DE3233766A1

DE3233766A1 - Trizyclische quinazolinone

Info

Publication number: DE3233766A1
Application number: DE19823233766
Authority: DE
Inventors: Goetz Eduard 07960 Morristown N.J. Hardtmann; William Joseph Mountain Lakes N.J. Houlihan
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1981-09-16
Filing date: 1982-09-11
Publication date: 1983-03-31
Also published as: ES8402838A1; FR2512674B1; SE8205256L; GB2105721A; FI823207A0; IT8249124A0; GB2105721B; PT75555A; ES515693A0; FI823207L; IT1189355B; SE8205256D0; NZ201915A; NL8203587A; DK410782A; FR2512674A1; AU8838582A; PT75555B

Description

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Tncyclische Quinazolinone

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind tricyclische Quinazolinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Anwendung in der therapeutischen Behandlung.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I,

won π

a) R-j eine der folgenden Gruppen bedeutet,

600-69Q4/X

R₇ R

^l7 /"Ve -(CH) -J

s-0

Xd

worin m für O, 1, 2, 3 oder 4 steht, ρ für 1 oder 2 steht,
q für O, 1 oder 2 steht,

Ry Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit

1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ro Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Nitro bedeutet,

Rps Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rg Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Nitro

bedeutet und
Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und η für O oder 1 steht,

wobei mindestens einer der Substituenten R₂, R, und R. für Wasserstoff steht, oder

b) R, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome anderswo als auf dem α-Kohl enstoffatorn substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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Rg in Stellung b steht und Fluor, Chlor oder Trifluor-

methyl bedeutet,
η für 0 oder 1 steht und
Rp, Ro, R* und R_g für Wasserstoff stehen, wobei R·, nicht Methyl bedeuten soll» falls Rr für Chlor und η für 1 stehen, oder

c) R-, eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Norbornylgruppe oder eine Cycloalkyl(3 bis 7 C)alkyl(l bis 3 C)gruppe bedeutet,

Rp, R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R₅ in Stellung b steht und Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für O oder 1 steht,

in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.

Falls nichts Anderes angegeben ist, liegt das Atomgewicht eines oben erwähnten Halogens zwischen 18 und 80. Alkyl gruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Falls m für 2 steht, können die beiden R^-Gruppen unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine pharmazeutische Wirkung, insbesondere auf das Zentralnervensystem aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Im Geller-Konflikt-Test an der Ratte [Methode nach I. Geller, Psychopharmacologi_a, Vol. 1, S. 421 - 492 (I960)] bewirken

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sie eine Abnahme der Konflikte mit Dosen von 1 bis 20 mg/kg.

In einer leichten Modifizierung der Flunitrazepam-Bindungs-. Studie nach Chang und Snyder [Eur. J. Pharmacol. 48, 213 (1978)3 bewirken sie eine relativ hohe Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren:

Frischer Cortex vom Kalbshirn wird mittels eines Brinkman Polytrons PT 20 mit dem 19-fachen Volumen Tris-HCl gepuffert, bei pH 7,4 homogenisiert und bei 50¹OOO UpM während 10 Minuten zentrifugiert. Die erhaltenen Pellets werden auf -20⁰C gefroren und vor der Verwendung in der Bindungsstudie in das 400-fache Volumen Tris-HCl gepuffert bei pH 7,4 suspendiert. Die Versuchsmischungen bestehen aus 1,8 ml Homogenat (entspricht 4,5 mg des ursprünglichen Gewebes), 0,1 ml [ H]-Flunitrazepam (Endkonzentration 1,5 nM) und 0,1 ml Puffer zur Bestimmung der Gesamtbindung bzw. 0,1 ml nicht markiertes Flunitrazepam (Endkonzentration 1 yM) zur Bestimmung der nicht spezifischen Bindung. Zur Beurteilung der Wirkungsstärke verschiedener Arzneimittel, die spezifischen Bindungen zu hemmen, werden diese Arzneimittel (statt Puffer) zugegeben, wobei 5 bis 9 verschiedene Konzentrationen zwischen 1 nM und 10 jjM jeweils im Doppel versuch erhalten werden. Nach 15 Minuten Inkubationszeit bei 0⁰C werden die Versuchsgemische über Whatman GF/B Filter rasch filtriert und zweimal mit 5 ml eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Filter werden in Rialuma auf einem LKB Rach-Beta Liquid Scintillation Counter gezählt. Die ICgg-Werte (Konzentration des geprüften Arzneimittels, bei welchem die spezifische Bindung von H-Fl unitrazepam um 50 % gehemmt wird) werden mittels der linearen Regressionsanalyse (HILL-Plot) bestimmt.

Der Versuch kann auch wie von R.C. Speth et al. in Life Science, 22j_ 859 (1978) beschrieben durchgeführt werden, mit der folgenden, leichten Aenderung:·

ta <ü ι« i> β *

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Gefrorenes Kalb-Caudatum-Gewebe wird aufgetaut und mit 0,5 M Metall-Ionen enthaltendem (120 mM NaCl, 5 mM KCl ₅ 2 mM CaCl₂ und 1 mM MgCl₂) Tris-Puffer zu einer Endkonzentration von 8 mg/ml verdünnt (entspricht einer 25-fachen Verdünnung). Die erhaltene Suspension wird mittels eines Brinkman Polytrons während 10 Sekunden homogenisiert, wobei der Rheostat auf 8

eingestellt wird. Eine Lösung von 10 ?\ .H-Flunitrazepam wird mit 0,05 M Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37 ° C) zu einer Konzentration von 10 mM (3,13 χ 10" mg/ml) verdünnt. Kontroll-Röhren zur Messung der gesamten Bindung werden hergestellt, indem man

