DE3210194A1 - Arzneimittel zur behandlung von diabetes mellitus - Google Patents

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SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCK

MARIAHILFPl.ATZ 2 & 3, MÖNCHEN SO POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-BOOO MÜNCHEN 95

j also professional represf.nta1ives

before the european patent of γ ice

karl ludwig schiff (1964-197s)

dipl. chem. dr. alexander v. füner

dipl. ing. peter strehl

dipl. chem- dr. ursula schübel-hopf

Dipl. ing. dieter ebbinghaus

dr. ing. dieter finck

telefon (089) 4b20 64 telex 5-23 565 auro d telegramme auromarcpat münchen

Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Pharmazie, insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus.

In der medizinischen Praxis ist die Verwendung -der Insulinpräparate zur Behandlung der Kranken an Diabetes mellitus bekannt.

Zur Zeit sind einige Arten der Insulinpräparate breit bekannt, solche wie die wässrige Lösung des kristallinen Insulins (für Injektionen), Walfischinsulin für In3eküionen₅ das sich vom vorherigen nur durch die Herkunft des. Insulins aus dem Pankreas der Walfische und nicht des Rindviehs und der Schweine wie im ersten Präparat unterscheidet,das Präparat Suinsulin (Aktrapid), das Insulin enthält, welches aus dem Schweinepankreas erhalten wird; Insulinpräparat, das aus kristallinem Insulin, das im mit Salzsäure angesäuerten Wasser gelöst ist, 1,6 bis 1,8% Glyzerin und 0,25 bis 0,3% Phenol als Konservierungsmittel besteht; der pH-Wert der Losung beträgt 3₅O bis 3,5· Alle genannten Präparate werden in Form von Injektionslösungen subkutan, intramuskulär oder intravenös verwandt.

Es sind Insulinpräparate bekannt, die eine prolongierte Wirkung besitzen. Das Präparat - die Lösung von Protamin-Zink-Insulin für Injektionen, stellt ein Gemisch der Lösung des kristallinen Insulins, der Protamin-, Zinkchlorid- und Natriumphosphatlösung sowie ca. 1,6% Glyzerin und Phenol als Konservierungsmittel dar. Dieses Präparat wird ebenso wie die obengenannten Präparate nur in ?orm von Injektionen verwandt.

Das Präparat Insulin-Protamin-Suspension für Injektionen enthält neben Insulin Protaminsulfat, Natriumhydrogenphosphat. Das Präparat stellt eine Suspension dar, die mit Metakresol, Phenol und Nipagin (Äthyl-p-hydroxybenzoat) unter Zugabe von Glyzerin konserviert wird. Das Präparat wird nur in Form von Injektionen verordnet.

Es ist auch das Präparat Insulindes bekannt, das die Insulinsuspension mit niedermolekularem Polyvinylpyrrolidon und Zinkchlorid im Phosphatpuffer sowie ein Konservie-

rLLn₀ ¹S...ittel in Form von. ^ipajiu ...it Glyzerin entölt. _·ε wird wie ein Präparat dir prolongierten Vv ir kotig in j'ox-i.i vj;·. lujektioneü verwendet.

Das Präparat Insulinkrides stellt eine Suspension des ^ kristallines Insulins mit niedermolekularem Polyvinylpyrrolidon und Zinkcnlorid im Azetat puff er unter Zugabe von iiipagia als Konservierungsmittel dar« Das ist auch ein 1-räparat der prolongierten V/ir kurig, das nur in inj e Kt i onsf orm verwandt wird (i.D .„lascmcowski "Arzneimittel", Moskau, Ve ΓΙΟ lag Medizina, 1977, Wd. I, S, 557-563).

Alle obenaufge zählten Arzneimittel haben eine Seihe von iiacrite ilen, üie stellen Insulinlösungen oder -suspensionen dar, die für tägliche Injektionen vorherbestimmt sind, die der Kranke selbständig unter Beachtung der Aseptik und Antiseptik unter Benutzung spezieller Instrumente (Spritze, iiadel) durchführen muß. Die Injektionen solcher Präparate sind schmerzhaft und nicnt selten werden Komplikationen in jiOrin von Hämorrnagien und Eiterungen bis zu septischen Zuständen beobachtet.
Die Insulinpräparate beeinflussen nach der subkutanen (manchmal intramuskulären) Injektion verhältnismäßig schnellden Blutzuckerspiegel, beispielsweise einfaches Insulin wirkt T₀₆I den meisten Kranken nach 40 bis 60 Minuten, indem es das lvlaximuiu nach 2 bis 5 Stunden erreicht« Bei den Kranken können sich eine gewisse Zeit nach dem Essen oder in der Nachtzeit hypoglykämische Zustände und in schweren Fällen - hypoglykämisches Koma entwickeln» Der Kranke an Diabetes mellitus inuü eigentlich die l.iahlzeiten an die Präparat injektioneiL anpassen. Unabhängig von den Besonderheiten des einzuführenden Präparats unterscheidet sich der Charakter der Zuckerkurve bei den Kranken an Diabetes mellitus iia Zusa-Jnenhang mit der -Öinnahiae der i-iahrung meistens wesentlich vom normalen Cnarakter.

Außer den Injekt ions insulin präparat en sind aucn Inp5 suli-j-präparate zur peroralen und rektalen Anwendung bekannt. Es sind Insulinyraparace bekannt, die zur Einführung in oen .Uar.ükanal vornerbesti-a^t iind und j-rifulin,- oberflächenaktive Otoffe im Gemisch ,nit Phosphaten und Gallensäuren enthal-

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tea, beispiex.. .väi;:e ein Präparat, das kristallines insulin, 0,5 °J<> ZiüiC, 3 vo oberfl ti cxiöxiaKit iven ütoxTes, ^aitkü L.ül, C,l % Glyzerin enthält. Als oberflächenaktive uXoxTe entail": das Präparat 1 % Gallensäuren. Das Präparat wird in Form von Suppositorien zur Einführung ins 2ektum angewandt (Ichikawa K., Onata I., «,itomi M. et al. ±.Pnarm. Pnarmacol., 19&0, Kr.32, ITr.5, p. 314-318).

