DE3206426A1 - Neue arzneimittel und neue produkte, die sich von in 6-stellung disubstituiertem 3-hydroxydodecahydrobenz(e)inden-7-on ableiten, herstellungsverfahren und erhaltene neue zwischenprodukte - Google Patents

Neue arzneimittel und neue produkte, die sich von in 6-stellung disubstituiertem 3-hydroxydodecahydrobenz(e)inden-7-on ableiten, herstellungsverfahren und erhaltene neue zwischenprodukte

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DE3206426A1 DE19823206426 DE3206426A DE3206426A1 DE 3206426 A1 DE3206426 A1 DE 3206426A1 DE 19823206426 DE19823206426 DE 19823206426 DE 3206426 A DE3206426 A DE 3206426A DE 3206426 A1 DE3206426 A1 DE 3206426A1
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Jean Dr. 75005 Paris Jacques
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Description

RÖUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Arzneimittel und neue Produkte, die sich von in 6-Stellung disubstituiertem 3-Hydroxydodecahydrobenz(e)inden-7-on ableiten, Herstellungsverfahren und erhaltene neue Zwischenprodukte .
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die sich von in 6-Stellung disubstituiertem 3-Hydroxydodecahydrobenz(e)-inden-7-on ableiten, Produkte, die sich von diesem in 6-Stellung disubstituierten 3-Hydroxydodecahydrobenz(e)inden-7-on ableiten, deren Herstellungsverfahren und erhaltene neue Zwischenprodukte.
Die Erfindung betrifft als Arzneimittel und insbesondere als antiandrogene Mittel die Produkte der allgemeinen Formel I
(D
worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R1 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, R1 einen Methyloder Äthylrest darstellt, R„ ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Heteroatom,oder einen Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit. höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gewellte Linie anzeigt, daß der Sub-
stituent R4 sich in der einen oder anderen der beiden möglichen 0< - oder /6-Positionen befinden kann, die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung in 5 (5a.) -Stellung anzeigt, wobei R und R1 obligatorisch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wenn die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer zweiten Bindung in 5(5a)-Stellung anzeigt.
Die Formel I umfaßt gleichzeitig ebenso wie die Produkte der natürlichen Reihe die racemischen Produkte und die Produkte der antipodalen Reihe.
Unter den Bedeutungen von R und R1 kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylreste oder wenn R und R1 mit dem Kohlenstoffatom einen Cycloalkylrest bilden, den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest nennen.
Unter den Bedeutungen von R2 kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, sec.-Pentyl-, Isopentyl-, linearen oder verzweigten Hexyl-, Heptyl- oder Oktylreste nennen.
Man kann gleichfalls die Vinyl-, Allyl-, Butenylreste sowie die Äthinyl-, Propinyl- oder Butinylreste nennen.
Bedeutet R„ einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, können die bevorzugten Bedeutungen dieses Substituenten durch die Formel
-CH2-A-(CH2Jn-CH3
wiedergegeben werden, worin A ein Heteroatom, ausgewählt unter Schwefel und Sauerstoff, darstellt und η eine ganze Zahl, ausgewählt von 0 bis 4 darstellt.
Die bevorzugte Bedeutung für diesen Substituententyp ist der Methoxymethylrest. Man kann auch den Methylthiomethylrest nennen.
Unter den Bedeutungen des Acylrestes, den R2 darstellen kann, kann man die Reste einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Säure nennen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl- oder Undecanoyl-, Acryloyl- oder Crotonoylreste, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylcarbonylreste, die Reste, die einem Cycloalkylalkansäurerest entstammen, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylacetyl- oder -propionylreste, die Benzoylreste, die Reste von Phenylalkansäuren wie die Phenylacetyl- oder Phenylpropionylreste. Der Acylrest kann auch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten. Man kann z.B. die 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, Thiazolyl-, 4,5-Dihydrothiazolyl-, Oxazolyl- oder Imidazolylcarbonylreste nennen. Es kann sich auch um einen linearen Acylrest mit einem Heteroatom wie den Methoxyacetylrest handeln.