3
0,1 ml einer 10 nM H-Flunitrazepam-Lösung sowie 0,1 ml einer frisch hergestellten 10 %igen Aethanol-Lösung in 12 χ 75¹™ Borosilicat-Reagenzgläser zufügt. Die nicht-spezifische Bindung

-5
wird bestimmt, indem man 2 χ 10 M Diazepam (in 10 % Aethanol) statt 0,1 ml 10 %igem Aethanol in weitere Reagenzgläser zufügt. Die spezifische Bindung wird durch Subtraktion der nichtspezifischen Bindung von der Gesamtbindung bestimmt. Für alle geprüften Verbindungen werden die Ergebnisse als spezifische Bindung ausgedrückt und die Versuche v/erden bei einer Endkonzentration von 1 x 10 M durchgeführt. Es werden 3 mg von jeder Verbindung in 18 χ 150 mm Borosilicat-Reagenzgläser zugefügt. Dann wird 10 ml absoluter Aethanol zugegeben, die Reagenzgläser werden während 15 Minuten in einen Branson-Ultraschall-Reiniger gestellt und dann durchgewirbelt, .um die Verbindungen in Lösung zu bringen. Falls die Verbindung nicht gelöst ist, werden 3 Tropfen 2N HCl zugegeben. Falls die Verbindung immer noch nicht in Lösung ist, aber eine trübe homogene Suspension entsteht, wird die Verdünnung fortgesetzt. Dies

_3 ergibt eine Konzentration von 1 χ 10 M. Die Verbindung wird wie folgt weiter verdünnt: 0,1 ml der 10" M-Lösung wird zu Öj9 ml 100 %igem Aethanol gegeben und durchgewirbelt. Eine 0,1 ml Portion dieser Lösung wird zu 0,9 ml Wasser gegeben,

-5
wobei eine ca. 1 χ 10 M Lösung erhalten wird. Eine 0,1 ml Portion dieser Lösung wird in 12 χ 75 mm Reagenzgläser zur

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Prüfung zugefügt. Die Prüfung wird im Doppel versuch durchgeführt. Eine 0_s8 ml Portion Caudatum-Gewebe wird jedem Reagenzglas zugefügt, durchgewirbelt, während 120 Minuten bei 2 ° C inkubiert und rasch im Vakuum auf Whatman GF/G Glaswolle-Filter filtriert. Jedes Reagenzglas wird einmal mit 3 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37 ° C) abgespült und der Filter wird anschliessend einmal mit 6 ml des gleichen Tris-Puffers gewaschen. Das auf dem Filter zurückgebliebene H-Flunitrazepam wird auf einem Beckman LS 8000 Liquid Scintillation Counter gezählt, nachdem die Filter rasch während 45 Minuten in den Scintillationsfläschchen mit 10 ml ScintiUationsgemisch geschüttelt wurden. Die Ergebnisse der geprüften Verbindungen werden mittels des on-line Daten-Reduktionssystems in dem Beckman LS 8000 berechnet und als ein spezifisch gebundener Prozentsatz verglichen mit den Kontrollen ausgedrückt.

Die Benzodiazepiη-Rezeptoren werden von männlichen Holstein-Kälbern erhalten. Sofort nach der Ausblutung werden die Gehirne rasch entfernt und auf Eis gelegt. 2 Stunden nach dem Tode ist die Sektion des Caudatum nucleus beendet. Das Gewebe wird gewogen und in 0,05 M Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37 ° C; 1 : 10 Gewicht/Volumen) mittels eines Brinkman Polytrons während 10 Sekunden mit dem Rheostat auf Stellung 8 homogenisiert. Das Homogenat wird während 10 Sekunden bei 20¹OOO UpM in einer Sorvall RC2B-Zentrifuge zentrifugiert, wobei ein Kopf SS 34 verwendet wird. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert und das erhaltene Pellet zweimal gewaschen um das endogene Dopamin zu entfernen, indem erneut mittels eines Brinkman Polytrons suspendiert und zentrifugiert wird. Das schliesslich erhaltene Pellet wird noch einmal in 0,05 M Tris-Puffer (pH 7,1 bei 37 ° C), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl- und 1 mM MgCI,,, suspendiert, wobei die Endkonzentration 200 mg feuchtes Ausgangsmaterial/ml Puffer beträgt. Das

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Homogenat wird in 4 ml Teilen in Glasflaschen in flüssigem Stickstoff gelagert.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in diesem Test durch eine relativ hohe Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren aus. Sie können deshalb als minor tranquillizers, insbesondere zur Abnahme der Angst- und/oder Spannungszustände Anwendung finden.

Die Verbindungen der Formel I bewirken jedo.ch eine gegenseitige Beeinflussung auf die Benzodiazepin-Rezeptoren des Rattenhirns, die von Benzodiazepin selber in zwei verschiedenen Versuchen abweicht:

1. Im Flunitrazepam-Rezeptoren-Bindungsversuch nach der oben erwähnten Methode nach Speth bewirken die Verbindungen der Formel I, im Gegensatz zu den klassischen Benzodiazepinen, eine höhere Affinität für Benzodiazepin-Rezeptoren im Zerebellum als im Hippocampus. Dieser Befund deutet auf eine stärkere gegenseitige Beeinflussung mit Benzodiazepinrezeptoren des Typs I als mit solchen des Typs II.