Ein JNacnteil dieser Präparate oesteht in der heizwirkung auf die ^chleiiiihaut des jv.agendarmtraktes, in der Veränderlichkeit der Bioassimilierbarkeit, die von vielen veränderlichen Bedingungen der Biogradation und Absorption iiü iiagendarmkanal sowie voiu Grad des Insulinmet ab öl ismus in der Leber abhängt.

Δμά dachteil gehört auch die Unbequemlicnkeit der rektalen Anwendung und die Gefahr, die Schle i;:ihaut des Sektums bei der tägliche^ mehrfacnen Suppositorieneinführung zu verletzen. Die Präparate zira rektalen Gebrauch haben bei der i3ehandlung der Kranken an Diabetes mellitus keine "Verwendung gefunden.

Ss ist auch ein Insulinpräparat zur peroralen Anwendung bekannt, das Insulin in Verbindung mit synthetischen Polymeren enthält. Als Polymergrundlage enthält es-synthetische wasserlösliche Polymere Polyelektrolyt von Polythen und dessen Copolymere, schwache Polyelektrolyte vom Anionen-, Kationentyp und Polyvinylpyrrolidon von 20000 bis 30000 Molekulargewicht. Dabei ist das Verhältnis des kristallinen Insulins zu synthetischen Polymeren 1:1 oder 1:5 gleich. Das Präparat enthält konservierende Zusätze und als Zusatz, der die InsulinlÖslichkeit regelt, niedermolekulare oberflächenaktive StoffSl±\!atriumlaurylsulfat und Natriundodez-ylsulfat (5 %, bezogen auf die Masse des Insulins) (V.G. Baranov, L.L.Schukovskaya, V.A.Kropacnov u.a. "Probleme der £jndokrinolo£ie", i.ioskau, Verlag MedU-ina, 1979, Bd. 25, ITr. 6, S. 41-47).

Ξ in I-iacnteil des genannten Präparats besteht in der Veränderlichkeit seiner -ßioassi^ilierbarke it, die von vielen veränderlichen Bedingungen der 3 iod e ^r ad at ion und Absorption im Labendariikaiial sowie vo.., urad Jes .. etabolismus

bei der eiste., i'a-sa^e darc. -.Jie Leuer abhängt. Ait-~-:.£... siciiert die 'r.i^a .^ense tzung keinen ausreicaei-jen ü.;. al Liscnutz vor der ^iü^irkung der ^'Graiente, die Li. ^ipeic::el enthalten sind. Das genannte Präparat hat in der jedi-.inisciien Praxis bei der Behandlung der Kranken an Diabetes .aeilitus keine Verwendung gefunden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu_orunde, durch die Veränderung der Zusammensetzung des Präparats e Li neues Arzneimittel zur Korrektur des Insulinmangels unter Berücksicht igung der individuellen Besonderneiten der otoruj.g des Konlenhydratst offwechseis zu entwickeln, das die Möglicnke it seiner injektionslosen umführung durcn die M und höhle ns chi eimh au t sichert.

Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß das erfindungsgefäße Arzneimittel zur Benandlung von Diabetes mellitus, das Insulin, konservierende Zusätze, Zusätze, die die Insuliiilöslichkeit regeln, und eine wasserlösliche polymere Grundlage enthält, erfindui-gsgemäß auch 5-(para i»-(3- -i.letnoxypyr id azinyl-6)-sulf amido phenyl azo )-salizylsäure folgender Porrael

/s)=M—/ ^>—öO_a—NH

und bzw. oder Calciumglykonat bei folgendem Komponenten-Verhältnis in Qevi.fo enthält:

5-(para j[.N-(>-Methoxypyridazinyl-6)-sulfamidoj phenylazo)-salizylsäure und bzw. oder Calciu;aglykonat 0,02-10,0

kristallines Insulin mit der oe dingt en Aktivität von 1 rag =20 Einheiten 1-2>_SO konservierende Zusätze 0,1-15,0 Zusätze, die die Insulinlöslicnkeit regeln, 0,01-10,0 wasserlösliche Pol./..,ergrundlage alles übrige» Das erfinduiigsgeniäJie Arzneimittel enthält die Komponenten 5-(para j x-.^:-(J-.:ethoxypyridazinyl-6)-sulfamido -phenylazo)- -salizylsäure (oalaaopyridazin) und C.alc iu:ngl./konat, die

i ι Cie-.ii.-ch oder einzeln jenomiuexi werden. üie?s i.o...-_L.onenten inhibieren die Desoktivierung von insulin i.L 'Jer speicheiflüssigkeit. Als konservierende Zusätze ka.=r. öus erfindungsgemäße Arzneimittel Phenol oder dessen Private,

c Albumin und andere wasserlösliche Proteine enthalten, ο ie aus dem Blutplasma isoliert werden. Vorzugsweise enthält es Phenol in einer ivlenge von 0,1 bis 1 % oder Albumin in einer Menge von 1 bis 15 % oder ein Phenol-Albumin-Gemisch in einer j,.enge von 0,1 bis .15 f°- ^-^s Zusätze, die die insulinlöslichkeit regeln, kann das erfindungsgemaße Arzneimittel organische und Miner al säur en, darunter Aminosäuren enthalten. Vorzugsweise enthält es 0,5 η-Salzsäure oder Essigsäure in einer Menge, die den pH-Wert des Gemisches von 2,0 bis 4,0 sichert, oder Glyzin in einer i'«enge von 1 bis 10 %.

Als wasserlösliche Polymergrundlage entnält das erfindungsgemaße Arzneimittel vorzugsweise ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und Äthylakrylat bei folgendem Komponentenverhältnis in Gew.%:

N-Vinylpyrrolidon uiit Acrylamid 70-99

Äthyl acryl at 1-30

Zum Regeln der Auflösungsgeschwindigkeit der Polyiaergruiidlage kann das erfindungsgemäße Arzneimittel zusätzlich Glykose oder Polyester auf Grundlage von Polyathylenglykol und einer zweibasischen Säure mit dem r/. öl ekul arge wicht von 2000 bis 5000 oder Polyvinylpyrrolidon in einer !«enge von 2 bis 20 %, bezogen auf das Copolymergewicht, enthalten.

Das erfindungs^emäße Arzneimittel wird durch die Schleimhaut der mundhöhle eingeführt. Die bevorzugte Arzneiform des erfindungsgenaßen Präparats sind Plättchen von C, 1 bis 1,5 mm Dicke mit einem Insulingehalt von 20 bis I50 Einheiten. Die Plattchendicke im genannten Bereich ist durch die Bequemlichkeit der Anwendung bedingt. Das Plättchen mit der notwendigen Dosierung des Wirkstoffes wird für jeden Patienten individuell ausgewählt.

Das erfindun^saemäße Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes me11 itus wurde an freiwilligen Ärzten untersucht.

Die Versuche wurden an 8 Freiwilligen ourciigeführt. Es wurden 5ö Untersuchlangen unt ernoiuinen, darunter waren 9

Kontrollunt er suchuno" en ohne Insulineinnahme, 6 Kontrollunt or suchungen mit der subkutanen Insulineinführung und 43 Untersuchungen mit der Anwendung der Plättchen des erfindungsgemässen Präparats.

Bei der Kontrolluntersuchung wurde die Zuckerkurve bei jedem Volontär bestimmt. Dabei wurde der Blutzuckerspiegel auf nüchternen Magen festgestellt; nachher nahm der Patient peros in 200 ml Warmwasser verdünnte Glukose in einer Men¹" ge von 0,7 g/kg Körpergewicht ein und dann wurde der Blut-Zuckerspiegel nach 30, 60 und 120 Minuten bestimmt. Dadurch wurden die Schwankungen des Blutzuckerspiegels unter Einwirkung der Glukoseeinnahme, darunter auch die Maximalerhöhung in % in Bezug auf das Ausgangsniveau auf nüchternen Magen bestimmt. Nach 1 bis 2 Wochen wurde die Untersuchung mit der ähnlichen Zuckerbelastung und gleichzeitigen subkutanen Einführung des kristallinen Injektionsinsulins in ei~ ner Menge von 0,1 bis 0,2 Einheiten pro Ί kg Körpergewicht sofort nach der Einnahme der gleichen Glukosedosis wieder*- holt. Nach den nächsten 1 bis 2 Wochen wurde die Untersuchung mit dem erfindungsgemassen Präparat durchgeführt»

Das erfindungsgemässe Präparat in Form von Polymerplättchen wurde unter der Zunge durch deren Applikation zur unteren Oberfläche bei der Zungenwurzel oder an einem anderen bequemen Ort der MundhöhlenSchleimhaut untergebracht» Der Insulingehalt in Plättchen schwankte von 8 bis 150 Einheiten. Nach der vollen Auflösung des Plättchens, maximal nach 60 Minuten, nahm der Volontär die Standarddosis von Glukose peros ein„ Die Blutanalysen auf Zucker wurden auf nüchternen Magen 3O, 60 und 120 Minuten nach der Glukosebelastung entnommen. Der hypoglykämische Effekt der zu untersuchenden Präparate wurde nach der Differenz in den Blutzuckerspiegeln (in %) im Vergleich zur Kontrolluntersuchung (ohne Insulin) eingeschätzt.

Die Volontärin 0. - eine gesunde Frau (von 60 kg Körpergewicht). Es wurden IO Versuche, darunter 2 Kontrolluntersuchungen und 8 Untersuchungen mit dem erfindungsgemässen Präparat durchgeführt» Die Ihsulindosen in Plättchen betrugen von 8 bis 32 Einheiten. Die Dauer der Plättchenauflösung schwankte von 4 bis 34 Minuten. Bei der Durch-

führung der Untersuchungen uit dem erfind ungs^e^äiieil· l^:i\'.-p ar at wurde Glukose iiacn I bis J>ü ginnten e ingsiios. .,.cu.

Der durciiscnnittliehe h./poglykä.-aieche effekt ;iac:i allen δ Versuchen, wurde nach 3ü Minuten am meisten aus^es^rtijt (32,5 %); nach 60 i-Jinuten betrug er 16,9 %, und nacn 120 Minuten - 24,9 %. In allen 8 Untersuchungen wurde oer nypogl.ykämische Effekt erreicht.

Die Volontärin I. - eine gesunde J?rau (von 73 kg Körpergewicht). Es wuruen 11 Versuche, darunter 2 ^ontroll-Untersuchungen und 9 Untersuchungen mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt. Die Insulindosen in Plättchen betrugen von 8 bis 75 Einheiten. Die Dauer der Plättchenauflösung schwankte von 5 bis 35 Minuten. In den Versuchen mit dem erfind ungs^eiaäßen Präparat wurde Glukose 3 °i° winuten nacxi der vollen Plättcnenauflösung eingenommen. In einem Versuch erwies sicn die Dosis von Ü Einheiten als unzureichend, um den hypoglykanischen Effekt hervorzurufen. Nach der Dosiserhöhung wurde in übrigen ο Untersuchungen solch ein Effekt erreicht. Er war nach 30 Minuten am meisten ausgeprägt - 44,2 ;ö; betrug nacn 60 ...inuten 10,1 >, nacn 120 !.Minuten - 17,6 %.

Die Insulinprobe neben der Zuckerbelastung, die in der subkutanen Injektion von 16 Einneiten kristallinen Insulins gleichzeitig mit der Einnahme von 56 g Glukose bestand, zeigte, daß der Blutzuckerspiegel im Vergleich zum Ausgangsniveau nach 30 Iviinuten'um 3I /ό» nach 60 Minuten - um 13 % stieg und nach 120 Liinuten um 7 7° sank. Im Vergleich

zur Eontrollzuckerkurve wurde festgestellt, daß die Injektion von 16 Einheiten Insulin die lierabsetsung des ßlutzuckerspiegeis nach 30 Minuten um 55 %» nacn 60 Llinuten um 16 yo, nach 120 Minuten um 34 % hervorrief. In allen Untersuchungen wurde ein deutlich ausgeprägter und gleichmäßiger iiypoglykäinischer Effekt erreicht.

Der Volontär E. - ein gesunder Llajaxi (von 76 kg KÖrpergewicnt). Es wurden 5 Ujitersuchunge^, darunter 2 Kontrulluntersuchungen und 3 Versuche uit den Plättchen des erfindungsgemäßen Präparats durchgeführt. Die Insulindosis in den Plättchen betrug 64 Einneiten. Die Plättchen wuraen

xualb von V bis 20 IJLuuten aufgelöst. Glukose vvu^Je ¹J bis 31 Minuten r.acn der Plät tciie.aauf lösung e ϊη·_;βΐΐο;.Ί..>3·ι. Der hypoglykämi^cne Affekt vvu-de nach 60 Minuten cuj. ..ie isten ausgeprägt und betrug durcriscnnittlich 26„3 >ό, nach JC ... Lauten war dieser 21 %, nach 120 j/.inuten 12,4 ,Ό gleich. la allen drei Versuchen wurde ein ausreichender hypoglykanischer Effekt erreicht.

Der Volontär Ji. - ein gesunder j„ann (von 70 kg Körpergewicht). 3s wurden 3 Untersuchungen, darunter 1 Kon-ΐ roll unter suchung und 2 .;ät dein erfind ungsgeinaßen Präparat durchgeführt. Die Insulindosis in Plättcnen betrug α und 64 Einheiten. Die Plättchen wurden innerhalb von 15 und 2? Liinuten aufgelöst. Glukose wurde 5 und 21 i.iinuten nacn der Plättchenauflösung eingenommen. Der hypoglykanische Sffekt.

der irx eineia Versuch iuit dem Plättcnen des erfinduiigsgemäßen Präparats, das 8 Einheiten Insulin entnielt, erhalten wurde, wurde als unzureichend eingeschätzt. Offensichtlich war die Insulindosis für Gen gegebenen Patienten klein. Bei der Dosiserhöhung auf 64 Einheiten wurde im zweiten Versuch ein ausgeprägter Effekt erreicht. Die im 2. Versuch ernaltene Zuckerkurve zeugte davon, daß der Blutzuckerspiegel 30 Minuten^ nach der Glukosebelastung im Vergleich zum Ausgangsniveau um 4J % stieg, nacn 60 Minuten das Ausgangsniveau, erreichte und nach 120 Minuten um 7 % niedriger als das Ausgangsniveau war. Beim Vergleich mit der Koiitrollzuckerkurve war der Zuckerspiegel nach 30 Minuten um 26 % niedriger als die Kontrollkurve, nach 60 Minuten - um 32 /o, nach 120 Minuten überstieg dieser etwas das Niveau der Kontrolluntersuchung (um 11 £).

■2° D-sr Volontär D . - ein gesunder lJann (von 74 kg Körpergewicht), hs wurden 8 Versuche, darunter 2 Konlrolluiitexsuchungen und 6 mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt. Die Insulindosen in den Plättchen betrugen 8 und 32 ilinneiten. Die Dauer der Plättcnenauflösung schwankte von 16 bis 45 ..!muten. Glukose wurde 1 bis 31 Minuten nach der Plattchenauflösung eingenommen. In einem Versuch bei der Verwendung öss erfindurigsgemäßen Präparats mit einem Insul Lag eh alt von h Einheiten wurde der erwünschte

Affekt nicirt erreicht; bei eier Dosis3rnohunä auf ^2 _,!:-- neiten wurde in übrigen 5 Versuchen ein ausreicnenüer hjooglykämischer Effekt erreicht. Dieser am ,.eiscea i.acii

60 Minuten ausgeprägt (durchschnittlich 75>3 ^); xiaca 30 Minuten betrug er 34,7 % und nacn 120 Minuten war der Zuckerspiegel durchscnniutlich fast derselbe wie der .Ausgangswert.

Die Lasulinprobe neben der Zucker belastung ,..it der subkutanen Einführung von 6 .Einheiten kristallinen insulins gleichzeitig mit der peroralen 3innanine von 56 S Glukose zeigte, daß nach 30 Minuten der Blutzuckerspiegel um 86 /<? im Vergleich zum Ausgangsniveau, nach 60 Minuten - um 40 %, nach 120 Minuten - um 33 % stieg. Im Verbleien zur Kontrollzuckerkurve wurde festgestellt, daß die Injektion von S Sinneiten Insulin nacn 30 Minuten keine Senkung des Zuckerspiegels Hervorrief; er war zu dieser Zeit sogar um 6 % höher als in der Kontrolluntersuchung; nacn 60 Minuten war der Zuckerspiegel um 60 % niedriger als in der Kontroll untersuchung, und nach 120 Minuten - um 20 % höher.

Die Zuckerkurve des Volontärs D. bei der Verwendung des Plattchens des erfindungsgemäßen Präparats mit einem Insulingehalt von 32 Einheiten zeigte, daß der Blutzuckerspiegel nacn 30 Minuten nur um 7 % und nach 60 und 120 Minuten um 37 % bzw. 5 % isi Vergleich zum Aut-gangswert stieg.

^5 Bei der Gegenüberstellung dieser Kurve und der Kontrollkurve kann man sehen, daß nach 30 «imuten der Zuckerspiegel um 73 % und nacn 60 und 120 lvlinuten um 63 % bzw. 8 % niedriger als in der Kontrolle war.

Dadurch sicherte das erfindungsgemäße Präparat einen ausgeprägten fließenden hypoglykämischen Effekt im Laufe von 2 Untersuchungsstunden, der in allen Punkten den Effekt der Insulinin;] ekt ion überstieg.

Die Volontär in P. - eine gesunde Prau (von 71 kg Körpergewicht). Äs wurden 7 ^"ersuche, darunter 2 Koirtrolluntersuchungen und 5 Untersuchungen mit den erfind urigs gefäße η Präparat durchgeführt. Die Insulindosen in Plättchen betrugen 16 Eiruieiten und 32 Muheiten. Die Dauer der Plattciienauflösung schwankte von 12 bis 45 Minuten, Glukose wurde

-vT- ήί/

1 bis ρ4 ...ii'iiitea da-acn eia_ue;.i0;..i.ieno La ersten Versucn bei einem i-asulingenalt ia Plattcnen von 16 üianeiten wai" aer fiffekt anzureicaend; bei der Dosiserhöhung auf 32 Einneiten wurde in 4 übrigen Untersuchungen ein ausreichender hypoglykämischer Effekt erreicht. Am größten war er xiaca 30 Minuten und betrug im Durchschnitt nach 4 Untersuchungen 38,5 /o, nach 60 Minuten 37»3 %* nach 120 Minuten 3,5 >"0.

Dis Insulinprobe neben der Zuckerbelastung, die in der subkutanen Einführung von 8 Einheiten kristallinen Insulins gleicazeit ig mit der ρ=roralen Einnahme von 56 S Glukose bestand, zeigte, daß naca 30 Minuten der Blutzuckerspiegel ira Vergleich zum Ausgangsniveau um 87 % stieg, nachher nach 60 Minuten um 53 % sank und nach 120 Minuten das Ausgangsniveau erreichte. Beim. Vergleica dieser Probe mit der Kontrolluntersuchung kann man sehen, daß der Blutzuckerspiegel nach 30 Minuten den Kontrollwert um 16 % überstieg, nach 60 Llinuten staric sank und um 43 % niedriger als der Kontrollwert lag; naca 120 Minuten war er um 12 % niedriger als der Kontrollwert.

^vDie Zuckerkurve des Volontärs P. bei der Verwendung des Plättchens des erfindungsgemäßen Präparats mit einem Insulingehalt von 32 Einheiten zeigte, aaß der Zuckerspiegel 30 iiinuten nach der Glukosebelastung das Ausgangsniveau um 30 %, nach 60 Minuten um 25 % überstieg und nach 120 Minuten um I? % niedriger als das Ausgangsniveau war und 80 uig^ betrug» Beim Vergleich dieser Kurve mit der Kontrollkurve wird ein allmählicher deutlicher hypoglykämischer Effekt nacngeniessen: naca 30 Minuten - um 40 %, nach 60 Minuten - um. 52 %, nach 120 Minuten - um 28 %. Dem absoluten Blut spiegel nach scawaakte das Zuckerniveau von 96 ^gJo (vor der Glukosebelastung und Platt caene innalime) bis 125 ^S% für 30 Minuten (maximal) und sank nach 2 Stunaen auf 80 ag%. Das Plättcnen in it 32 Einheiten Insulin rief also in der angegebenen Zeit üen erwünschten hypoglykanischen Effekt hervor, der nöner 'j>5 als nach der subkutanen £■ infuhrung von 8 Einheiten Insulin war. Dabei wurde am Ende der Untersuchung nach 2 Stunden die Entwicklung der übermäßigen Hypoglykämie nicht verzeichnet (der -Blutzuckerspiegel unterschied sich vom Ausgangswert unwesentlich).

Der Volontär Pw. (von α 9 kg Körpergewicht) . Ist au Diabetes mellitus in leichter Form während IC Je.u±e kr-„..ι".. Der Blutzuckerspiegel schwankt am ilorgen auf üäciiternea Magen von 125 bis 190 mg/ό. Entsprechend den Lrupfeulungen des -i'ndokrinolo^en wird niit J.ianinil in einer Dosis von 0,00125 bis 0,0025 g (1/4 bis 1/2 der Tablette) pro lag beiiandelt. Es wurden 6 Untersuchungen durchgeführt, uerunter die 1. Untersuchung - Kontrollzuckerkurve neben dei Einnahme eines Diätfrühstücks, die 2. Untersuchung - dieselbe Kurve, jedoch mit der L¹ inn ahme von 0,00125 g ivianinil während des Frühstücks, und 4 Untersuchungen mit dem erfind ungs ge maße η Präparat. Die Insulindosen in den Plättchen des erfindungsgemäßen Präparats betrugen von 16 bis 64 Einheiten. Die -Dauer der Plättchenauf lösung schwankte von 9 bis 36 luinuten. Der Patient aß sein Frühstück 9 bis 37 Minuten darauf. In einem Versuch wurde kein zuverlässiger hypoglykanischer Effekt erreicht. In den anderen 3 Versuchen wurde dieser erzielt.

