DE3212737A1 - 4h-thiopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

4h-thiopyrane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

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DE3212737A1
DE3212737A1 DE19823212737 DE3212737A DE3212737A1 DE 3212737 A1 DE3212737 A1 DE 3212737A1 DE 19823212737 DE19823212737 DE 19823212737 DE 3212737 A DE3212737 A DE 3212737A DE 3212737 A1 DE3212737 A1 DE 3212737A1
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carbon atoms
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alkyl
hydrogen
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DE19823212737
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Siegfried Dipl Chem D Goldmann
Matthias Dr Schramm
Guenter Dr Thomas
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich IV (Pha)
Patente, Marken und Lizenzen KS/m-c 0 2. April 1982
4H-Thiopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Thiopyranen sowie deren Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Mitteln.
Es ist bereits bekannt, daß oC,ß-ungesättigte Thione zu Diels-Alder-Reaktionen befähigt sind (vgl. Nishio et al.,. J. Heterocycl. Chem. J_7, 405 (1980) , Smuthy, Turner, Tetrahedron 22_, 3785 (1967) , Smuthy, J. Am. Chem. Soc. 91_, 208 (1969), Kalish, Tetrahedron Lett. 1971 , 2241).
ΊΟ Bisher nicht bekannt sind Diels-Alder-Reaktionen mit o^ß-ung.esättigten Thionestern (Darstellung: vgl. Scheithauer , Mayer, Chem. Ber. 100, 1413 (1967) , Barnikow, Strickmann, Chem. Ber. 100, 1428 (1967) mit Acetylenen, die zu 2-Alkoxy-Thiopyranen führen würden.
■j-5 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiopyrane der allgemeinen Formel (I),
Le A 21 553
RΊ 0OC ^^\_ COOR4
(I)
in welcher
R für Aryl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, IsoxazolyX, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl,, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chenioxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alley I, Alkenyl, Alkinyl,
Alkoxy, Alkylen, Dioxialkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthalten,
4
R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen achiralen gerad-
kettigen oder verzweigten Alkylrest stehen,
oder
jeweils für einen der Definition von R angeführten Reste stehen und mit diesen gleich oder verschieden sind,
oder
wobei einer der Reste R oder R mit dem Rest
Le A 21 553
- 9-
R über einen Ring verbrückt sein kann,
R für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Carboxyalkyl oder
Aminoalkyl stehen, und
X für 0, S oder NH steht,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)/ dadurch gekennzeichnet, daß man Thione der allgemeinen Formel (II),
(II)
3 4
in welcher R, R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,
bei Temperaturen zwischen 0° und 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln mit Acetylenverbindungen der allgemeinen Formel (III) ,
COOR1
1J (HD
R2
Le A 21 553
1 2
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
Verwendet man Benzyliden-thionmalonsäuremethylester und Acetylencarbonsäuremethy!ester, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
H3COOC
tu
C
I +
H iy^^ ioo°
S OCH3 IUU
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzyliden-thionmalonsäureester der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden (Scheithauer und Mayer, Chem. Ber. j_0£' 1413- (1967), Barnikow, Strickmann, Chem. Ber. 100, 1428 (1967)).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetylencarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Verfahren dargestellt werden.
Als Lösungsmittel können die im Überschuß eingesetzten Acetylencarbonsäureester der Formel (III) dienen oder aber inerte organische Lösungsmittel wie Toluol, Ethanol«. Dioxan oder Ethy!glycol.
Le A 21 553
- * 4 4
-κ-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0° bis 2000C, insbesondere in einem Bereich von 50° bis 15O0C.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Normaldruck, kann aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyryl oder Pyridyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Acido oder Carbonamide enthalten,
13 4
R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Le A 21 553
oder für einen der unter R genannten Reste stehen,
4
oder wobei die Reste R und R über einen 6- oder 7-gliedrigen Ring miteinander verbrückt sein können,
R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und
X für 0, S oder -NH- steht.
Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe
Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Acido oder Carbonamido enthalten,
4
R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils
für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen,
Le A 21 553
4
oder wobei die Reste R und R über einen 6-
gliedrigen Ring verbrückt sein können,
R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und
X für 0, S oder -NH- steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen interessante biologische Wirkungen. Sie besitzen ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. Im einzelnen seien folgende Hauptwirkungen genannt;
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
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3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen sind positiv inotrop und können somit als Kardiotonika Verwendung finden.
6. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, diese an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutische wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
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• « ft * «t * »
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im 'all der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösung verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester), Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methy!cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und
Le A 21 553
Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksauf besserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. dem Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend
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sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen/ während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Le A 21 553
Beispiel 1
4- (2,4-Dichlorpheny1)-2-methoxy~4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäuredimethy!ester
3,1 g (10 mmol) 2^-Dichlorbenzyliden-thionmalonsäuredimethylester wurden mit 6 ml Propiolsäuremethylester 3 h am Rückfluß erhitzt. Alles Flüchtige wurde im Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,7 g (70 %) als öl.
1H-NMR (CDCl3) : <S 3.6 (s,6H), 3.9 (s,3H), 5.6 (s,1H), 7.1-7.6 (mf4H)
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
Le A 21 553
Beispiel 2
4-(4-Nitrophenyl)-2-ethoxy-4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäure-diethy !ester
H5C2OOC
H5C2O
Aus 4-Nitrobenzyliden-thiomalonsäure-diethylester und Propiolsäureethylester gelöst in
1H-NMR (CDCl3) : <i = 1.25 (t, J=7Hz, 6H), 1.4 (t, J= 7Hz,3H),
4.2 (q, J=7Hz, 6H), 5.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (d, J=9Hz, 2H), 8.1 (d, J=9Hz, 2H).
MS: 407 (M+, 11 %), 334 (100 %), 211 (80 %).
Ausbeute: 90 %
Le A 21 553
Beispiel 3
4-(3-Nitrophenyl)~2~ethoxy-4H-thiopyran-3, 5-dicarbonsäure-diethy!ester
Aus 3-Nitrobenzyliden-thiomalonsäure-diethylester und Propiolsäureethylester gelöst in
1H-NMR (CDCl3):/= 1.3 (t, J=8Hz, 6H), 1.45 (t, J=8Hz,3H),
4.1-4.4 (m, 6H), 5.5 (s, 1H), 7.5
(t, J=7Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.85
(d, J=7Hz, 1 H), 8.1 (d, J=7Hz, 1H),
8.35 (s, 1H).
Ausbeute: 40 % (nach Chromatographie mit CHCl- an
Kieselgel).
. Le A 21 553
Beispiel 4
4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-ethoxy-4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäure-diethy!ester
H5C2OOC
H5C2O-S
1H-NMR (CDCl3): J= 1.1-1.6 (m, 9H), 3.9-4.5 (m, 6H),
5.8 (s, 1H), 7.3-8.1 (m, 5H).
Ausbeute: 75 %
Beispiel 5
4-(2-Chlorphenyl)-2-methoxy-4H-thiopyran-3,5-dicarbonsäure-dimethylester
CH3OOC —
Le A 21 553
- VBT-
1H-NMR (CDCl3): 6= 3.65 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 5.65 (s, 1H),
7.0-7.6 (m, 4H), 7.55 (s, 1H).
MS: 354 (M+, 2 %), 295 (7 %), 235 (100 %). Ausbeute: 77 %
Beispiel 6
4-(3-Chlorphenyl) -^-methoxy-^H-thiopyran-S,5-dicarbonsäure-dimethy!ester
CH3OOC CH3O
Fp: 85 - 87'
Le A 21 553
Ausbeute: 43 %
B. τ spiel 7
4H«ethoxy-9-nitro-5-oxo-5H benzopyran-1-carbonsäure-methylester
'N02
CH3O -^b-^- η
Ausbeute 2,2 g (60 %), Fp: 2300C (aus Essigester).
Le A 21 553
Beispiel 8
4-Ethoxy-5-oxo-5H,10bH-thiopyrano^3, 4-c/ /T_7~benzopyran-1-carbonsäure-ethy!ester
H5C2O
Fp: 135-136°C (aus Aceton) Ausbeute: 80 %
Beispiel 9
4-Ethoxy-9-nitro-5-oxo~5H , 1 ObH-thiopyrano/3.4-c? /ϊ"_7-benzopyrano-1-carbonsäure-ethy!ester
COOC2H5
Le A 21 553
Fp: 131-1330C (aus Ethanol) Ausbeute: 67 %
Beispiel 10
9-Brom-4-ethoxy-5-oxo-5Hf10bH-thiopyrano^3,4-c7 benzopyran-1-carbonsäure-ethy!ester
./COOC2H5
1H-NMR (CDCl3):/= 1 .3 und 1.35 (2t, J=7Hz, je 3H),
4.1 und 4.3 (2q, J=7Hz, je 2H), (s, 1H), 6.8-7.8 (m, 3H), 7.6 (s, 1H).