2. Die Verbindungen der Formel I bewirken eine differenzierte gegenseitige Beeinflussung mit Benzodiazepin-Rezeptoren nach Photoaffinitätsmarkierung mit Flunitrazepam, wenn die Methode nach Karobath und Supavilai, Neuroscience Letters, 31 (1982) 65 - 69 angewendet wird. In diesem Versuch zeichnen sich konventionelle Benzodiazepine nach Photoaffinitätsmarkierung mit Flunitrazepam im Vergleich zu unbehandelten Membranen durch eine wenigstens 20-fache Aufnahme der IC_5Q-Werte aus, während Benzodiazepin-Antagonisten unveränderte ICrg-Werte aufweisen. Die Verbindungen der Formel I weisen eine höchstens 4-fache Aufnahme der IC_5Q-Werte nach Photoaffinitätsmarkierung der

« β

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Benzodiazepiη-Rezeptoren auf, im Vergleich zu den mit unbehandelten Membranen erhaltenen Werten.

Darüber bewirken die Verbindungen der Formel I eine erhöhte Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren des Rattenhirn-Cortex in Gegenwart von 4-Aminobuttersäure im Vergleich zu der erhaltenen Affinität in Abwesenheit von 4-Aminobuttersäure.

Die Art der gegenseitigen Beeinflussung der Verbindung der Formel I mit den Benzodiazepin-Rezeptoren unterscheidet sich deswegen von jener der konventionellen Benzodiazepinen und von jener der Benzodiazepin-Antagonisten. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ein interessantes und erwünschtes Tranquillizer-Wirkungsspektrum aus, insbesondere zur Hemmung der Angst. Dazu fehlt ihnen im allgemeinen eine ZNS depressive Wirkung und sie können das Verhalten in Beobachtungsversuchen stimulieren.

Die Verbindungen der Formel I sind auch im gut bekannten Hexobarbita!-Reduktionstest aktiv. Jedoch sind sie mit Dosen, bei welchen sie als minor tranquillizers verwendbar sind wie dies z.B. aus dem Flunitrazepam-Bindungsversuch und dem Konflikt-Segment des Konfliktversuchs nach Geller hervorgeht, im allgemeinen nur schwach aktiv oder im wesentlichen unaktiv in einer Reihe von anderen üblichen ZNS-Depressionsversuchen, beispielsweise in Schlafstudien beim Affe, im Spinal-Reflexversuch bei der Katze, im an der Maus chemisch mit N-SuIfamoylazepin ausgelösten Konvulsionsversuchs im Drehstab-Versuch nach Dunham und, von weiterem Interesse, im variierenden Intervall segment des Konfliktversuchs nach Geller. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich deswegen bei ihrer Aktivität als Tranquillizer durch einen hoch spezifischen und erwünschten Wirkungsmechanismus aus. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine wesentlich geringere sedative Wirkung aus,

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die bei den meisten, wenn nicht allen üblichen Tranquillizer mit z.B. Schläfrigkeit verbunden ist.

Die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze können aufgrund obiger Eigenschaften als Tranquillizer Anwendung finden.

Für die oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate mit täglichen Dosen von ungefähr 10 bis 500 mg erhalten. Die Administration kann, falls erwünscht, mit 2 bis 4 Teildosen/Täg erfolgen.

Es wurde z.B. festgestellt, dass in der oben beschriebenen, abgeänderten Methode nach Chang und Snyder die Verbindung 7~Chloro-l-(p-chloro-benzyl)-2,3-dihydro-itnidazo[2,l-b] quinazolin-5(lH)-on einen IC_5Q-Wert von 4 nM aufweist (Diazepam: 12 nM). Deshalb sollten die Verbindungen in entsprechend niedrigen Dosen als Diazepam verabreicht werden.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können verabreicht werden wie dies für die üblichen Handelspräparaten mit denselben Indikationen bekannt ist, z.B. für Diazepam.

25· Aufgrund obiger Eigenschaften betrifft die vorliegende Erfindung die Anwendung der Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, als Tranquillizer.

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Das 8-Chloro-l-äthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-pynnrido[2,l-b] quinazolin-6-on ist aus der US-Patentschrift 3,589,823 bekannt und es wird für diese Verbindung eine bronchodilatorische Wirkung erwähnt.

Für die übrigen Verbindungen der Formel I wurde bisher keine pharmazeutische Aktivität in der Literatur beschrieben. Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die pharmazeutische Anwendung von Verbindungen der Formel Ic,

worin R,, R^₅ R₃₁R., R₅, R_ß und η die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch R-, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und R₂, R₃, R» und Rg Wasserstoff bedeuten,

in Form der freien Basen oder ihrer pharmazeutisch vertrag! i chen Saureaddi ti onssalze.

Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der Formel Ic in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen SäureadditionssalzeSj zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen.

Das 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[2₃l-b3quinazolin-6-on ist aus 0. Med. Chem. Tj^_Nr. 5, S. 447 (1978) bekannt. Ferner sind mehrere Verbindungen der Formel I, worin R-, eine Gruppe Xa

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bedeutet und die übrigen Substituenten für Wasserstoff stehen, in J. Chem. Soc. (1960), S. 3551 beschrieben. Es wurde aber mit diesen Verbindungen keine brauchbare chemotherapeutische Aktivität festgestellt. Die übrigen Verbindungen der Formel Ic sind neu und werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Folglich betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel Ip,

ip

worin R-,» R_?, Ro, R₄* Rr» R_fi und η die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch R, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und R₂, R₃, R, und R, Wasserstoff bedeuten, und R, nicht für Benzyl stehen soll, falls η für O oder 1 steht, und auch nicht für Phenyl, p-Tolyl oder p-Chlorophenyl stehen soll, falls η für O steht, und in beiden Fällen die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten,

in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.

Falls nichts Anderes angegeben ist, liegt das Atomgewicht eines oben erwähnten Halogens zwischen 18 und 80. Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Falls m für 2 steht, können die beiden R₇~Gruppen unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeuten.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel Ip und ihren Salzen, indem man

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a) Verbindungen der Formel II,

»3 K₂
- (CH)_n- CH-CH-Cl

worin R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III»

-NH

worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder

b) Verbindungen der Formel IV,

COOH

worin R₅ und Rg obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V,

^Rio^sy^N γ^κ2

worin R,, R₂, R₃, R. und η obige Bedeutung besitzen und R₁₀ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, umsetzt oder

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c) Verbindungen der Formel VI,

VI

worin R₂, R₃, R₄₉ R₅, R_g und η obige Bedeutung besitzen und M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel VII,

X-R₁

VII

worin R-, obige Bedeutung besitzt und X für Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 130 steht, umsetzt oder

d) Verbindungen der Formel VIII,

CH -CH-

(CH)_n- OH

VIII

worin R,, Rp, R₃₅ R^, R₅> Rg und η obige Bedeutung besitzen, cyclisiert,

und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ip in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert.

Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. bei Temperaturen zwischen ° C und 160 ⁰C, vorzugsweise zwischen 40⁰C und 90⁰C und in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie

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Dimethyl acetamid oder ein niederer Alkanol wie Aethanol.

Verfahren b) kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt bei höheren Temperaturen, z.B. zwischen 100 ° C und 190 ° C, vorzugsweise zwischen 140 ° C und 180 ⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit einem höheren Siedepunkt wie Dimethylformamid oder bevorzugt Dimethyl acetamid.

Verfahren c) und d) sind an sich bekannt. Verfahren c) kann wie im US-Patent 3 598 823, Verfahren d) wie im US-Patent 3 887 559 und 3 905 976 beschrieben durchgerührt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel Ip können nach an sich bekannten Methoden in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Die bekannten Verbindungen der Formeln I und Ic können ebenfalls nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen, worin wenigstens einer der Substituenten R^, R₃, R» und R₇ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, können als Diastereomere oder Razemate vorliegen, wobei die Razemate nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt v/erden können.

Falls nichts Anderes angegeben ist, werden hier immer die Razemate gemeint.

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Als Beispiele von besonderen Substituenten-Gruppen können genannt werden:

Typ a

R= (l). Formel Xa,

(2) Formel Xb,

(3) Formel Xc,

(4) Formel Xd, worin

Typ b

= K oder CH,

R₈ und Rg =

H, Halogen,
oder Alkyl.

vorzugsweise H, vorzugsweise Cl, vorzugsweise

m =

Methyl oderAethyl, insbesondere Methyl, 3, 2 oder 1, vorzugsweise 2, oder 1, insbesondere 1,

, R₃, R₄ und R₆ = H,

R₅ = (1). H, Halogen, CF₃ jeweils bevorzugt in Stellung b,

(2) Halogen,

(3) Chlor in Stellung b, η = (1) 0,

(2) T.

R₁ = (1)

(2) (U

Alkyl mit 1 - 6 C, insbesondere Alkyl mit T - 4 C₅ gegebenenfalls durch Fluor substituiert, bevorzugt unsubstituiert,

verzweigtes Alkyl mit 3 - 6 C₅ Chlor oder CF-

(2) Chlor.

3'

1 * ft *i

Typ c-

R-, = (1) Alkenyl mit 3 - 6 C, insbesondere Allyl,

(2) Alkynyl mit 3 - 6 C₅ insbesondere Propargyl,

(3) Cycloalkyl mit 3 - 8 C,

(4) Cycloalkyl mit 5 - 7 C,

(5) Cycloalkyl(mit 3-7 C)alkyl(mit 1 3 C)

(6) Cycloalkyl methyl mit 5 - 7 C), R₂, R₃₉ R₄ und R₆ = H,

R₅ = wie für Typ a).

Diese Substituenten-Gruppen und deren Kombinationen beziehen sich auf Formeln I₅ Ic und Ip.

Als Beispiele von interessanten Verbindungsgruppen können genannt werden:

A. Verbindungen der Formel I, worin

R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rc Halogen in b-Steilung bedeutet, η für 0 oder 1 steht und die übrigen Substituenten für Wasserstoff stehen, wobei R-, nicht Methyl bedeuten soll,

falls R_c für Chlor und η für 1 stehen, ο

B. Verbindungen der Formel Ic, worin alle Substituenten die unter A angegebene Bedeutung besitzen» wobei R-, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet und η für 1 steht.

C. Verbindungen der Formeln I, Ic und/oder Ip, worin

R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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R₅ für CF, ind b-Stellung steht,

η für O oder 1 steht und die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten.

D. Verbindungen der Formel I, Ic und/oder Ip, worin R-J eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit je 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Norbornylgruppe oder eine Cycloalkyl(3 bis 7 C)alkyl(l bis 3 C)gruppe bedeutet,

Rps R3 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, η für O oder 1 steht,

Rr Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF₃ jeweils in b-Stellung bedeutet,

R₆ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-Stoffatomen steht.

E. Verbindungen der Formel I, worin

R, für eine oben definierte Xa-, Xb-, Xc- oder Xd-Gruppe steht,

R₂J Ro und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe mit 1 oder.2 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rr Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Rg Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF₃ bedeutet,
η für O oder 1 steht,

m für O₅ 1 oder 2 steht,
ρ für 1 oder 2 steht,
q für 1 oder 2 steht,

wobei mindestens einer der Substituenten R^, R₃ und R. . Wasserstoff bedeuten soll.

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F. Verbindungen der Formel Ic, worin alle Substituenten die unter E angegebene Bedeutung besitzen, wobei R-, nicht für Benzy'l stehen soll, falls η für 1 steht und die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten.

G. Verbindungen der Formel Ip, worin alle Substituenten die unter E angegebene Bedeutung besitzen, wobei R-, nicht für Benzyl, stehen soll, falls η für 0 oder 1 steht, und auch nicht für Phenyl, p-Tolyl oder p-Chlorophenyl stehen soll, falls η für 0 steht, und in beiden Fällen die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten.

H. Verbindungen der Formel I, worin
a) R, für eine Gruppe der Formel

-<^CH>m

steht, worin
m für 0, 1» 2, 3 oder 4_S insbesondere 0, 1 oder

steht,

Ry Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Ro Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Rq Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Rr Wasserstoff, Halogen, CF₃ bevorzugt in b-Stellung oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂, R₃, R₄ und R_g für Wasserstoff stehen, η für 0 oder 1 steht,

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b) R, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, FL in b-Stellung steht und Fluor, Chlor oder CF-,

bedeutet,

η für 0 oder 1 steht,
R₂, R₃, Ra und R_ß Wasserstoff bedeuten, wobei R-j nicht für Methyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet und η für 1 steht,

c) R-, eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit je 3 bis

6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl

(3 bis 7 C)alkyl(l bis 3 C)gruppe bedeutet,

Rp, R3 und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

Rr in b-Stellung steht und Halogen, Alkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen oder CF₃ bedeutet,

R₆ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

η für O oder 1 steht.

I. Verbindungen der Formel Ic, worin alle Substituenten die unter H angegebene Bedeutung besitzen, wobei R-, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R_g Chlor bedeutet, η für 1 steht und Rp, R₃, R, und R, Wasserstoff bedeuten.

J. Verbindungen der Formel Ip, worin alle Substituenten die unter H angegebene Bedeutung besitzen, wobei R-, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und Rp, R₃».R₄ und R_ß Wasserstoff bedeuten, und R₁ nicht für Benzyl stehen soll, falls η für O oder 1 steht, und auch nicht für Phenyl, p-Tolyl oder p-Chlorophenyl stehen soll, falls η für O steht, und in beiden Fallen die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten.

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K. Verbindungen der Formel I, worin

a) R₅ Wasserstoff, Halogen oder CF₃ bedeutet und die übrigen Substituenten die unter Ha) angegebene Bedeutung besitzen,

b) R₁ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Substituenten die unter Hb) angegebene Bedeutung besitzen,

c) R-j Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₅ Halogen oder CF₃ bedeutet und die übrigen Substituenten die unter Hc) angegebene Bedeutung besitzen.

L. Verbindungen der Formel Ic, worin alle Substituenten die unter K angegebene Bedeutung besitzen, wobei R, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und R„, R₃, R₄ und R_ß Wasserstoff bedeuten.

M. Verbindungen der Formel Ip, worin alle Substituenten die unter K angegebene Bedeutung besitzen, wobei R, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und R₂, R₃, R₄ und R_g Wasserstoff bedeuten, und R, nicht für Benzyl stehen soll, falls η für 0 oder 1 steht, und auch nicht für Phenyl, p-Tolyl oder p-Chlorophenyl stehen soll, falls η für 0 steht, und in beiden Fällen die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten.

N. Verbindungen der Formeln I, Ic und Ip, worin die Substituenten die in der Definition der Formel I unter a angegebene Bedeutung besitzen, unter Berücksichtigung der in jeder Formel angegebenen Voraussetzungen.

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0. Verbindungen der Formeln I, Ic und Ip, worin die Substituenten die in der Definition der Formel I unter b angegebene Bedeutung besitzen, unter Berücksichtigung der in jeder Formel angegebenen Voraussetzungen.

P. Verbindungen der Formeln I, Ic und Ip, worin die Substituenten die in der Definition der Formel I unter c angegebene Bedeutung besitzen.

Q. Irgendwelche der Verbindungsgruppen der Formeln I, Ic und

Ip, worin wenigstens einer der Substituenten R₅ und R_ß
nicht für Wasserstoff steht.

Die Verbindungen der Gruppen A bis Q können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das 7-Chloro~l-(pchlorobenzyl)-2,3-dihydro-imidazo[2,l-b]quinazolin-5(lH)-on in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.

- 31 -

600-6904/Χ

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1: l-(o-Chlorobenzyl)-7-ch1oro-2,3-d ihydro-imidazo [2,l-b3quinazo1in-5(lH)-on

Eine Lösung von 1,0 g 3-(2-Chloräthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin-4-on und 1,5 g 2-Chlorobenzylamin in 50 ml Aethanol und 1,0 ml'Dimethyl acetamid wird unter Rühren während 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Holzkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene Titelverbindung wird aus Methylenchlorid/Pentan umkristallisiert und filtriert. Smp.: 173 - 174 °.

Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden:

TABELLE A
[n = 0, R-j = Xa (m = 1), R₃ = R₆ = H, R₅ in Stellung b]

Verb.Nr.	^R5	^R7	^R8	R₉	R₂	Smp.
Ib	ChI οro	H	H	H	H	162-164°
Ic	Chloro	H	H	H	-CH₃	143-145°
Id (-)-Isomer	ChIoro	-CH₃	H	H	H	143-145°
Ie	Chloro	H	p-Chloro	H	H	151-153°
If (+)-J.somer	Chloro	-CH₃	H	H	H	144-145°
ig	-CF₃	H	o-Chloro	H	H	114-116°

600-6904/Χ

Verb.Nr.	^R5	^R7	^R8	Rg	R₂	Smp.
lh	-^civ	H	H	H	H	145-147°
Ii	Chloro	H	m-Methyl	H	H	144-146°
Ij	Chloro	H	m-Chloro	H.	H	170-172°
Ik	Chloro	H	m-Chloro	p-Methyl	H	138-141°
11	Chloro	H	o-Chloro	p-Chloro	H	188-190°
Im	Chloro	H	m-Chloro	p-Chloro	H	206-208°
In	Chloro	-CH₃	p-Chloro	H	H	128-130°
Io	H	H	p-Chloro	H	H	119-121°

Die Verbindung lc kann auch hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel VI nach den Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellt wird, diese zuerst mit NaH und dann mit Phenylmethylbromid in Dimethyl acetamid bei Raumtemperatur während 15 Stunden umgesetzt wird und anschliessend aus Aethanol umkristallisiert wird.

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen der Formel I können analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

TABELLE B
[n = 0, R-J = Xa (m = 0), R₃ = R₆ = H, R₅ in Stellung b]

Verb.Nr.	^R5	^R8	R₉	R₂	Smp.
2a	Chloro	p-Fluoro	H	H	226-227°
2b	Chloro	p-Chloro	H	H	222-223°
2c	Chloro	ITi-CF₃	H	H	175-177°
2d	Chloro	o-Chloro	p-Methyl	H	145-147°

600-6904/X

Beispiel 3

TABELLE C
[n = 1, R^ = Xa (m = 1), R₃ = R₄ = R₆ =.H, R₅ in Stellung b]

Verb.Nr.	^R5	^R7	^R8	R₉	R₂	Smp.
3a	ChI0ro	H.	H	H	H	147-151°
3b	Chloro	H	p-Chloro	H	H	202-205°
3c	ChIoro	H	p-Fluoro	H	H	166-168°
3d	Chloro	H	0-ChIoro	p-Cl	H
3e	Chloro	H	m-Chloro	p-Cl	H
3f	Chloro	H	o-Chloro	H	H	193-195°

Beispiel 4

TABELLE D

[n = I₅ R₁ = Xa (m.= Q)J₂-R₃ = Stellung b]

- R₆ = H, R₅ in

Verb.Nr.	^R5	^R8	R₉	Smp.
4a	Chloro	m-CF₃	H	185-187°
4b	Chloro	ρ-Fluo ro	H	199-200°
4c	Chloro	ρ-Methyl	H	172-173°
4d	Chloro	ρ-ChIoro	H

600-6904/X

Beispiel 5

TABELLE E

Verb.Nr	^Rl	η	R₂	^R3	-	^R5	^R6	Snip.
5a	4-Pyridyl - methyl	0	H	ti	-	Chloro (in b)	H	136-138°
5b	Phenyl eye!ο - propyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	K	136,5-138°
5c	Phenyl- methoxy	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	78-80°
5d	o-Chloro-ß- phenäthyl	0	H	H	-	Chloro (in b.)	H	116-118°
5e	3-Pyri dyl- methyl	0	H	H	-	Chloro (in b).	H	153-155°
5f	2-Pyridyl- methyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	170-173°
5g	ίΓ -Phenyl - propyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	111-113°
5h	£ -Phenyl- butyl	0	H	H	H H	Chloro (in b)	H	104-106°
5i 5j 5k	tf-Phenyl - propyl 4-Pyridyl Benzyl	1 0 1	H H H	H H H	Chloro (in b) Chloro (in b) Nitro (in c)	H H H	80-82° 151-154° 258-261°

Beispiel 6: 1 -AlIyI-7-

^,3-dihydro-imidazo[2,l-b]

quinazolin-5(1H)-on

a) Das 3-(2-Chloräthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydro-quinazolin-4-on wird erhalten, indem man eine Lösung von 17,3 g 4-(2-Chloräthoxy)-2,6-dichloroquinazolin in 50 g Trichlorobenzol während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, den Satz im Reaktionsgefäss mittels Methylenchlorid in das

- 35 - 600-6904/X

Reaktionsgemisch zurück spült und zwei weitere Stunden am Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Methyl enchIorid verdünnt, mit Kohle filtriert, das FiI trat wird eingeengt und auf Kiesel gel chromatographiert, wobei zuerst eine geringe Portion eines 50 : 50-Gemisches aus Methylenchlorid und Pentan zugegeben wird» dann das Trichlorobenzol mit reinem Pentan eluiert wird und anschliessend das Produkt mit Methylenchlorid eluiert und zu einem festen Produkt eingeengt wird. Smp.: 161 - 163 °.

b) Zu einer Lösung von 1,0 g 3-(2-Chloräthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin-4--on in 50 ml Aethanol wird eine Lösung von 0,62 g Al IyI ami η in 10 ml Dimethyl acetamid gegeben und das erhaltene Gemisch wird am Rückfluss erhitzt, wobei das zurückbleibende, feste Ausgangsprodukt nach Bedarf mit Dimethyl acetamid in Lösung gebracht wird. Nach ca. 5 Stunden Erhitzen am Rückfluss lässt man das erhaltene Reaktionsgemisch abkühlen, dann wird das Gemisch zu einem Dimethylacetamid-Schlamm eingeengt und Pentan zugegeben. Das weisse, feste Produkt wird durch Zugabe von Wasser in Lösung gebracht, die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt und mit Pentan gewaschen. Smp. des erhaltenen l-Allyl-7-chloro-2,3-dihydro-imidazo[2,l-b] quinazolin-5(!H)-ons: 91 - 93 °.