Die nach der Kontrolluntersucnung neben der Einnahme des Diätfrühstücks ohne hypoglykanische Arzneimittel erhaltene Zuckerkurve hatte folgenden Cnarakter: der Ausgangsblutzuckerspiegel betrug 125 mg/£; 30 Minuten nach dem Frünstück - 153 mg%; nacn 60 Minuten - 155 mg% und nach 2 Stunden - 135 mg%, d. n. nach 30 und 60 Minuten stieg der Blut-Zuckerspiegel um 22 bzw. 24 % im Vergleich zum .Ausgangswert, Nach einer V/oche wurde die Untersuchung wiederholt, jedoch nahm der Volontär während des Diätfrühstücks 0,00125 g (1/4 der Tablette) Ivianinil ein. Die Zuckerkurve hatte ähnlichen Charakter, jedoch war der Auegangsblut Zuckerspiegel hoher und betrug 155 mgjs und der Kurvenanstieg war nach AI in ut en und 60 Minuten ähnlich (+ 29 % vom Ausgangswert). Dabei erreichte der absolute Blutzuckerspiegel 200 lug^D. Nach 120 Minuten blieb der hohe Blutzuckerspiegel ernalten - IyO rng/j, was um IQ?» noher als der Ausgangswert an deiaselben Untersuchungstag war.

Nach einer V/o ehe wurde die Untersuchung wiederholt. Der Ausgangsblut Zuckerspiegel betrug I90 mg;*. Der Volontär verwandte das Plättchen des erfindungsgemaßen Präparats mit

IG üi.iiiciten ixisuim (Prüfdosis) sublinqual. Nacn 5¹- . ii.j^ an der Volontär sein üiätf riihstück. 30 Minuten nach Je₁.. Prünstück stieg der Blutzuckerspiegel auf 200 mjh (insgesamt um 5 %) , was um 17 % niedriger als der Anstieg in üer Kontroll untersuchung war, nach 60 Minuten - uui. 26 yh (240 was dem Anstieg des Niveaus in der Kontroll uuiersuciiung fast entsprach (+ 2 %)\ und nach 120 Minuten sank er um 8 fo vom Ausgangswert (175 ^g/o)» was um 16 % niedriger als das I¹Ti ve au. in der Kont r ο j. !untersuchung lag. Beim Volontär mit Diabetes mellitus, für welchen der Blutzuckeranstieg um 21 bis 24 % vor;i Ausgangsniveau nacn dem Diätfrühstück kennzeicrmend ist, ergab also die Einnahme der von und οία· ino logen empfohlenen Maninildosis keinen hypoglykanischen Effekt. Die Prüfdosis des Plättchens des erfindungsgemäßen Präparats üit 16 Einheiten Insulin sublinqual übte e inen mäßigen hypoglykanischen Effekt aus.

Der Volontär M. - ein gesunder ilann (von IGO kg KÖrpergewicnt). Es wurden ti Untersuchungen, darunter 2 Kontroilversuche und 6 mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt. Die Insulindosen betrugen in den Plättchen des erf indimgsgemäßen Präparats von S bis 150 Einheiten. Die Dauer der Plättcnenauflösung scnwankte von 9 bis 30 Minuten . Glukose wurde 2 bis 60 iviinuten nacü der Plattciienauflösung eingenommen. In- drei Untersuchungen wurde bei der Verwendung der Plättchen des erfindungsgemäßen Präparats mit einem Insulingehalt von 64 Einheiten ein hypoglykämischer Effekt erhalten. Am größten war er nach 30 Minuten und betrug im Durchschnitt nach 3 Versuchen 27_S3 %» nach 60 Minuten S,S %, nach 120 Minuten 1,3 ^.

Dadurch wurde ein ausreichender hypoglykämischer Effekt aus 43 Versuchen mit dem erfindungsgemäßen Präparat in 35 Versuchen erreicht. In 5 Versuchen an 5 Freiwilligen er wies sich die Insulindosis in Plättchen als unzureichend, um einen hypoglykämiscnen Effekt Hervorzurufen. Bei der

3;? Ve ι wendung der Plättchen mit einer noheren Insulindosis wurde in den nachfolgenden Untersuchungen ein ausgeprägter xiypoglykämischer Effekt nachgewiesen.

In 3 Versuchen aiu Volontär M. übte das erfindungsge-Däße Präparat keine auverläsige hypoglykanische Wirkung aus,

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was offerisicutlich die individuelle j&apfindlichkeib diesem Volontärs gegenüber das Präparat widerspiegelt und eixie ucr Varianten der Norm ist.

Die Plättchen des erfind ungsgeiuäßen Präparats riefen in keinem ^aIl einen scaweren hypoglykämiscnen Zustand hervor. Sie übten einen gleichmäßigen hypoglykämischen Effekt aus.

Die sublinquale Verwendung der Plättchen rief deren unverzügliches Ankleben an die Schleimhaut, dank inren Haft eigenschaften hervor. Die Auflösungsdauer der Plättchen des erfindungsgemaßen Präparats betrug 4 bis 45 Minuten. Die Plättchen riefen keine lokalen unerwünschten Reaktionen hervor, waren den organoleptischen Eigenschaften nach neutral. Der hypoglykämische Effekt des erfindungsgemäßen Präparats konnte der Ausgeprägtheit nach mit dem Effekt von Insulin bei der subkutanen Einführung verglichen werden und in einigen Fällen überstieg den Effekt der Insulininjektiün. Gleicnze itig wurden bei der "Verwendung des erfindungsgemäßen Präparats keine schweren hypoglykämischen Zustände nachgewiesen, die bei der Insulinverwendung in Injektionsform möglich sind.

Das erfindungsgemäße Präparat besitzt eine Heihe von Vorteilen gegenüber den existierenden Präparaten. Das erfindungsgemäße Präparat übt einen gleichmäßigen hypoglykämischen Effekt ohne schwere hypoglykämische Zustände aus, gibt die Möglichkeit, oie Kranken nacn der injektionslosen Methode zu behandeln, gestattet, physiologische Korrekturen des Kohlennydr at stoffwechseis nach jeder Mahlzeit zu erreicnen, wenn die Dosierung des Präparats und die Zeit seiner Einnahme individuell festgestellt werden, ausgehend von der Notwendigkeit des 2us amme nf al lens der Pike der Zuckerkurve und des pharmakodynamischen Effekts von Insulin, das in den Systemkreislauf gelangt. Das erfindungsgemäße Präparat ist für die Kranken an Diabetes mellitus im Kinder- und Ju-

y-j gendalter besonders notwendig; es gibt die «löslichkeit, zum erstenmal Insulin bei Grenzfori.-.en der gestörten Toleranz ge-₆enüber Kohlenstoffe anzuwenJen; gestattet, Insulin genau zu dosieren, indem eine gute Bioassiiilierbarkeit, ein miller und anhaltender Effekt ohne scharfe Herabsetzung des

s gesienert werden.