Ausbeute: 74 %
Le A 21 553
Beispiel 11
7. 9-Dichlor-4-ethoxy-5-oxo-5H , 1 ObH-thiopyrano/3 .4-c7 ßj benzopyran-· 1 -carbonsäure-ethy !ester
Hc-C9O
COOC0H1. 2
Fp: 148-1490C Ausbeute: 86 %
Beispiel 12
7 ,9-Dichlor-4-methoxy-5~oxo-5H,1ObH-thiopyrano/3,4-c7 /1 7~benzopyran-1-carbonsäure-methy!ester
COOCH.
Le A 21 553
: 202-2030C (aus Essigester)
Ausbeute: 56 %
Beispiel 13
4-Ethoxy-9-nitro-5-oxo-5H,10bH-thiopyrano^3,4-c7 (3J' benzopyran-i-carbonsäure-methy!ester
COOCH3
Fp: 156°C
Ausbeute: 63 %
Le A 21 553
Beispiel 14
4-(4~Nitrophenyl)-6-ethoxy-4H-thiopyran-2,3,5-tricarbonsäure-(5-ethyl-2,3-dimethyl)-ester
H5C2O
4,7 g 4-Nitrobenzyliden-thionmalonsäure-diethylester wurden zusammen mit 8 ml Acetylendicarbonsäuredimethylester in 50 ml Xylol 4 h am Rückfluß gekocht. Alles Flüchtige wurde im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende öl mit Ether an Kieselgel chromatographiert.
1H-NMR (CDCl3): = 1.3 (t, J=8Hz, 3H), 1.4 (t, J=8Hz, 3H),
3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (q, J=8HZ, 4H), 5.5 (s, 1H), 7.6 (d, J=9Hz, 2H), 8.1 (d, J=9Hz, 2H).
Ausbeute: 50 % (nach Chromatographie mit Ether an Kieselgel).
Le A 21 553

Claims (10)

Patentansprüche;
1.) Thiopyrane der allgemeinen Formel (I)
(D
in welcher
R für Aryl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chemioxalyl steht, wobei der Arylrest sowie die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1, 2 oder
3 gleiche oder verschiedene Substituenten an der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxialkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido oder Carbonamido enthalten,
4
R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen achiralen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen,
oder
jeweils für einen der Definition von R ange
führten Reste stehen und mit diesen gleich oder verschieden sind,
Le A 21 553
if - 0%
oder
1 4 wobei einer der Reste R oder R mit dem Rest
R über einen Ring verbrückt sein kann,
R für Wasserstoff«. Alkyl, Aryl, Carboxyalkyl oder
Aminoalkyl stehen, und
X für 0, S oder NH steht,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze»
2. Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) gemäß An-■] 0 spruch 1, in welcher
R für Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyryl oder Pyridyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl,, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy,- Alkylen, Dioxyalkylen, Alkyl-
amino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Acido oder Carbonamide enthalten,
R , R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu β Kohlenstoffatomen stehen,
oder für einen der unter R genannten Reste stehen,
Le A 21 553
4
oder wobei die Reste R und R über einen 6-
oder 7-gliedrigen Ring miteinander verbrückt sein können,
R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und
X für 0, S oder -NH- steht,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
3. Thiopyrane der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, wobei diese Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe
Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Alkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Acido oder Carbonamido enthalten,
4
R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen .oder Phenyl stehen,
Le A 21 553
4
oder wobei die Reste R und R über einen 6-glie-
drigen Ring verbrückt sein können,
2
R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und
X für O, S oder -NH- steht,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Thione der allgemeinen Formel (II)
R4OOC
3 4
in welcher R, R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bei Temperaturen zwischen 00C und 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln mit Acetylenverbindungen der allgemeinen Formel (III) ,
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COOR1
1J (III)
R2
1 2
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C durchführt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Überschuß der einge-
-JQ setzten Acetylencarbonsäureester oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, Ethanol, Dioxan oder Ethylenglykol durchführt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von
-J5 Kreislauf erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
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allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
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