NL8203587A

NL8203587A - Tricyclische chinazolinonen, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun therapeutische toepassing.

Info

Publication number: NL8203587A
Application number: NL8203587A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-09-16
Filing date: 1982-09-16
Publication date: 1983-04-18
Also published as: ES8402838A1; DK410782A; FR2512674B1; FI823207A0; NZ201915A; GB2105721B; AU8838582A; FI823207L; PT75555B; GB2105721A; FR2512674A1; SE8205256L; IT8249124A0; ES515693A0; SE8205256D0; DE3233766A1; IT1189355B; PT75555A

Description

.1 ». we3^brw±Jzeri voor hun bereiding, ! farmaceaitiehte preparaten die ze bevattenen hun therapeutische I t-ri<^clisclis chinazolinonen* verkwijzen voor hun bereiding, ^j'!r! ^ ^ bevatten ^ en hun toepassing stofatamen. Eg een -vaterstof at oom, een halogeenatoom of een koolstofatomen en^ ®en vaterstof- of gjaap&^aatv......·. tl nitr@groep of halogeenatoom of een alkyl- groep net 1 -3 kools t ojf at omen voorstellen en n = 0 of 1, vaarbij temirate een van de aubstituenten R^, R^ en R-^ een waterstof- t 23 b) H1 een desgerwenst door 1-3 fluoratomen op |i|i een andere plj^art^t'a^Ms^^ei^:;,:' -koolstofatoom gesubstitueerde -- ·ίί aliyXgroep net 1-8 koolstofatomen voorstelt^ R^ op de b-plaats ji, i i1 sararezig is en een flj||hr- of chlooratoom of een tri fluormethyl- groej «-eergeeft, n = 0 of 1 en Sg, en Bg een vateratof- IIIIMw , 30 atocaa; voorstellen, vaArbij R^ geen methylgroep kan zijn indien PH...........................I.................... E^ een chloor^^|fn''ivaarin 3-6 koolstofatomen, een cycloalkyIgroep met 3-8 koolstofatomen, ' de norbomylgroep of fen cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) groep III......vooratelt, eh||^ elkaar, een -water- * i * - 2 - stofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen weergeeft, R,_ op de b-plaats aanwezig Is en halogeen, een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of de trifluormethylgroep voorstelt,

Rg een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 5 · koolstofatomen weergeeft en n = 0 of 1, in de vorm van de vrije basen of de zuuradditiezouten daarvan.

Indien niets anders is vermeld, ligt het atoom-gewicht van een van de hiervoor vermelde halogeenatomen tussen 18 en 80. De alkylgroepen kunnen zowel een rechte keten hebben 10 als vertakt zijn. Indien m = 2, kunnen de beide R^-groepen, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een metbyl- of ethylgroep voorstellen.

De verbindingen met formule 1 onderscheiden zicb door een farmaceutische werking, in het bijzonder op het cen-15 trale zenuwstelsel en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.

Bij de Geller-konfliktproef op ratten /methode volgens I. Geller, Psychopharmacologia , deel 1, biz. ^21-^92 (i960)J veroorzaken ze in doses van 1-20 mg/kg een afname van 20 konflikten.

Volgens een geringe modifikatie van het Flunitra-zepam-bindingsonderzoek volgens Chang?Snyder ^Eur. J. Pharmacol. ^8, 213 (1978)7 geven ze aanleiding tot een relatief hoge affiniteit voor de benzodiazepine-receptoren: 25 De. verse schors van kalfshersenen werd met behulp van een Brinkman Polytron PT 20 met het 19-voudige volume Tris-HCl gebufferd, bij pH 7Λ gehomogeniseerd en bij 50.000 omw/min gedurende 10 minuten gecentrifugeerd. De verkregen samengeperste stukjes werden bij -20° C bevroren en voor de 30 toepassing bij het bindingsonderzoek in het kOO-voudige volume

Tris-HCl gebufferd'bij pH 7,h gesuspendeerd. De bij het onder-zoek toegepaste mengsels bestaan uit 1,8 ml homogenisaat (over-eenkomende met U,5 mg van het oorspronkelijke weefsel), 0,1 ml /¾ Flunitrazepam (eindeoneentratie 1,5 nM), en 0,1 ml buffer 35 ter bepaling van de totale binding respektievelijk 0,1 ml niet- 8203587 ^ i\ ^^^^jbga^eBaa^sAM.dconcentra.tie 1 ^uM) ter bepaling ||8 .P i|p de nie^l^eeifieSSr&iadirig. Ter beoordeling van de werkings- ijjpl-sfrfc van verschillende geneesmiddelen om de specifieke bin-' · ,t: w|g|p ^..reffimen» ver<£sn deze geneesmiddelen (inplaats van buffer)

^ V*® vaarbij 5-9 verschillende concentraties tussen 1 nM

ΐ ^ ^4enen· duhbelproef werden verkregen. Ifa een i ig.Maarisaa· biLi 0° C warden de mengsels snel - "" been i||a^aw Gy/B filter en twee malen gevassen |b : ΪΓ' Tr^^^^buffer ♦ Be filters werden in Rialuma ' ’· yr A6#- bet onderzochte geneesmiddel :·. ji Jp83^ j ·van ^H-Plunitrazepam met 50 % wordt ]~ de lineaire regressieanalyse (HILL- 1 Set ondePrc^ jtan eveneens volgens de door ea jned* ^11 X>ife Science, 22, 859 (1978) beschreven &r j * .^tethofie vorden uitgeveerd, met de hiemavolgende, geringe I " ' Sk' '

Wmgm H'-*'*!: . Bevgprea^^lf'scflndatuigweefsel werd ontdooid en ^ M^^^4ena^^ttende. (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM ' ' ^ zes^v^ meten van”de"-totale^inding irerdea bereiaS^door OJ’Sil .vgtaj een 10 nM ^H-Flunitrazepam-' glossing evenals 0,1 ml van een vers bereide 10 % ethanol- ν' -- oplotsing asm 12 x 75 boriumsilikaatreageerbuizen toe te yoegam».^^^et-gpeta^Eeke binding werd bepaald door 2 x 10 ^ .

^ W & «panel ) inplaats van 0,1 ml 10 % ethanol • -toe, te voegea. De specif ieke binding

I

« * - k - totale binding verkregen. Voor. alle onderzochte verbindingen verden de resultaten als specifieke binding uitgedrukt en de onderzoekingen verden bij een eindconcentratie van 1 x 10-^ M uitgevoerd. Er verden 3 mg van elke verbinding asn 18 x 150 mm 5 boriumsilicaatreageerbuizen toegevoegd. Daarna verd 10 ml absolute ethanol toegevoegd en de reageerbuizen verden geduren- de 15 minuten in een Branson-ultrasoon-reinigingsinrichting geplaatst en daarna aan een vervelende beveging blootgesteld teneinde de verbindingen qp te lossen. Indien de verbinding 10 niet vas opgelost, verden 3 druppels 2 N. HC1 toegevoegd. Was de verbinding nog steeds niet opgelost., doch ontstond een troebele, homogene suspensie, dan verd het verdunnen voort- gezet. Dit gaf een concentratie van 1 x 10~J M. De verbinding -3 verd op de volgende vijze verder verdund: 0,1 ml van de 10 M- 15 oplossing verd toegevoegd aan 0,9 ml 100 % ethanol en aan een vervelende beveging blootgesteld. Een portie van 0,1 ml van deze oplossing verd toegevoegd aan 0,9 ml vater, vaar- _5 door een ongeveer 1 x 10 M oplossing verd verkregen. Een 0,1 ml portie van deze oplossing verd voor het onderzoek aan 20 reageerbuizen van 12 x 75 mm toegevoegd. Het onderzoek verd dubbel uitgevoerd. Het portie van 0,8 ml caudatum-veefsel verd aan elke reageerbuis toegevoegd, aan een verveling blootgesteld, gedurende 120 minuten bij 2° C geinkubeerd en snel onder verminderde druk op een Whatman GF/G glasvolfilter 25 gefiltreerd. Elke reageerbuis verd eenmaal met 3 ml ijskoude 50 mM Tris-buffer (pH 7,1 bij 37° C) gespoeld en het filter verd daarna nog eenmaal met 6 ml van dezelfde Tris-buffer 3 gevassen. Het op het filter achtergebleven . H-Flunitrazepam verd met een Beckman LS 8000 vloeistofscintillatieteller ge-30 teld, vaarna het filter snel gedurende ^5 minuten in de scin- tillatie-flesjes met 10 ml scintillatiemengsel verd geschud.

De resultaten van de onderzochte verbindingen verden met behulp van het on-line Datenreduktiesysteem met de Beckman LS 8000 berekend en in een specifiek gebonden percentage 35 ten opzichte van de kontrole uitgedrukt.

8203587 :5 - it·::*:.,S'/··, ......... -11.:4- · " ..... ·

De benzodiazepine-receptoren verden verkregen van mannelijke Holstein-kalveren. Onmiddellijk na het leegbloeden verden de hersenen snel vervijderd en op ijs gelegd. 2 Uren na het doden is de sektie van het nudeuscaudatum beeindigd.

5 Bet veefsel verd gevogen en in een 0,Q5 MTris-buffer (pH 7,1 bij 37° C; 1 : 10 gev./vol.) met behulp van een Brinkman

Polytron gedurende 10 seconden met de regelbare veerstand op stand 8 gehomogeniseerd. Het homogenisaat verd gedurende 10 sec bij 20.000 omv/min in een Sorvall RC2B-centrifuge ge- 10 centrifugeerd, vaarbij een kop SS verd toegepast. De boven- ataande vloeistof verd gedecanteerd en het verkregen samen- ; geperste materiaal verd tvee malen gevassen teneinde het endo- „ gene dopamine te vervijderen, vaarbij opnieuv met behulp van een Brinkman Polytron verd gesuspendeerd en gecentrifugeerd.

15 Bet uiteindelijk verkregen samengeperste matiriaal verd nog

eenmaal in 0,05 M Trif-buffer (pH 7,1 bij 37° C), die 120 mM

BaCl, 5 aH KC1, 2 mM CaCl. en 1 mM MgCln bevatte, gesuspendeerd, d d vaarbij de eindconcentratie 200 mg vochtig uitgangsmateriaal per am buffer bedroeg* Het homogenisaat verd als h ml hoeveel- 20 hedea in glazen flesjes bevaard in vloeibare stikstof.

De verbiadingen met formule 1 onderscheiden aich bij deze proef dpor een relatief hoge affiniteit voor benzodiazepine-receptoren. Ze kunnen derhalve als minor tran- quillizere, in het bijzonder voor vermindering van angst- en/ i 25 of spanningstoestanden vorden toegepast.

* ' De verbindingen met formule 1 brengen echter c‘ .een vederzijdse · bemvloeding van de benzodiazepine-recep- torea van de hersenen van ratten teveeg, die volgens tvee verschillende onderzoeken van benzodiazepine zelf afvijkt; 30 1. Volgens het Flunitrazepam-receptorenbindingsonderzoek volgens de hiervoor vermelde methode van Speth leiden de verbindingen met formule 1, in tegenstelling met de klassieke benzodiazepinen, tot een hogere affiniteit voor benzodiazepine- even receptoren in cerebellumVis in hippocampus. Dit duidt op 35 een Sterkere, vederzijdse beinvloeding van de benzodia-

V

zepinereceptoren van het type I dan met die van type II.

I » - 6 - 2. De verbindingen met formule 1 brengen een gedifferentieerde, vederzijdse beinvloedingmet benzodiazepine-receptoren na 5 fotoaffiniteitsmerking met Flunitrazepam tot stand, indien de methode volgens Karobath en Supavilai, Neuroscience Letters, 31 (1982) 65 - 69 wordt toegepast. Bij deze proef onderschei-den zich de gebruikelijke benzodiazepinen na. fotoaffiniteitsmerking met Flunitrazepam vergeleken met niet-behandelde mem-10 branen.door een tenminste 20-voudige toename van de IC,.q- waarden., terwijl benzodiazepine-antagonisten onveranderde 10,-^-vaarden bezitten... De verbindingen met formule 1 vertonen na fotoaffiniteitsmerking,van de benzodiazepine-receptoren een hoogstens H-voudige toeneming van de IC^-waarden, vergeleken 15 met de met niet-behandelde membranen verkregen vaarden.