Analog dem in Beispiel 1 oder 6 beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden:

600-6904/X

TABELLE F

Verb.Nr.	Cyclopentyl	η	R₂	^R3	-	^R5	^R6	Smp.
6b	Cyclohexyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	142-146°
6c	Cyclohexyl - methyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	181-183°
6d	Cycloheptyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	125-127°
6e	Cyclohexyl - methyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	157-159°
6f	Norbornyl	0	CH₃	H	-	Chloro (in b)	H	152-153°
6g	Cyclooctyl	0	H	H	-	Chloro (in b)	H	155-157°
6h	Allyl	0	H	H	H	Chloro (in b)	H	107-110°
6i	Cyclohexyl - methyl	1	H	H	H	Chloro (in b)	H	100-102°
6j	Allyl	1	H	H	-	Chloro (in b)	H	120-121°
6k	Propargyl	0	H	H	H	CF₃ (in b)	H	122-124°
61	Cyclopentyl	1	H	H	H	Chloro (in b)	H	165-167°
6m	1	H	H	Chloro (in b)	H	62-65°

Beispiel 7: 7-Chloro-l-'äthyl-2_>3-dihydro-imidazo[2,l-bj quinazolin-5(lH)-on

Eine Lösung von 2,2 g l-Aethyl-2-methylthio-imidazolin, 30 2,5 g 2-Aniino-5-chlorbenzoesäure und 25 ml DimethyTacetamid wird während 12 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in

- 37 - 600-6904/X

Methylenchlorid gelöst, zuerst mit 2N Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Kieselgel chromatographiert. Smp. des erhaltenen 7-Chloro-l-äthyl-2,3-dihydro-imidazo[2_Jl-b]quina2olin-5(lH)-ons: 86 - 89 °.

Analog dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

8-Chloro-l-äthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[2,l-b]quinazolin-6-on, Smp.: 96 - 97 °;

1-Aethyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b] quinazolin-5(lH)-on.

Beispiel 8: 1 -Butyl -7-ChIoTO^, 3-dihydro-imidazo[2,l -b] quinazolin-5(l H)-on

In einem mit einem Absauggerät versehenen Kolben v/erden 1,5 g 4-(2-ChToräthoxy)~2,6-dichloroquinazolin gegeben, dann wird bei einem Druck vom 15 mmHg abgesaugt und während 3 Stunden auf 240-10 ° erhitzt. Nach Abkühlen des Kolbens auf Raumtemperatur und Kristallisieren des festen Rückstandes erhält man 3-(2-Chloräthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin-4-on, das in Aethanol gelöst und mit 3 Mol-Aequivalenten n-Butylamin behandelt wird. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, der Aethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Aethanol/Wasser kristallisiert. Man erhält das l-Butyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]quinazolin-5(lH)-on. Smp.: 92 - 93 °.

Das 3-(2-Chloräthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydro-quinazolin-4-on kann auch erhalten werden wie in Beispiel 6a) beschrieben.

- 38 -

600-6904/X

Analog dem in Beispiel 7 oder 8 beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

(R₂ = R₃ = R₄ = R₆ = H)

TABELLE G

Verb.Nr.	^Rl	η	^R5	Smp.
8b	n-Propyl	0	ChIoro	112-114°
8c	Isopropyl	0	Chloro	141-142°
8d	n-Pentyl	0	ChI oro	98-100°
8e	n-Octyl	0	Chloro	77-78°
8f	η-Butyl	1	Chloro	120-165°
8g	Isopentyl	0	Chloro	92-94°
8h	Methyl	0	Chloro	153-155°
8i	Isobutyl	0	Chloro	112-115°
8j	Aethyl	0	Fluoro	124-127°
8k	sec.-Butyl	0	Chioro	93-95°
81	tert.-Butyl	0	Chloro	154-156°
8m	ß-Fluoräthyl	0	Chloro	120-122°

Beispiel 9: 1-η-Butyl-7-trif1uoromethyl-2,3-di hydro-imidazo [2,l-b]quinazolin-5(1H)-on

Ein Gemisch, bestehend aus 2,0 g 7-Trifluormethyl-2,3-dihydro-imidazo[2,l-b]quinazolin-5(lH)-on in 25ml Dimethylacetamid v/ird mit 450 mg Natriumhydrid behandelt und während 3 bis 5 Stunden auf 50 ° erwärmt. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 1,6 g Brombutan in 10 ml Dimethyl acetamid behandelt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingedampft, in Methylenchlorid und Wasser gelöst, die organische Phase wird getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem

- 39 - 600-6904/X

OeI eingedampft, das mit Kohle behandelt, über Celite filtriert und in heisses Pentan gelöst wird. Beim Abkühlen kristallisiert das 1-η-Butyl-7-trifl uormethyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b] quinazolin-5(!H)-on. Smp.: 67 - 68 °.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 7-Trifluormethyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]quinaz:olin-5(lH)-on wird analog zu Verfahren a) herstellu indem man 13 g NHo mi"t 30 g der entsprechenden Verbindung der Formel II unter Stickstoff während 20 Stunden umsetzt, zu einem dicken OeI eindampft, mit Methylenchlorid/Wasser behandelt, die getrennte organische Phase mit Wasser wäscht, trocknet, eindampft, in Methanol löst, mit Kohle behandelt, filtriert, auf ein Volumen von 100 ml einengt und während 2 Stunden unter Rühren abkühlen lässtj wobei das 7-Trifluomiethyl-2,3-dihydro-imidazo[2,l-b] quinazolin-5(!H)-on kristallisiert. Smp.: 274 °.

Claims

SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach

Case 600-6904/X

Patentansprüche:
/lTS Verbindungen der Formel I₃

worm

a) R-] eine der folgenden Gruppen bedeutet,

- 2 - 600-6904/Χ

-0-(CH₂)

Xd

worin m für O, 1, 2, 3 oder 4 steht, ρ für 1 oder 2 steht,
q für 0, 1 oder 2 steht,

R₇ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit

1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe

mit T bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Nitro bedeutet,

R₂, Ro und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine

Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₅ Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Nitro

bedeutet und
Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und η für 0 oder 1 steht,

wobei mindestens einer der Substituenten R₂, R₃ und R. für Wasserstoff steht, oder

b) R, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome anderswo als auf dem α-Kohlenstoff substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

- 3 - 600-6904/X

Rg in Stellung b steht und Fluor, Chlor oder Trifluor-

methyl bedeutet,
η für 0 oder 1 steht und
Rp, Rg, R_-;, und R,- für Wasserstoff stehen,

wobei R-, nicht Methyl bedeuten soll, falls R₅ für Chlor und η für 1 stehen, oder

c) R·, eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit je 3 bis

6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Norbornylgruppe oder eine Cycloalkyl(3 bis 7 C)alkyl(l bis 3 C)gruppe bedeutet,

Rp, R₃ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

Rg in Stellung b steht und Halogen, eine Alkylgruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für O oder 1 steht,

in Form der freien Basen oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, zur Anwendung als Tranquillizer.
2. Verbindungen der Formel Ic,

Ic

worin R,, Rp, R₃, R,, R,-, Rg und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch R, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und

- 4 - 600-6904/X

R₃J R4 und Rg Wasserstoff bedeuten, in Form der freien Basen oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, zur Anwendung als Pharmazeutika.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel Ic gemäss Anspruch 2 in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen.
4. Verbindungen der Formel Ip,

TJ^ IP

worin R-,, Rp, R₃, R«, Rc» Rg und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch R-, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und Rp, R₃, R, und R_ß Wasserstoff bedeuten, und R, nicht für Benzyl stehen soll, falls η für 0 oder 1 steht, und auch nicht für Phenyl, p-Tolyl oder p-Chlorophenyl stehen soll, falls η für 0 steht, und in beiden Fällen die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten, in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ip,

Ip

worin

a) R, eine der folgenden Gruppen bedeutet,

-Λ

'm

Xa

600-6904/X

■=^R_r

Xc

Xd

worin m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,

ρ für 1 oder 2 steht,
q für 0, 1 oder 2 steht, R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoro-

methyl oder Nitro bedeutet,

R₂, R^ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine

Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₅ Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoromethyl oder Nitro bedeutet und
Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und η für 0 oder 1 steht,
wobei mindestens einer der Substituenten ! Wasserstoff steht, oder

R₃ und R. für

b) R, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome anderswo als auf dem α-Kohlenstoffatorn substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

- 6 - 600-6904/X

Rc in Stellung b steht und Fluor, Chlor oder Trifluor-

methyl bedeutet,
η für 0 oder 1 steht und
R₂, R₃, R₄ und R₆ für Wasserstoff stehen, wobei R, nicht Methyl bedeuten soll, falls R₅ für Chlor und η für 1 stehen, oder

c) Ri eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit je 3 bis

6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Norbornylgruppe oder eine Cycloalkyl(3 bis 7 C)a1kyl(l bis 3 C)gruppe bedeutet,

Rp, R₃ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkyl gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,

Rc in Stellung b steht und Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, Rg Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für O oder 1 steht,

wobei jedoch R, nicht für Methyl oder Aethyl stehen soll, falls R₅ Chlor bedeutet, η für 1 steht und R₂, R₃, R₄ und Rg Wasserstoff bedeuten, und R, nicht für Benzyl stehen soll, falls η für 0 oder 1 steht, und auch nicht für Phenyl, p-Tolyl oder p-Chiorophenyl stehen soll, falls η für 0 steht, und in beiden Fällen die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten,

und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

- 7 - 600-6904/Χ

a) Verbindungen der Formel II,

N Λ1

T ?3 ?2

- (CH) - CH-CH- Cl ^Π

ο K₄

worin R₂, R₃, R₄, R₅, R_ß und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,

R₁-NH₂ III

worin R₁ obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder b) Verbindungen der Formel IV,

Ii iv

^K5

worin R,- und R₆ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V,

h ^RsY^R2

jL-R₃

R₄

worin R₁, R₂, R₃, R₄ und η obige Bedeutung besitzen und R₁₀ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, umsetzt oder

* W t *

* ν VV

600-6904/X

c) Verbindungen der Formel VI,

VI

worin R~» Ro, Ra, Rcι Rg und n obige Bedeutung besitzen und M für ein Alkalimetall steht, mit Verbindungen der Formel VII,

X-R

VII

worin R·, obige Bedeutung besitzt und X für Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 130 steht, umsetzt oder

d) Verbindungen der Formel VIII,

?3

- CH -

(CH) - OH

ι Π

VIII

worin R,, R₂, R₃, R*, Rg, Rg und η obige Bedeutung besitzen, cyclisiert,

und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ip in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze isoliert.

- 9 - 600-69C4/X
6. Eine Verbindung gema'ss einem der Ansprüche 1, 2 und 4, worin die Substituenten die in irgendwelcher der Verbindungsgruppen A bis Q angegebene Bedeutung besitzen.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, worin die Substituenten die in irgendwelcher der Verbindungsgruppe A bis Q angegebene Bedeutung besitzen.
8. Die Verbindung y-Chloro-l-fp-chlorobenzyl)-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]quinazolin-5(lH)-on, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
9. Die Verbindung y-Chloro-i-Cp-chlorobenzyl)-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]quinazolin-5(lH)-on, in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zur Anwendung als Pharmazeutikum.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung 7-Chloro-l-(p-chlorobenzyl)-2,3-dihydroimidazo[2,l-b]quinazolin-5(lH)-on, in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen mit pharmakologisch indifferenten Stoffen,