Chcm.

M. Gritschneder

Dipl.-Phys.

A. Frhr. von Wittgenstein

Abilz, Morf, Grilschncdcr, von Wittgenstein, Postfach 86 01 09,8000 München 86 Dr. Dipl.-Chcm.

Postanschrift/Postal Address Postfach 86 01 D-8000 München

8. April 1983

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ABBOTT LABORATORIES
North Chicago, Illinois 600 64
V.St.A.

2-Desoxy-3-demethoxyfortimicin A und verwandte Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

Π„/Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R. Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, R-. Wasserstoff, nieder-Alkyl oder eine Aminschutzgruppe bedeutet,

München-Bogenhausen, Poschingerslraße 6 · Telegramm: Chemindus München · Telefon: (089) 98 32 22 · Telex: 5 23 992 (abitz d)

ο lzb// - 2 -

Rg Wasserstoff, Glycyl, Aminoacyl, Aminohydroxyacyl,

amingeschütztes Aminoacyl, amin-

schütztes Aminohydroxyacyl oder eine Aminschutzgruppe bedeutet, R~ Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe bedeutet₃ Rj. und Rj- jeweils Wasserstoff oder -OSOpX bedeutet, wobei X nieder-Alkyl, Phenyl oder Toluyl darstellt, oder R^ und R_r zusammen eine Doppelbindung oder ein Oxiran bedeuten, R₁-Wasserstoff, Aminoacyl, amingeschütztes Aminoacyl, Aminoalkyl oder amingeschütztes Aminoalkyl bedeutet, R₇ Wasserstoff bedeutet oder Er und R„ zusammen den Rest ο 7

\ /
CH

bedeutet, wobei Y Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl darstellt und, wenn Y die Bedeutung

,K, ow

hat, W Wasserstoff oder -SOpX darstellt, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet, R₁, Rp und R^ jeweils Benzyloxycarbonyl bedeuten, R₁, und R₁- jeweils Hydroxy bedeuten und Rg und R₇

bildet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet, R-, R_? und R-, jeweils Benzyloxycarbonyl bedeuten, R₁. und R„ -OSO₀CH₀ bedeuten und R_c und R„ zusammen

CH

» β«

bilden.

Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet, R₁, R_? und R_ jeweils Benzyloxycarbonyl bedeuten, R₂, und R₁- jeweils Wasserstoff bedeuten und Rg und R₁₇ zusammen

OSO₂CH₃

bilden.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet, R-, R_? und R„ jeweils Benzyloxycarbonyl bedeuten und Rj., R₁-, R,- und R₇ jeweils Wasserstoff bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet, R₁, Rp und R- jeweils Benzyloxycarbonyl bedeutet, R₁. und R₁- jeweils Wasserstoff bedeutet, R^ Glycylbenzyloxycarbonyl bedeutet und R₇ Wasserstoff bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet, R„, R^, R₁. und R₁- jeweils Wasserstoff bedeuten, R^ Glycyl bedeutet und R₇ Wasserstoff bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet und R., R₂, R-,, R₁₁, R₁-, R^ und R₇ jeweils Wasserstoff bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, dass

R Methyl bedeutet, R₁, R_? und R jeweils Wasserstoff bedeuten, R₁. und R₁- zusammen eine Doppelbindung bilden und R^ und R₇ jeweils Wasserstoff bedeutet.

10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe.