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Anellierte 1,2 ,3-Triazin-4-on-2-N-oxide und Verfahren
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zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft die bisher
unbekannten anellierten 1,2,3-Triazin-4-on-2-N-oxide und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Benzannellierte 1,2,3-Triazin-4-one sind eine seit langem bekannte
Substanzklasse. Von den sich davon ableitenden N-Oxiden sind bisher die 3-N-oxide
sowie die in 2-Stellung substituierten 1,2,3-Benzotriazinium-betain-1-N-oxide beschrieben
(Heterocyclic Compounds, Vol. 33, Seite 83, John Wiley and Sons, New York 1978).
Auch stickstoffhaltige hetarenanellierte 1,2,3-Triazin-4-one sind seit langem bekannt.
Die sich davon ableitenden 2-N-oxide sind bisher ebenfalls noch nicht beschrieben
(Heterocyclic Compounds, Vol. 33 loc. cit., Seite 115).
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Es wurde nun gefunden, daß man die neuen anellierten 1,2,3-Triazin-4-on-2-N-oxide
der Formel (I)
in der
einen anellierten substituierten Benzolkern oder einen anellierten 5- oder 6-gliedrigen
heteroaromatischen Kern mit bis zu 3 N-Atomen bedeutet, wobei für den Fall eines
heterocyclischen Fünfrings ein N-Atom alkylsubstituiert sein kann und wobei für
den Fall eines anellierten Benzolkerns dieser die Formel (11)
hat, in der R1 für Halogen, Nitro, Cyano, COR5, CHal3, SO2R5 oder SR6 steht, wobei
R5 Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy bedeutet und R6 Alkyl bedeutet,
und R2,R3 und R4 unabhängig voneinander die Bedeutung von R1 annehmen können und
zusätzlich für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aryloxy stehen können, erhält,
wenn man die o-Amino-nitrile der Formel (III)
in der
die genannte Bedeutung hat, mit Nitrierungsmitteln im sauren Milieu umsetzt.
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Hierbei steht
beispielsweise für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Kern mit bis zu
3 N-Atomen. Im Fall der heteroaromatischen Fünfringe kann ein N-Atom gegebenenfalls
eine Alkylgruppe tragen. Als Beispiele für die Stickstoff-haltigen Heteroaromaten
seien beispielsweise genannt: Pyrazol Imidazol, 1,2,3-Triazol, Pyridin, Pyrimidin.
Pyridazin und Pyrazin.
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kann jedoch auch einen substituierten Benzolkern der angegebenen
Formel (II) bedeuten.
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Als Halogen sei beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt
Fluor, Chlor oder Brom, genannt.
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Als Alkyl sei beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, C-Atomen genannt,
wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Octyl oder Dodecyl.
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Als Aryl sei beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Diphenyl,
bevorzugt Phenyl, genannt. Als Substituenten kommen die oben für den anellierten
Benzolkern genannten in Frage.
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Als Alkoxy sei der Rest eines geradkettigen oder verzweigten aliphatischen
Alkohols mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4, C-Atomen
genannt, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, Hexyloxy,
Octyloxy oder Dodecyloxy.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die benzanellierten
1,2,3-Triazin-4-on-2-N-oxide der Formel (IV)
in der R7 für Chlor, Brom, Nitro, Cyano, CORD0 CF3, CCl3 oder CBr3 steht, wobei
R10 C1-C4-Alkyl, Phenyl oder C1-C4-Alkoxy bedeutet, und 8 uns 9 R und R unabhängig
voneinander die Bedeutung von R7 annehmen können und zusätzlich für Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl oder Phenyloxy stehen können.
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Sofern unter den erfindungsgemäßen Verbindungen
einen anellierten Benzolkern bedeutet, ist diesel mindestens mit einem der bei R1
oder R7 genannten Elektronen anziehenden Substituenten substituiert.
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Die Substituenten R2 bis R4 bzw. R8 und R9 können weitere Elektronen
anziehende Substituenten, aber auch
Wasserstoff oder Elektronen
spendende Substituenten sein.
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Es kann jedoch auch erfindungsgemäß mit einem elektrophil leicht angreifbaren
o-Amino-benzonitril gearbeitet werden, wenn ein Uberschuß an Nitrierungsmitte eingesetzt
wird. Hierbei erfolgt zunächst Kernnitrierung, wobei ein solcher Elektronen anziehender
Substituent eingeführt wird, und anschließend die erfindungsgemäße Ringschlußreaktion
zu den obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Die Reaktionstemperaturen im erfindungsgemäßen Verfahren sind nicht
kritisch. Beispielsweise seien Temperaturen von -20 bis +100°C, bevorzugt -15 bis
+60°C, besonders bevorzugt -10 bis +400C, genannt. Die Reaktionsdauer richtet sich
naturgemäß nach der gewählten Reaktionstemperatur und nach dem gewählten Reaktionsansatz.
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Sie liegt für Laboransätze in der Regel bei 1/4 bis 4 Stunden.
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Als Nitrierungsmittel für die Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich beispielsweise Salpetersäure, anorganische Nitrate, wie Natriumnitrat
oder Kaliumnitrat, Alkylnitrate, die sich beispielsweise von den niederen Alkylgruppen
ableiten, Acetylnitrat, Benzoylnitrat und N205. Die Salpetersäure ist beispielsweise
in Form der rauchenden, konzentrierten, verdünnten oder sogenannten Nitriersäure
(Misehsure mit Schwefelsäure) einsetzbar.
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Die als Lösungsmittel eingesetzten Säuren müssen durch ihr Hydratationsbestreben
in der Lage sein, das Nitratsalz des o-Amino-nitrils durch H20-Abspaltung in
das
entsprechende Nitramin umzuwandeln. Al s:iure kiiiinen beispielsweise Schwefelsäure,
Alkylsulfonsauren, Arylsulfonsäuren, Flußsäure und Trifluoressigsäure bzw. deren
Gemische eingesetzt werden.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten o-Amino-nitrile sind zum größten
Teil bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann etwa durch
folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann im Rahmen des erfindungsgemäßen
Verfahrens nach zwei Verfahrensvarianten durchgeführt werden.
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Variante A: Das o-Amino-nitril wird in die vorgelegte Säure unter
Kühlung eingetragen und anschließend, beispielsweise
bei einer
Temperatur von -10 bis 400C, in ganz besonders bevorzugter Weise bei einer Temperatur
um 0°C, mit einem Nitriermittel zur Reaktion gebracht. Die eingesetzte Menge des
Nitriermittels kann, beispielsweise im Falle von HNO3, 0,5 bis 4 Mol-Aquivalente,
bevorzugt 0,9 bis 2 Mol-Aquivalente, bezogen auf das eingesetzte o-Aminonitril,
betragen.
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Variante B: Ein Ueberschuß an Nitrierungsmittel, bezogen auf das einzusetzende
o-Amino-nitril (beispielsweise 1,0 bis 4,0 Mol-Äquivalente) wird mit der eingesetzten
Säure vorgelegt. Anschließend wird das o-Amino-nitril beispielsweise bei eimer Temperatur
von -10 bis +400C, gegebenenfalls portionsweise, eingetragen.
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Anschließend wird bei beiden Verfahrensvarianten eine 1/4 Stunde bis
4 Stunden bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +400C nachgerührt und
das Reaktionsgemisch danach auf Eis gegeben. Dabei fallen im allgemeinen die erfindungsgemäßen
anellierten 1,2,3-Triazin-4-on-2-N-oxide aus. Für den Fall, daß sich'kein Niederschlag
ausbildet, was gelegentlich im Falle der hetarenanellierten Verbindungen der Fall
sein kann, kann die saure Lösung mit Basen auf einen pH-Wert von 1 bis 4 abgestumpft
werden, wobei dann die erfinungsgemäßen Verbindungen ausfallen und somit leicht
abgetrennt werden können. Zur weiteren Reinigung von~nichtumgesetztem Ausgangsprodukt
bzw. von im Kern
nitrierten Nebenprodukten kann man die Verbindungen der
Formel
(I), die stark saure Eigenschaften aufweisen, in verdünnten Basen, beispielsweise
in wäßrigen Lösungen der Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate des Natriums,
Kaliums oder Ammoniums lösen und so durch Filtration von den unlöslichen Bestandteilen
abtrennen. Nach dem Ansäuern des Filtrats fallen die Verbindungen der Formel (I)
in guter Reinheit an. Die erfindungsgemäßen Stoffe sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von Wirkstoffen für Pharmazeutika und Agrochemikalien und für
Farbstoffe. In den nachstehenden Reaktionsschemata sind einige der Reaktionsmöglichkeiten
am Beispiel eines mit einem Pyrazolring anellierten 1,2,3-Triazin-4-on-2-N-oxids
und am weiteren Beispiel eines mit einem substituierten Benzolring anellierten 1
,2,3-Triazin-4-on-2-N-oxids aufgezeigt.
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Im Falle der benzanellierten Verbindung deutet R die weiter vorn beschriebene
Substitution an und n zeigt eine mehrfache Substitution, beispielsweise eine einfache
bis vierfache Substitution:
Nu = allgem. für Nucleophil R = R = Acetylenverbindung X = Hal RX = Alkylhalogenide,
oL-Halogenketone, α-Halogencarbonsäureester
Nu = allgemein für Nucleophil z.B. Alkohole, Amine, Phenol, Aniline, Mercaptone,
Thiophenole
Beispiel 1 In 500 ml konzentrierter Schwefelsäure werden
81,5 g (0,5 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzonitril bei 0 bis 50C gelöst. Anschließend
werden bei dieser Temperatur 105 g H2SO4/HNO3 -Mischsäure mit 33 Gew.-% HNO3 (0,55
Mol HNO3) zugetropft, und nach einer kurzen Nachrührzeit wird die Reaktionslösung
auf Eis gegeben. Der orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Es werden so 99;9 g mit einem Rohschmelzpunkt von 258-260°C (zers) isoliert, die
nach Analyse durch Hochdruck-Flüssigchromatographie zu 97,7 % aus 6-Nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on-2-N-oxid
bestehen.
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Die Rohausbeute beträgt somit 93,8 % der theoretischen Ausbeute.
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Durch Lösen in Sodalösung und Ausfällen mit konzentriertem HCl oder
durch Umkristallisation aus Eisessig erhält man analysenreines 6-Nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on-2-N-oxid
mit einem Zersetzungspunkt von 269-270°C.
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Beispiel 2 In eine vorgelegte Mischung von 50 ml Monohydrat und 28,6
g Mischsäure aus Beispiel 1 (0,15 Mol) HNO3 werden bei -50C 8,2 g (0,05 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzonitril
portionsweise eingetragen und anschließend bei dieser Temperatur 1 Stunde nachgerührt.
Nach dem Gie-Ben der Reaktionslösung auf Eis fallen 9,3 g Niederschlag des 6-Nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on-2-N-oxids
mit
einem Rohzersetzungspunkt von 260au an.
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Beispiel 3 In 100 ml Methansulfonsäure werden in der Kälte 16,3 g
(0,1 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzonitril gelöst und anschließend 0,11 Mol 98 %ige HNO3
zusammen mit 20 ml Methansulfonsäure bei OOC zugetropft. Nach einer 1-stündigen
Nachrührzeit wird die Reaktionsmischung auf Eis gegeben und der anfallende Niederschlag
abgenutscht.
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Es fallen so 18,2 g 6-Nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on-2-N-oxid mit einem
Zersp. von 2650C an.
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Beispiel 4 Bei Raumtemperatur werden 16,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzonitril
in 100 ml Trifluoressigsäure eingetragen und anschließend in 30 Minuten 0,11 Mol
98 ige HNO3 zusammen mit 10 ml Trifluoressigsäure zugetropft.
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Nach 4-stündigem Nachrühren bei 250C wird die Reaktionsmischung auf
Eiswasser gegeben. Der anfallende Niederschlag wird mit konz. NaHCO3-Lösung verrührt.
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Nach Abtrennung der unlöslichen Bestandteile säuert man das Filtrat
an. Es werden so 3,7 g 6-Nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on-2-N-oxid mit einem Zersetzungspunkt
von 2600C isoliert.
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Beispiel 5 In 100 ml Flußsäure werden 16,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzonitril
eingetragen. Anschließend werden
bei -5°C in 30 Minuten 0,11 Mol
98 %ige HNO3 zusammen mit 20 ml Flußsäure zugetropft. Nach einer Nachrührzeit von
1 Stunde bei OOC wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegeben. Es fallen so 15 g Rohprodukt
mit einem Zersetzungspunkt ab 247"C an. Nach Umkristallisation aus Dioxan zersetzt
sich das 6-Nitro-1,2,3-benzotriazin-4-on-2-N-oxid bei 269-270°C.
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In der gleichen Weise sind die folgenden Verbindungen erhalten worden:
Beispiel R1 R2 R3 Zersp. °C 6 6-NO2 8-NO2 H 226-228 7 6-NO2 8-Br H 286-287 8 7-C1
H H 224-226 9 6-NO2 8-C1 H 270-272 10 7-C1 8-NO2 H 275-277 11 6-C1 7-Cl 8-Cl 263-264
12 6-CN H H 288-289 13 6-CF3 H H 202-204 (Fp.) 14 6-CF3 8-NO2 H 165-167 15 6-CO2Et
7-CH3 8-ON 225-227
Beispiel 16 In 700 ml Monohydrat werden 122
g (1 Mol) 1-N-Methyl-4-cyano-5-amino-pyrazol bei 0 bis 50C gelöst. Anschließend
werden bei dieser Temperatur 190 g H2SO4/HNO3-Mischsäure mit 33 Gew.-% HNO3 (1 Mol
HNO3) zugetropft, und nach einer Nachrührzeit von 1 Stunde wird die Reaktionslösung
auf Eis gegeben. Dabei fallen 140 g eines farblosen Niederschlages an, die sich
ab 2470C zersetzen. Durch Umkristallisation aus Dioxan erhält man die analysenreine
Verbindung mit einem Zersetzungspunkt von 253-2540C 1-N-Methyl-pyrazolo/2,4-dL71,2,3-triazin-4-on-6-N-oxid
in 70 %iger Ausbeute.
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Beispiel 17 In 700 ml Methansulfonsäure werden in der Kälte 12,2 g
(0,1 Mol) 1-N-Methyl-4-cyano-5-amino-pyrazol gelöst und anschließend 7,1 g 98 %ige
HNO3 (0,11 Mol) zusammen mit 20 ml Methansulfonsäure bei 0°C zugetropft. Nach einer
2-stündigen Nachrührzeit wird auf Eis gegeben und der anfallende Niederschlag abgesaugt.
Es werden so 21,2 g noch feuchtes Rohprodukt mit einem Zersp. von 230-235°C erhalten.
Nach dem Lösen einer Probe in NaHOO3 und Ausfällen mit konz. HOl zersetzen sich
die dann erhaltenen Kristalle bei 249-250°C. Durch Umkristallisation des Rohproduktes
aus Dioxan werden 10 g 1-N-Methyl-pyrazolo /3,4-dL71,2,3-triazin-4-on-6-N-oxid mit
einem Zersetzungspunkt von 251-2530C erhalten.
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Beispiel 18 In eine vorgelegte Mischung von 70 ml konz. Schwefelsäure
und 57,2 g H2SO4/HNO3-Mischsäure mit 33 Gew.-% HNO3 (0,3 Mol HNO3) werden bei 5O
12,2 g (0,1 Mol) 1-N-Methyl-4-cyano-5-amino-pyrazol portionsweise eingetragen und
anschließend 1 Stunde nachgerührt. Nach dem Gießen der Reaktionslösung auf Eis fallen
9,4 g 1-N-Methyl-pyrazolo/3,4-<s 7 1, 2X3=triazin-4°on-6-N-oxid Rohprodukt mit
einem Zersetzungspunkt von 2540C an.
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Beispiel 19 In 100 ml Trifluoressigsäure werden bei Raumtemperatur
12,2 g (0,1 Mol) 1-N-Methyl-4-cyano-5-amino-pyrazol eingetragen und anschließend
in 30 Minuten 0,11 Mol 98 %ige HNO3 zusammen mit 10 ml Trifluoressigsäure zugetropft.
Nach 4-stündigem Nachrühren bei 250C wird der Reaktionsansatz auf Eis gegeben. Es
fallen so 5,8 g Rohprodukt mit einem Rohzersetzungspunkt von 2400C an. Nach dem
Umkristallisieren aus Dioxan zersetzt sich das 1-N-Methyl-pyrazolo/3,4- s71 ,2,3-triazin-4-on-6-N-oxid
bei 253-2540C.
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Beispiel 20 In 100 ml Flußsäure werden 12,2 g (0,1 Mol) 1-N Methyl-4-cyano-5-amino-pyrazol
eingetragen. Anschließend werden bei -70C in 30 Minuten 0,11 Mol 98 %iges HNO3 zusammen
mit 20 ml Flußsäure zugetropft. Nach einer 1-
stündigen Nachrührzeit
bei -5°C wird der Ansatz auf Eis gegeben. Es werden so 10 g Rohprodukt mit einem
Zersetzungspunkt von 2420C erhalten. Nach.Umkristallisation aus Dioxan zersetzt
sich das 1-N-Methyl-pyrazolo [3,4-α]1,2,3-triazin-4-on-6-N-oxid bei 252 bis
254°C.
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In gleicher Weise sind in Tabelle 1 aufgeführte Verbindungen erhalten
worden: Tabelle 1
Verbindung Versuch Zersp. °C Ausbeute in |
nach % d. Th. |
Variante |
0 |
))NNt%Ho 21/B 313 80 |
HC 0 |
3 1 |
I 22/A 271-273 73 |
CH3 |
H C - N/NYN+NZO |
H 23/A 284-285 11 |
0 |
0 |
ENH 24/A 282-284 34 |
N,0 |
0 |
N o 25/B 282-283 55 |
25/B 282-283 55 |
I |
2 |
CH3 |