Bovendien veroorzaken de verbindingen met formule 1 een verhoogde affiniteit voor benzodiazepine-receptoren van de schors van de hersenen van ratten in aanwezigheid van 1j— aminoboterzuur vergeleken met de verkregen affiniteit in af-20 wezigheid van U-aminoboterzuur.

De vijze waarop de verbindingen met formule 1 een vederzijdse invloed op de benzodiazepine-receptoren uitoefenen onderscheidt zich derhalve van die van de gebruikelijke benzodiazepinen en die van de benzodiazepine-antago-25 nisten. De verbindingen met formule 1 onderscheiden zich door een interessant en gewenst. tranquillizer-verkingsspektrum, in het bijzonder voor de remming van angst. Bovendien ont-breekt hun in het algemeen een ZNS depressieve verking en ze kunnenhet gedrag bij vaarnemingsproeven stimuleren.

30 De verbindingen met formule 1 zijn eveneens aktief volgens de goed bekende Hexobarbital-reduktieproef.

Ze zijn echter in doses vaarmee ze als minor tranquillizers kunnen vorden toegepast,. zoals dit bijvoorbeeld uit het Fluni-trazepam-bindingsonderzoek en het konflikt-segment van de 35 konfliktproef volgens Geller blijkt, in het algemeen slechts 8203587 ί£ ·:' ·£ - 1, in een reeks van andere gebrui- kelijke Ste-^tepressie^iderzoeken, bijvoorbeeld bij de slaap- .......HI.............I.......If.......^.......... 1 onderzoeken bij;:.^:^ieusM»XT-roek bij katten, bij.bet bij muizen chemisch met H-sulfapylazepine opgewekte v-. U:., . , bij bet varierende interval- Ϊ j'mist fbnmiie 1 Inderscheiden zich derhalve wat hun akti- viteit betreft als tranquillizer door een zeer specifiek -10 en gevenst verkingsmeehanisme. Ze onderscheiden zich in het | ^ ^ bijzonder door een aattzienlijk geringere sedatieve werking, KίB, f;. J..,. Verbi^^Ltueen .act foraule 1, in de vorm vian de daarvan, kunnen op groai ^o^assing varieert de toe te passen dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toege-S|H'I| P*8** verbinding, wijze van toediening en de gewenste behan- : deling. In bet algemeen vorden bevredigende resultaten met dagelijkae doses van ongeveer 10-500 mg verkregen. Het toedie-nen ban desgevenst met 2-h partiele doses per dag geschieden.

la . llilipia ™tgeste14> dat de 25 biervoor beschreven, gewijzigde methode volgens Chang en

Snyder de -- (p-caai°°r-Aoen ' imidezo^,1-b2chinazoline-5( 1H)-on een IC^-vaarde van U nM , heeft (diazepam: 12 nM). Derhalve zullen de verbindingen in overeenkomstige lagere doses dan diazopam worden toegediend. :5p0:f:;|| , l^^jj^Aii^dW^^kunnen-de verbindingen'met formule 1 respektievelijk hun fysiologisch verdraagbare zouten alleen::o£;'itt^ geneesmiddelvorm met farma- ***** vorden toegedien4·Ds Tertin- dingen met vorden toegediend zoals dit voor ^......de dezelfde indikaties - 8 - bekend is, zoals bijvoorbeeld voor diazepam.

Wegens hun hiervoor vermelde eigenschappen heeft de onderhavige uitvinding eveneens betrekking op het toepassen van de verbindingen met formule 1, in de vorm van de vrije 5 basen en/of hun farmaceutisch verdraagbare, zuuradditiezouten, als tranquillizer.

De verbinding 8-chloor-1-ethyl-1,2,3,U-tetrahydro-pyrimido^2,1-b7chinazoline-6-on is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.589-823 en voor deze verbinding is een broncho-10 dilatorische werking vermeld.

Voor de overige verbindingen met formule 1 is tot nu toe geen faraaceutische werking in de literatuur beschre-ven. Derhalve heeft een ander aspekt van de onderhavige uitvinding betrekking op de farmaceutische toepassing van verbin-15 dingen met formule 1a, waarin R^.R^, R^, R^» R^, Rg en n de voor formule 1 vermelde betekenissen hebben, waarbij echter R1 geen methyl- of ethylgroep voorstelt, indien R,. een chloor-atoom is, n = 1 en R^, R^, R^ en Rg een waterstofatoom voor-stellen, in de vorm van de vrije basen of hun farmaceutisch 20 verdraagbare zuuradditiezouten.

Bovendien heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen met formule 1a in de vorm van de vrije basen en/of hun farmaceutisch verdraagbare zuuradditiezouten daarvan, desgevenst 25 tezamen met farmacologisch indifferente stoffen, bevatten, alsmede op het bereiden van deze farmaceutische preparaten.

De verbinding 1-benzyl-1,2,3,U-tetrahydro-pyrimido-/2,1-b7chinazoline-6-on is bekend uit J. Med. Chem. 18, Nr. 5, biz. UUT (1978). Verder zijn een aantal verbindingen met for-30 mule 1, waarin R^ een groep met formule 10a voorstelt en de overige substituenten een waterstofatoom weergeven, beschreven in J. Chem. Soc. (i960), biz. 3551. Voor deze verbindingen werd echter geen bruikbare chemotherapeutische werking vast-gesteld. De overige verbindingen met formule 1a. zijn nieuw 35 en maken derhalve eveneens deel uit van de onderhavige uitvin- 8203587 deuitvinding betrekking op ver-R1f Rg, R3, Ru, R5, Rg en n ^^.^ ’^tekenissen hebben, waarbij echter

Ififcb^ *»1 zijn, indien n * 0 of 1.

p-chloorfenylgroep zal veer-em.i£ bei^lfi gevallen de overige substitu-TOpratellen, in de vorm van de vrije nlete «odors is aangegeven, ligt het atoom-dp j^Qgroor vermelde balogeenatomen tussen tysn taauxen zovel vertakt als onvertakt n|en de beide R^-groepen onafhankelijk van is deuitvinding kan men de nieuve verb inlb en de zouten daarvan bereiden door i verbinding met formule 2, vaarin Rg, R^, R^, voor aangegeven betekenissen hebben, te een verbinding met formule 3, vaarin R1 ;even betekenis heeft, of . verbinding met formule ^, vaarin R^ en Rg ven betekenissen hebben, te laten reageren met formule 5* vaarin R], Rg, R3> R^ en n ven betekenissen hebben en R^ een alkyl-, tc^tomen of een benzylgroep voorstelt, ;V^^»ding met formule 6, vaarin Rg, R3> R^, vcw aangegeven betekenissen hebben en M oi^^lt , ,'te. laten reageren met een verbin-Ri>βη hiervoor betekenis |«P|,atoOT met een atoomgevicht van 35—130 is,

* I

-10- t f d) een verbinding met formule 8, vaarin , R^t Rg* R^, R^, Rg en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, ring te sluiten, en de verkregen verbindingen met formule 1b in de vorm van vrije basen of de zuuradditiezouten daarvan 5 te isoleren.