Das srfindoufc-StjSüuuie Präparat wird durcn uie gende Einführung aller jiomponenten in die berecnnete ..assermenge und Durchmischung des Gemisches bis zur Bildung einer gleichartigen Lösung erhalten. Bei der Herstellung des Präparats in Plattciienform wird die Losung in einer oder einigen Schichten auf die Unterlage aus einem inerten Stoff aufgetragen und an der Luft bei einer Temperatur von IS bis 40 ⁰C bis zu einer !Bestie ucntigke it von nächstens 15 % <£etrocknet. Aus dem getrockneten Film werden mit Hilfe einer Stanze Plättcnen von notwendiger Form und notwendigem Ausmaß ausgenackt.

Zu einem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele angeführt, die die Varianteη der Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und dessen Herstellung veranschaulichen. Beispiel 1

Arzneimittel folgender Zusammensetzung in Gew.%: kr ist all ine s Insulin mit einer Aktivität von 1 iug=24,5> ßinneiten 0,85

5-(para i\^T-(3-Methox7pyridazinyl-6)-sulfami-

]L
-pnenylazo)-salizylsäure · 0,02

Albumin 1,0

GIyζ in 1,0

Phenol 0,1

0,1 n-Salzsäure 0,01

Copolymer aus !-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und Äthyl acryl at bei einem Gewichtsverhältnis von z..'ei ersten Ingredienzien zur dritten von 99:1 97,02

Die 15- bis 20%ige wäßrige Lösung der genannten Zusammensetzung mit einem pH-7/ert von 4,0, die durch die nachfolgende Einführung aller Komponenten in die berechnete wassermenge und die Durchmischung des Gemisches bis zur BiI-dung einer gleichartigen Lösung erhalten wurde, wird in einer oder einigen Schienten auf die Unterlage aus einem inerten Stoff aufgetragen und an der Luft bei einer Temperatur νου lö bis 40 ⁰C bis zu einer Hestfeucntigkeit von höcnstens 15 Vo getrocknet. Aus dem getrockneten Film von 1,5 mm Dicke

■.νerden mit Hilfe einer ötanze Plättchen ν /α ovaler J^!or.,i und 4,5 χ 9 ^m Ausmaß ausgehackt. Jedes Plättchen vji^jt 6C ag und entnalt 12,5 Einheiten Insulin.

Beispiel 2

■p AraneiKiittel folgender Zusammensetzung in Gew./s:

kristallines insulin mit einer Aktivität von 1 mg=24,2 Einheiten 20

Calciuinglykonat 5-(parafN-(3-Methoxypyrida- IO

zinyl-6)-sulfamido] -phenylazo)-salizylsäure Pnenol 2

Iu 0,5 n-Salzsäure 0,5

Albumin 10

GIyζin 9,5

Copolymer aus R-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und Äthylacrylat bei einem Verhältnis von zwei ersten Ingredienzien zur dritten von 70:30 48

Aus der lv.ischung der genannten Zusammensetzung, die einen pH-Wert der Lösung von ^,1 hat, werden-ähnlich mit dem Beispiel 1 ovale Plättcnen von ü,l u-m Dicke hergestellt. Das Gewicht jedes Plättchens beträgt 4,2 mg, der xn-εulingehalt - 20 Einheiten.
Beispiel 5

Arzneimittel folgender Zusammensetzung in Gew./έ: kristallines Insulin mit einer Aktivität von 1 iiig₌25,2 Einheiten 10

5-(para -i-(3---ethoxypyridazinyl-6)-sulf amido -

-pnenylazo)-saiizylsäure 0,05

Calciumglykonat davon 5,0

Phenol - 0,2

0,5 n-Essigsäure 0,05

3Q Albumin 5,0

GIyζin 5,0

Copolymer aus X7-Vinyl pyrrol id on, Acrylamid und Äthylacrylat bei eine.a ^ewi cat ε verhältnis von zwei Ingredienzien sur dritten von

a0:20 59,3

Glukose 15 /|

Aus der Mischung der genannten Zusage nutzung, die einen ρΗ-ϊ/ert der Losung von 3,5 hat, werden ähnlich mit dem

- io

Beispiel i Plättcnen von Ο,ο . u Dicke und 25 -^E G:;vic:it x.c gestellt. Der Ins al ingehalt jedes KL alt ehens beträft i. irine it en.

Beispiel 4

Arzneimittel folgender Zus amine ns ätzung in Gew./.:

kristallines Insulin mit einer Aktivität von 1 mg=25,2 Einlieiten 5»O

5-(para iNf-(3-^ethoxypyridazinyl-6)-sulf amido -phenylazo)-salizylsäure .O»O5

CaI ciumglykonat davon 5»O

Phenol 0,2

0,5 n-Essigsäure 0,05

Albumin 5>0

GIy₃ in 5,0

Copolymer, das mit dem in Beispiel 3 beschriebenen ärmlich ist, . 63,3

Polyester auf Grundlage von Polyäthylenglykol und Bernsteinsäure von 2000 Lüolekulargewicnt 16,4

Aus der Mischung der genannten Zusammensetzung, die einen pH-Wert der Lösung von 3,2 hat, werden ähnlich mit dem Beispiel 1 Plättchen von 0,6 ium Dicke und 25 mg Gewici.it hergestellt. Jedes Plättchen enthält 31 »5 Einheiten Insulin.