De werkvijze volgens de uitvinding a) kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 20 en 160° C, bij voorkeur tussen U0 en 90° C en in aanvezigheid van een inert organisch oplosmiddel, 10 zoals dimethylaceet amide of een lage alkanol, zoals ethanol.

Werkvijze b) kan eveneens volgens op zichzelf bekende methodenvorden uitgevoerd. De reaktie verloopt bij hogere temperaturen, bijvoorbeeld tussen 100° C en 190° C, bij voorkeur tussen 1U0° C en 180° C, in een inert organisch oplos-15 middel, bijvoorbeeld met een hoger kookpunt, zoals dimethyl- formamide of bij voorkeur dimethylaceetamide.

De verkwijzen c) en d) zijn op zichzelf bekend. Werkvijze c) kan op de vijze als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.598.823 en werkvijze d) op de vijze als 20 beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.887.559 en 3.905.976 vorden uitgevoerd.

De uitgangsmaterialen met formules 2, 3, 5» 6, 7 en 8 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende verkwijzeh bereid.

25 De verbindingen met formule 1b kunnen volgens op zichzelf bekende methoden in de vorm van de vrije basen of hun zuuradditiezouten vorden afgescheiden en vorden ge-zuiverd. De vrije basen kunnen volgens op zichzelf bekende wijzen in hun zuuradditiezouten vorden omgezet en oragekeerd.

30 De bekende verbindingen met foxmules 1 en 1a kunnen eveneens volgens de hiervoor beschreven verkvijzen worden verkregen.

De verbindingen vaarin tenminste een van de sub-stituenten R^, R^» R^ en R^ een andere betekenis dan vaterstof 35 heeft, kunnen als diastereoisomeren of racematen aanvezig zijn, 8203587 ., V 1 ^j .il ^I,ί!!^ jjWgens op zichzelf bekende methoden kunnen ^ ^ jjijliidien lilt· anders is vermeld, worden hier altijd de van, bijzondere substituenten- l h, π , 15 J(j ^ 1' H voorkeur een vaterstofatoom, '^ B Jp Ifc.'halogeen. bij voorkeur een chloor- |P|f ·ν:v."--¾'.'-:..' ot 1en alkylgroep, bij voorkeur een methyl- of ethylgroep, in het bij- 20 ....... ...,. ... — . ® 1 3» 2 of 1, bij voorkeur 2, of 1, in het bij- ί ' 8j ® (1] H, haiogeen, CF^ telkens bij voorkeur de ^-Plaats ')|^ !f ;>1 - (|^ "1 ^kooistofatmen, in het " Xr^·· 1't ;'1f 1 fJ]£ |(|' bijzonder een alkylgroep met 1-11 koolstof- ζύ<β' V4-· 'it''"^ ktaiph» desgevenst door fluor gesubstitueerd, ^••1| '· |35.'.|^ voorkeur ongesubstitueerd, -12- (2) een vertakte alkylgroep met 3-6 koolstof-atomen,

Rj. - (1) chloor of CF^» (2) chloor.

5

Type C

R.| = (1) alkenyl met 3-6 koolstofatamen in het bij-zonder een allylgroep 10 (2) alkynyl met 3-6 koolstofatomen, in het bij- zonder een propargylgroep (3) cycloalkyl met 3-8 koolstof atomen, (U) cycloalkyl met 5-7 koolstof at omen, (5) cycloalkyl (met3-7C)alkyl (met 1-3 kool- 15 stofat omen), (6) cycloalkylmethyl met 5-7 koolstofatamen, R2* R3* \ en R6 ' H*

Rj. = zoals voor type a) 20 Deze substituentengroepen en de kombinaties daar- van hebben betrekking op de formules 1, 1a en 1b.

Als voorbeelden van belangrijke groepen verbin-dingen kunnen worden genoemd: 25 A. Verbindingen met formule 1, waarin R1 een alkyl- groep met 1-8 koolstofat omen, R^ een halogeenatocm op de b-plaats, n 0 of 1 en de overige substituenten een vaterstof-atoom voorstellen, waarbij R1 geen methylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt en n = 1.

30 R. Verbindingen met formule 1a, waarin alle substituenten de onder A aangegeven betekenissen hebben, waarbij R1 geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R,_ een chlooratoom voorstelt en n a 1.

C. Verbindingen met de formules 1, 1c en/of 1b, 35 waarin R1 een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, R^ een CF^- 8203587 i 0 of 1 en de overige substituenten een ~jf ·, ·- .y«Jjrafoigen:met formuleg 1, 1a en/of 1b, 5** ! M&jifo f£ienjrl|| of alkynylgroep. met telkens 3-6 kool- ^ 3-8 koolstofatomen, een· - l¢§8¾Kί:?ϊ?"*-¾ X3-7‘;-C:) - aliyl (1-3 C) groep, M:^E^pnefhei«lijk van' elkaar, een vaterstofatoom of ........... 'T^*mfet l ^ ^ koolstofatcaaeri, n 0 of 1, een IF fll''i ^ ' ' 10 a^^^roep met. 1-1» koolstofatomen of een ae-fc 1-3 koolstofatomen voor- :forittUle 1» vaarin R1 een van l|i|l3SSJS'§^^^^ eedLefini^^dUe cprocrpen _ met; 10a, 10b, 10c of* i||p||| ..i;i|;-;||||||||i!'^’::;oa^l^eiOk' van elkaar·, een vaterstofatoom 'vmet 1 of 2 koolstofatomen, een vaterstof-

P^-tof- of halogeenatocm, een alkylgroep met 1-U

1 ' ^ ’l' P '''yimp. t jj|§fc tenminste een van de sub- '' • ^ I ,1Φρ“" *2· S3 en BU een voorstelt.

f f' M'l'l Ip·1 ij I 7· Verbihdingen met' formule 1a, vaarin alle y,^:^·::^ '"~bet;elceniss hebben, vaarbij benzylgroep is indien n * 1 en de overige sub- formule 1b, vaarin alle ^ |betekenissen hebben, vaarbij 1¾¾ '-' (' 'S' ^#«Ρ ^ “j” n = 0 of 1 en p^v? / r******1*™* «ι *un ' '.>. }& ~ ' ^11 eevallen de overige substituenten

Pj:'p/ 4" ' '·_ i '1 ? |||yi ,'ι,ϊ, VerbiLtiagen met formule 1·, vaarin K^' '' * ’’ 1 R^ el groep met formule 9 voorstelt, vaarin ^ f35 ' ''Shi' 0»· 1 of-2 en R^ een vater- '''1 Of 2 koolstofatomen, Rg een

* - I

« -1U- vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen en R^ een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen veergeven, R^ een waterstof- of halogeenatoom, een CF^-groep, bij voorkeur op de b-plaats of een alkyl-5 groep met 1-1* koolstofatamen voorstelt, Rg, R^» R^ en Rg een vaterstofatoom voorstellen en n * 0 of 1, b) R^ een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen voor- stelt, Rc op de b-plaats aanvezig is en een fluor- of chloor-? atoom of een CF^-groep weergeeft, n * 0 of 1, Rg, R^, R^ en 10 Rg een vaterstofatoom voorstellen, vaarbij R^ geen methylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt en n * 1.

c) R^ een alkenyl- of alkynylgroep met telkens 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen of een cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) groep voorstelt, 15 Rg, R3 en R^, onafhankelijk van elkaar, een vaterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen veergeven, R^ op de b-plaats aanvezig is en halogeen, een alkylgroep met 1-1* koolstofatomen of een CF^-groep veergeeft, Rg een vaterstof-of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen 20 voorstelt en n = 0 of 1.

I. Verbindingen met formule 1a, vaarin alle sub-stituenten de onder H aangegeven betekenissen hebben , vaarbij R.j echter geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R^ een 25 chlooratoom voorstelt, n = 1 en Rg, R^, R^ en Rg een vaterstofatoom voorstellen.

J. Verbindingen met formule 1b, vaarin alle-substituenten de onder H vermelde betekenissen hebben , vaarbij 30 R1 echter geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt, n = 1 en Rg, R^, R^ en R^ een vaterstofatoom voorstellen en geen benzylgroep. zal zijn indien n * 0 of 1. en eveneens geen fenyl-, p-tolyl- of p-chloorfenylgroep zal zijn indien n - 0 en in beide gevallen de overige substi-35 tuenten vaterstof voorstellen.

8203587 of haloge*»natoom of een -, -j.. ,-.. ^ de onder Ha) aange- RM;:. jj <wM^JqrIgroep net 1-6 koolstofatomen voor- || i^^iitui»ten de onder Hb) vermelde betdLe- *1 c^cyglM^y1gr0ftP met 3-7 koolstofatomen ' φ 3-6 koolstofatomen voorstelt, 4ip ||$netocai «jj^eeii ' GjP^-groep weergeeft en de overige :-"’^--j d* Ondaf^e) Vermelde betekenissen hebben.

., 1,. VerbiSSingen met formule 1a, vaarin alle sub- r' " < ' ' «titoenten de onder K vermelde betekenissen hebben, vaarbij R, *+-nne voora+.elt. η * 1 en R^, R^, en een vat erst of at oom Μ,: φ . ,- rbjJfriogen met formule 1b, vaarin alle sub-r ^pmraelde betekenissen hebben, vaarbij hylj| of ethylgroep zal zijn indien R<. een elt=f n e 1 en R2, R^, R^ en Rg een vaterstof-en geen benzylgroep zal zijn, indien n * geen fenyl-, P-tolyl- of p-chloorfenylgroep * 0, en in beide gevallen de overige sub- rhiwingen met formules 1,1a en 1b, vaarin e ij^de definitie van formule 1 onder a) senPliebben, rekehing houdende met de in Ide voorvaarden.

rbindingen met formules 1, 1a en 1b, vaarin b in de definitie van formule 1 onder b) sen hebben, vaarbij rekening gehouden vordt \ -16- met de in elke formule vemelde voorvaarden.

P. Verbindingen met formules 1, la en 1b, vaarin de substituenten de in de definitie van formule 1 onder c) 5 vermelde betekenissen hebben.

Q. Een villekeurige groep verbindingen met formules 1, 1a en 1b, vaarin tenminste een van de substituenten R^ en Rg geen vaterstofatoom is.

10

De verbindingen van de groepen A-Q kunnen in de vorm van vrije basen of bun zuuradditiezouten aanvezig zijn.

Een bijzonder aanbevolen verbinding is 7-chloor-1-(p-chloorbenzyl) -2,3-dihydr o-imidazo/'S, 1 -bj chinazoline-5 (1H) - 15 on in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout daar- van.

De in de volgende voorbeelden vermelde tempera-turen in graden Celcius zijn niet-gekorrigeerd.

20

Voorbeeld I: 1-(o-chloorbenzyl)-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo- β.»1-b7 ehinazoline-$(1H)-on.

Men verhitte een oplossing van 1,0 g 3-(2-chloor-ethyl)-2,6-dichloor-3,U-dihydrochinazoline-^-on en 1,5 g 2- 25 chloorbenzylamine in 50 ml ethanol en 1,0 ml dimethylaceet- amide onder roeren 12 uren onder terugvloeiing. Daarna verd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt, het residu opgelost in methyleenchloride, met water gewassen, behandeld met houtskool, gefiltreerd en onder verminderde druk gecon- 30 centreerd. De aldus verkregen in de titel genoemde verbinding verd uit een mengsel van methyleenchloride en pentaan her-kristalliseerd en gefiltreerd. Smeltpunt : 173-17^° C.

Analoog aan de in voorbeeld I beschreven verk-vijze werden eveneens de volgende verbindingen met formule 1 g203587 35 ίB^ 1 ^ : ^ ^ ^ fornule 10a (m = 1), r3 = b6 = pe yerbiiidirig takan eveneens worden bereid indien de over-r :30 «enkcostige verbinding met formule 6 volgens de verkvijze ί ^ -ran Toorbeeld I wordt bereid, deze eerst met NaH en daarna [b'%t t in dimethylaceet amide bij kamertempera- ! IfaBjr: en gedurende 15 uren in reaktie vordt gebracht en ver- herkristalliaeerd‘

V

-18-

Voorbeeld II

De volgende verbindingen met formule 1 verden op overeenkomstige vijze als beschreven in voorbeeld I bereid:

5 Tabel B

= 0, R^ = een groep met formule 10a (m = 0), R^ = Rg = H, R^ op de b-plaatsj 10 verbinding R,. Rg R^ Rg Smpt.

no. ____ 2a chloor p-fluor Η H 226-227° 2b chloor p-chloor Η H 222-223° 2c chloor m-CF, Η H 175-177° 15 2d chloor o-chloor p-methyl H 1^5-1^7

Voorbeeld III

20 De volgende verbindingen met formule 1 verden op overeenkomstige vijze als beschreven in voorbeeld I bereid:

Tabel C

25 /n = 1, R^ = een groep met formule 10a (m .1), R^ * R^ * Rg = H, R,_ op de b-plaatsj verbinding R^ R^ Rg R^ Smpt.

nO.________ 30 3a . chloor Η Η Η. H 1^7-151° 3b chloor H p-chloor Η H 202-205° 3c chloor H p-fluor Η H 166-168°

3d chloor H o-chloor p-Cl H

3e chloor H m-chloor . p-Cl H

35 3f chloor H o-chloor Η H 193-195° 8203587 .'. :.. dil"·'ί'.. -'^'·;;:,:|:!':ιΗ!Ι|!:''·^;Ι*-',;|·j'···41"' :ι ··...' ',·»; ' ν;!:!!!|!ι!:::!. 1 d’S :' f: ~19“ ; . '

Voorbeeld IV

De volgeade verbindingen met formule 1 werden analoog de werkwijze beschreven in voorbeeld I bereid: μ ' f i ^ i ft I I ill i h , i|

^ 5 Tabel D

/p * 1, Rj * een groep met formule 10a (m = 0), R2 = R^ = R^ =

Rg « H, R^ op de b-pl*atq7 10 verbinding R^ Rq R^ Smpt.

ΒΗ'ι,ι l^lf n* II --':·,,::...... ' ' - . __ ,, · ·· ' %a chloor m-CF^ H 185-187

Irt, chloor p-fluor H 199-200° lie chloor p-methyl H 172-173°

15 bd chloor p-chloor H

........ ji·;1'i;": ,· . "·» 4)1-· '$i‘

Voorbeeld V

De volgeade verbindingen met formule 1 werden op 20 overeenkcestige vijze als beschreven in voorbeeld I bereid:

Tabel E

verbinding R1 n Rg R^ R^ R^ Rg Smpt.

’ 25 net no. _______ h ' 5a U-pyridyl-! OH H - chloor H 136-138 methyl (op b) 5b fenylcyclo- OH H " H 136,5-138 propyl 5c fenyl- 0 Η H - ” H 78-80 30 methoxy 5d o—chloor- OH H — 11 H 116-118 β -f enyl-ethyl 5e 3-pyridyl- 0 Η Η τ " H 153-155 methyl 35 jf 2-pyridyl- OH H - ” H 170-173 methyl , -20-

(vervolg) Tabel E

r 5g Y -fenyl- 0 Η H - " H 111-113° 5 propyl 5h $ -fenyl- butyl 0 Η H - ” H 10^-106 5i y-fenyl- 1 Η Η Η " H 80-82° propyl 5j U-pyridyl 0 Η H - " H 151-15^° 10 5k benzyl 1 Η Η H nitro H 258-261° (op c) ' 15 Voorbeeld VI: 1-allyl-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo/2«1-b7china- zoline-5(1H)-on.

a) Het 3-(2-chloorethy1)-2,6-di chloor-3,U-dihydr0-chinazoline-^-on werd verkregen door een oplossing van 17*3 g 20 ^-(2-chloorethoxy)-2,6-dichloorchinazoline in 50 g trichloor- benzeen 3 uren onder terugvloeiing te verhitten, het neerslag in het reaktievat met behulp van methyleenchloride in het reaktiemengsel terug te spoelen en nog 2 uren onder terugvloeiing te verhitten. Het verkregen mengsel werd met methyleen-25 chloride verdund, met kool gefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd en over silicagel gechromatografeerd, waarbij eerst een geringe hoeveelheid van een mengsel van gelijke delen van methyleenchloride en pentaan werd toegevoegd, waarna het trichloorbenzeen met zuiver pentaan werd geelueerd en ver-30 volgens het produkt met methyleenchloride werd geelueerd en tot een vast produkt werd geconcentreerd. Smeltpunt : 161-163° C.

b) Aan een oplossing van 1,0 g 3-(2-chloorethyl)- 35 2,6-dichloor-3Λ-dihydrochinazoline-k-on in 50 ml ethanol werd 8203587 10 ml dijaelihyXacee-tamide & verkregen mengsel verd onder terugvloeiing ΙάΗί a^erblijvende, vaete uitgangsmateriaal diMpQrittCMrtamide verd opgelost. Na ongeveer l ^de^ptei^Tloeiing liet men het verkregen ilcoelea, daarna verd bet mengsel tot een de-slib geconcentreerd en verd pentaan toege-, vaste produkt verd door toevoegen van water anische fase verd gedroogd, onder verminderde t residu geconcentreerd en met pentaan gevassen. t verkregen 1-allyl-7-chloor-2,3-dihydro-imida-line-5XlH)-on: 91-93° C.

reenkoostig de in voorbeeld I of VI beschreven n eveneens de volgende verbindingen met

(vervolg) Tabel F

-22- 6j cyclohexyl- 1 Η Η Η ” H 120-121° methyl· 6k. allyl 0 Η H - CF3 H 122-12U0 61 proper- 1 Η Η H chloor H 165-167° gyl (op hi 6m cyclo- 1 Η Η Η " H 62-65° 10 pentyl

Voorbeeld VII; 7-chloor-1-ethyl-2, 3-dihydro-imi dazo/S, 1-b7-chinazoline-5(1H)-on.

15 Een oplossing van 2,2 g 1-ethyl-2-methylthio- imidazoline, 2,5 g 2-amino-5-chloorbenzoezuur en 25 ml dimethyl-aceetamide, verd 12 uren onder terugvloeiing verhit, vaarna het reaktiemengsel onder verminderde druk verd geconcentreerd.

Het verkregen residu werd opgelost in methyleenchloride, eerst 20 met 2 N natriumhydroxyde en daarna met vater gevassen, hoven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en over kiezelgel gechromatografeerd. Smeltpunt van het verkregen 7-chloor-1-ethyl-2, 3-dihydro-imidazo£i ,1-b7chinazolineV( 1H)-on: 86-89° C.

25 Overeenkomstig de in voorbeeld VII heschreven verkwijze verden eveneens de volgende verbindingen bereid: 8-Chloor-1-ethyl-1,2,3,^-tetrahydro-pyrimido-^,1-b7chinazoline-6-on, smeltpunt: 98-97° C en 1-Ethyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-imidazo-30 &i1-bJ chinazoline-5(1H)-on.

Voorbeeld VIII: 1-butyl-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo-/2,1-b7-chinazoline-5(1S)-on.

In een van een afzuiginrichting voorziene kolf 35 verden 1,5 g (2-chloorethoxy)-2,6-dichloorchinazoline toege- 8203587 B-; ·-Ju* gkj&JO0 verhit. Na afkoelen van.

^ , . 'k. in kristalliseren van het vaste a'~ ^W^“<*lc^thyl^ ,6-dichloor-3,U-dihydro- 11¾^ ; 5 «Γ i 1** t| ****** verd opgelost en met 3 mol lr equivalenten n-butylaaine verd behandeld. Het verkregen mengsel 1¾¾¾ verd 3 uren coder terugvloeiing verhit, de. ethanol verd onder.

ve minder de druk vervijderd en het residu verd uit een mengsel van ethanol en voter fekristalliseerd. Aldus verkreeg men * 1-hutyl-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo ^, 1-h7chinazoline-5 (1H)- on. ESneltpunt : 92-93* C.

Het 3-(2-chloorethyl)-2,6-cLichloor-3,^-dihydro- chinazoline-lf-on kan eveneens op de vijze als beschreven in r .

.........!| voorbeeld Via) vorden verkregen.

i. voorbeeld VII of VIII beschre- de volgende verbindingen be- -2U-

(vervolg) Tabel G

{.

τ'» 8k sec.-butyl 0 ehloor 93-95° 5 8l tert.-butyl 0 ehloor 15^-156° 8m -fluor- 0 ehloor 120-122° ethyl 10

Voorbeeld IX: 1-n-butyl-7-trifluormethyl-2.3-dihydro-Imidazo-ZS.1-b7chinazoline-5(1H)-on.

Een mengsel, bestaande uit 2,0 g 7-trifluormethyl-2,3-dihydro-imidazo^, 1-b7chinazoline-5( 1H)-on in 25 ml di-15 methylaceetamide verd met ^50 mg natriumhydride behandeld en gedurende 3-5 uren op 50° C vervarmd. De verkregen oplossing werd door toevoegen van 1,6 g broombutaan in 10 ml dimethyl-aceetamide behandeld en 15 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het verkregen mengsel tot een klein volume inge-20 dampt, in methyleenchloride en water opgelost en de organische fase verd afgescheiden, met water gevassen en gedroogd en tot een olie ingedampt, die met kool werd behandeld, over Celite werd gefiltreerd en in hete pentaan werd opgelost. Bij afkoelen kristalliseerde het 1-n.butyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-25 imidazo/Sjl-bJchinazoline-5(iH)-on uit. Smeltpunt : 67-68° C.

Het als uitgangsmateriaal toegepaste 7-trifluor-methyl-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b7chinazoline-5(1H)-on werd overeenkomstig verkwijze a) bereid, door 13 g in een stikstofatmosfeer gedurende 20 uren te laten reageren met \ 30 30 g van de overeenkomstige verbinding met formule 2, het reaktiemengsel tot een dikke olie in te dampen, te behandelen met een mengsel van methyleenchloride en water, de gescheiden organische fase te wassen met water, te drogen, in te dampen, op te lossen in methanol, te behandelen met kool, te filtreren, 35 te concentreren tot een volume van 100 ml en gedurende 2 uren 8203587 ..................- - : .,, μ?··. ?.; ^ -; ...-- /;:ϊ·:.·:;ϊΐ!:ΐ },y^ ''"!' ·ν''3;'-' ' '' ji'i»'1'!·11,' '··^Y^''!l;!i!!^|i|l|||h||:'1 · ' · ..-:1^. · ''.. 1 1¾^ - " ' :|S3r^. ': roeren te laten afkoelen, waardoor h.et 7-trifluormethyl-2,3-dihy3ro-imidazo/2* 1-t7chinazoline-5( 1H)-on ui "β ία:! stalliseert . Smeltpunt : 27 C.

-λ'·-\ ' PR - ^'Iv?:.' 3'-: '' ':||!:f;!i" --’' ^ ' -- ΙΙΓ'" Λ ' ' ' ^ ΐ.-"/'·" > ;, ' ify' ' - " - ' Ρ:····· · 'll· ^4*'ψ <Λ \l j ^ ;|- '"· ^11 ^ ^.....^ ^.............................t-T^.-^ry;·'··;. r; --- :

Claims

1. Verbindingen met formule 1, waarin a) R^ een groep met formule 10a, 10b, 10c of 10d voorstelt, waarin m=0, 1, 2, 3 of 1+, p = 1 of 2, q = 0, 1 of 2, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 kool- 5 stofatomen, Rg een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl- groep met 1-3 koolstofatomen en R^ een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen, een trifluor-methylgroep of een nitrogroep weergeven, Rg, Rg en R^, onafhan-kelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 10 1 of 2 koolstofatomen, R^_ een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen, een trifluormethyl-groep of een nitrogroep en Rg een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen en n = 0 of 1, waarbij tenminste een van de substituenten Rg, Rg en R^ 15 een waterstofatoom is, of b) R1 een desgewenst door 1-3 fluoratomen, op een andere plaats dan aan het ¢( -koolstofatoom, gesubstitueerde alkylgroep met 1-8 koolstofatomen voorstelt, R^ op de b-plaats aanwezig is en een fluor- of chlooratoom of een trifluormethyl- 20 groep weergeeft, n = 0 of 1 en Rg, Rg, R^ en Rg een waterstof atoom voorstellen, waarbij R^ geen methylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt en n = 1, of c) R.| een alkenyl- of alkynylgroep met telkens 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, 25 de norbornylgroep of een cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) groep voorstelt, Rg, Rg en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen weergeven, R,_ op de b-plaats aanwezig is en een halogeenatoom ,een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of een trifluormethylgroep voor-30 stelt, Rg een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen weergeeft en n = 0 of 1, in de vorm van de vrije basen of hun zuuradditiezouten.

2. Verbindingen met formule 1a, waarin R1, Rg, Rg, 8203587 -27- R. , R_, Rr en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen 45O hebben, vaarbij echter R^ geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R,_ een chlooratoom voorstelt, n = 1 en R^, R^ en Rg een waterstofatoom veergeven, in de vorm van de vrije 5 basen of hun zuuradditiezouten.

3. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen met formule 1a volgens conclusie 2 in de vorm van een vrije base of een farmaceutisch verdraagbaar zuuradditiezout, desgevenst tezamen met farmacologisch indif-10 ferente stoffen, bevatten. U. Verbindingen met formule 1b, vaarin R1, R^, R^, R^, R^, Rg en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, vaarbij echter R1 geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt, n = 1 en R^, R^, R^ en Rg 15 een waterstofatoom voorstellen en R1 geen benzylgroep zal zijn indien n = 0 of 1 en eveneens geen fenyl-, p-tolyl- of p-chloorfenylgroep zal zijn indien n = 0, en in beide gevallen de overige substituenten een waterstofatoom voorstellen, in de vorm van de vrije basen of hun zuuradditiezouten. 20 5· Werkwijze voor het bereiden van een hetero- cyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1b, vaarin a) R.j een groep met formule 10a, 10b, 10c of 10d Voorstelt, vaarin m = 0, 1, 2, 3 of p 8 1 of 2, q = 0, 1 of 25 2, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstof atomen, Rg een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en R^ een vaterstof- of halogeenatoom Of een alkylgroep met 1-k koolstofatomen, een trifluormethyl-of nitrogroep veergeven, Rj,, R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, 30 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, R^ een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-h koolstofatomen, een trifluormethyl- of nitrogroep en Rg een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen en vaarin n = 0 of 1, vaarbij tenminste 35 een van de substituenten R^, R^ en R^ een waterstofatoom voor- 8203587 <-y -28- stelt, of waarin la) R1 een desgevenst door 1-3 fluoratomen, op een andere plaats dan aan hetO^ -koolstofatoom, gesubstitueerde alkylgroep met 1-8 koolst of at omen voorstelt., R^ op de b-plaats 5 aanwezig is en een fluor-, chloor- of trifluormethylgroep weergeeft, n = 0 of 1 en R^, R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen, waarbij R1 geen methylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom is en n = 1, of waarin c) R.| een alkenyl- of alkynylgroep met telkens 10 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen, de norbornylgroep of een cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) groep voorstelt, R^, R^ en R'^» onafhankelijk van elkaar, een water-stofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen weergeven, R^ op de b-plaats aanwezig is en een halogeenatoom, een alkyl-15 groep met 1-U koolstofatomen of een trifluormethylgroep voor stelt, Rg een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen veergeeft, en n = 0 of 1, waarbij echter geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom is , n = 1 en R^, R^, R^ en Rg een waterstofatoom 20 voorstellen en R^ geen benzylgroep zal zijn indien n = 0 of 1 en eveneens geen fenyl-, p-tolyl- of p-chloorfenylgroep zal zijn indien n = 0, en in beide gevallen de overige substitu-enten een waterstofatoom voorstellen, alsmede de zouten daarvan, bereidtdoor 25 a) een verbinding met formule 2, waarin R2, R^» R^, R^, Rg en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met formule 3, of b) een verbinding met formule U, waarin R^ en Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren 30 met een verbinding met formule 5, waarin R^, R^, R^> R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en R^q een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of een benzylgroep voorstelt, of c) een verbinding met formule 6, waarin R^, R^» R^> R_, R^ en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en m 5 o 35 een alkalimetaal voorstelt, te laten reageren met een verbinding 8203587 -29- <· - * · Vv met formule 7, vaarin R1 een hiervoor aangegeven betekenis heeft en X een halogeenatoom met een atoomgevicht van 35-130 is, of d) een verbinding met formule 8, waarin R1, R2>

5 R3, R^, R^_, Rg en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, ring te sluiten, en de verkregen verbindingen met formule 1b in de vorm van vrije basen of hun zuuradditiezouten af te scheiden.

6. Verbindingen volgens conclusie 1, 2 en 10 vaarin de substituenten de in een van de groepen verbindingen A-Q vermelde betekenissen hebben.

7· Farmaceutische preparaten volgens conclusie 3, vaarin de substituenten de, in een van de groepen verbindingen A-Q vermelde betekenissen hebben. 15 8.7-Chloor-1-(p-chloorbenzyl9-2,3-dihydroimidazo- /2,1-h7chinazoline-5(1H)-on, in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout daarvan. 9. 7-Chloor-1 -(p-chloorbenzyl)-2,3-d.ihydroimidazo-/2,1-b7chinaz0line-5(1H)-on, in de vorm van de vrije base 20 of een farmaeeutisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan.

10. Farmaceutische preparaten die 7-chloor-1-(p-chloorb'enzyl)-2,3-dihydroimidazoZ2»1-b7chinazoline-5( 1H)-on, in de vorm van de vrije base en/of een farmaeeutisch verdraag-baar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met farmoco- 25 logisch indifferente hulpstoffen bevatten.

11. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaeeutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

12. Gevormde farmaceutische preparaten verkregen onder toepassing van de werkvijze volgens conclusie 11.

13. Werkvijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 8203587