Beispiel 5 ·

Arzneimittel folgender Zusammensetzung in Gew.%:

kristallines Insulin mit einer Aktivität von 1 mg₌25}2 Einheiten 5,0

5-(para I^vj-(3-Methoxypyridazinyl-6)-sulfami- -phenylazo.)-salizylsäure 0,05

JJ U.alciumglykonat davon 5,0

Phenol 0,2

Albumin 14,8

0,5 n-Essigsäure 0,05

Copolymer, das mit dem in Beispiel 3 beschriebe- nen ärmlich ist, 59,5

Polyvinylpyrrolidon 15,4

Aus der Mischung der genannten Zusammensetzung, die einen pE-'A'ert der Losung von 2,8 hat, werden ännlich mit

Glukose <£,4

Polyester auf Gru^dla^e von Polyäthylengl./kol und Berziste insäur e von 5000 Molekulargewicht Ii,0 Aas der ulischimg der genannten Zusaimaensetzung, die einen pH-Wert der Lösung von 5,5 hat, werden ähnlich mit dem Beispiel 1 Plättchen von 0,5 ium Dicke und 20 mg Gewi ent Hergestellt. Jedes Plättchen enthält pO Einneiten Insulin.

Claims (1)

1. SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBiNGHAUS FINCK

   MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÜNCHEN 9O
   POSTADRESSErPOSTFACH 95 O1 6O, D-8OOO MÜNCHEN 95

   ALSO PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFPiCE

   KARL LUDWIG SCHIFF (1964-1973)

   DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER ν, FÜNER

   DIPL. ING. PETER STREHL

   DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF

   DIPL. ING. DIETER EBBINGHAUS

   DR- ING. DIETER FINCK

   TELEFON (OB9) 48 2Ο64

   TELEX 5-33 565 AURO D

   TELEGRAMME AUROMARCPATMÜNCHEN

   DEA-22635

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes inellitus, das Insulin, konservierende Zusätze, Zusätze, die die Insulinlöslichkeit regeln, und eine wasserlösliche Polymergrundlage enthält, dadurcn gekennzeichnet, daß es auch 5-(paraJ^-(3-:.Iethoxypyridazinyl-6)-sulfainido phenylazo)-salizylsäure folgender -Formel OH

   V-SO₂-NH -

   ^0H T

   N=N/

   üJLad bzw. oder Calciuaglykonat bei folgendem ϊίο verhältnis in G-ew.^o

   5-(para 17—(;j-iaethoxypyridazinyl-6)-suli"amido L J

   phenylazo)-salizylsäure und bzw. ooer Calciirr.gl/k.onat 0,02-10,0

   kristallines Insulin mit der bedingten

   Aktivität von 1 Lig=20 Einheiten 1-25,0

   KOücervierenue Zusätze 0,1-1^,0

   regeln, u,ül-10,0

   01

   wasserlösliche Polyuergruiidlage alles übri_o.i

   erj.tiia.lt.

   Z. Arzneimittel riacn Anspruch 1, c¹ a d u r c η j ek e r± η ζ e icianet, daß es als konservierenden Zusatz ^ Phenol in einer i,lenge von 0,1 bis 1 % entnält.

   5, Arzneimittel nach Ansprach !,dadurch g ei: en η ze ich η et, daß es als konservierenden Zusatz Albumin in einer ,»ienge von 1 bis 15 % enthält.

   4. Arzneimittel nach Anspruch !,dadurch g e- ti e naze lehnet, dab es als konservierenden Zusatz ein Gemisch aus Phenol und Albumin in einer i.lenge von u,l bis 15 % enthalt.

   5. Arzneimittel nach Ansprucn 1 bis 4, d a d ur c h gekennze ichnet, ο aß es als Zusatz, der die In-

   ±5 sulinlöslichkeit regelt, 0,5 n-balzsäure oder Essigsäure in einer r.'Ienge enthält, die einen pH-Wert des Gemisches von 2,0 bis 4,0 sichert.

   6. Arzneimittel nach Antprucn 1 bis 4, dadurch ge kennze i chnet, daß es als Zusatz, der die Insulinlöslichkeit regelt, Glyzin in einer iuenge von 1 bis 10 /b enthält.

   7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bL-> 6, dadurch gekennze ichnet, daß es als wasserlösliche Polymer gr und lage ein Copolymer aus N—Vinylpyrrolidon, Acrylaniid und A'thylaCrylat bei folgendem Komponentenverhältnis in Ge w .joi

   !■!-Vinylpyrrolidon uit Acrylamid 70-99

   Äthyl acryl at ■ 1-JO

   enthält.

   0. Arzneimittel nacn Anspruch 7»dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Polymergrundlage zusätzlich Glukose in einer nienge von 2 bis 20 /ό, bezogen auf das Copolymergewicnt, enthält.

   9. Arzneimittel nach Ansprucn 7₅dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Polymergrundlage zusatzlicn Polyester auf Grundlage von PoIyätiiylenglykol und einer zweibasiscnen oaure κ:it einem ...olekulargewicht von 20GG bis 5000 in einer I.ienge von 2 bis

   02

   20 /ο, bezo._,ei: auf das Coyolyiaer^cwicnt, enthält.

   10. Arzneimittel na cn Anspruch 7> ei a d u j. c u ,_, ί kexinzeiciiiiet, caii die wairserlöslicne Po ly.j. :rgr und lage zusätzlich Polyvinylpyrrolidon in einer „ien^e v; 2 bis 2Q£, bezogen auf das Copolyniergswicht-, enthält.

   11. Arzneimittel riacn An?prucn 1 bis 10, in For;n von Plättchen, dadurch _be kennzeichnet, daß as ein Plättcnen von 0,1 bis 1,5 mm Dicke i£it dem Gelialt an Insulin von 20 bis I50 -niinheiten darstellt.

   03