Unter den Bedeutungen der Reste R3 und R4 kann man jeweils einen der vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- oder bloß Alkylreste nennen.
Die Erfindung betrifft ganz besonders als Arzneimittel die Produkte der Formel I wie vorstehend definiert, worin R und R' einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und diejenigen, worin der Rest R„ ein Wasserstoffatom oder einen Allyl-, Acetyl-, Butyryl- oder Methoxymethylrest darstellt.
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die nachstehend beschriebenen Produkte und vor allem das 3aß,6,6-Trimethyl-3^-hydroxydodecahydro-7H-benz(e)inden-7-on.■
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Substanzen als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit einer bemerkenswerten antiandrogenen Aktivität ausgestattet, wenn sie
auf lokalem Weg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel inhibieren die Wirkungen der Androgene im Bereich der peripheren Organe, ohne eine Beeinträchtigung der normalen Funktion der Hypophyse herbeizuführen. Sie können somit bei Jugendlichen, ohne ein Anhalten des Wachstums befürchten zu müssen, und an Erwachsene, ohne vor bestimmten Wirkungen einer chemischen Kastration Angst haben zu müssen, verabreicht werden.
Sie finden insbesondere Anwendung als Arzneimittel für die Behandlung von mit einer Hyperandrogenozität verknüpften lokalen Erkrankungen wie der Akne, dem Hirsutismus, der Seborrhöe und der Hyperpilosis.
Sie können auf üblichem Weg verabreicht werden, sind jedoch ganz besonders für die Verabreichung auf lokalem Weg bestimmt und liegen hierfür in Form von Lösungen, Emulsionen, Cremes, Pomaden und Lotionen vor. Alternativ können die Verbindungen auf oralem oder rektalem Weg verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Formen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Laktose, Stärke, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, verschiedenen Netz- , Dispergier- oder Emulgiermitteln und Konservierungsmitteln.
Erfolgt eine Verabreichung auf oralem oder rektalem Weg, verwendet man vorzugsweise Gelkapseln, Tabletten oder Suppositorien.
Die übliche Dosis, die entsprechend dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann z.B. ein bis fünf Anwendungen je Tag einer Pomade beinhalten, die 1 bis 20% und vorzugsweise 2 bis 10 % Wirkstoff enthält.
Die Erfindung betrifft auch die Produkte der allgemeinen Formel I1
R·
worin R, R1, R
R4, die gewellten und gestrichelten
Linien die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme
1. der Produkte, worin die gestrichelte Linie in 5 (5a)-Stellung keine zweite Bindung darstellt, R- und R4 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, R- einen Methylrest darstellt und
a) R und R1 so beschaffen sind, daß einer der Reste einen Methylrest und der andere einen Butylrest darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet,
b) R und R1 so beschaffen sind, daß einer der Reste einen Methylrest und der andere einen Propylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
c) R und R1 jeweils einen Methylrest darstellen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen tert.-Butylrest bedeutet, ·
2. der Produkte, worin die gestrichelte Linie eine zweite Bindung bedeutet, R, R1 und R. jeweils einen Methylrest darstellen, R3 und R. jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 ein Wasserstoffatom, einen tert.-Butylrest oder einen Benzoylrest bedeutet.
Die Bedeutungen der verschiedenen Substituenten R, R1, R1, R2 R- und R. können insbesondere wie vorstehend angegeben sein.
Die vorliegende Anmeldung betrifft vor allem die Produkte der allgemeinen Formel I1, worin die gestrichelte Linie in 5 (5a) Stellung keine zweite Bindung bedeutet sowie die Produkte der allgemeinen Formel I1, worin R und R1 derart beschaffen sind,
daß einer der Reste einen Methylrest und der andere einen Äthylrest bedeutet und diejenigen worin R3 und R* jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Allyl-, Acetyl-/ Butyryl- oder Methoxymethylrest darstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ganz besonders die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Produkte und vor allem
das 3 β -Hydroxy-3a^>, eoi-dimethyl-e/ii-äthyldodecahydro-TH-benz (e) iriden-7-on,
das 3/2> -Hydroxy-3a p>jf § β -dimethyl-otf-athyldodecahydro^H-benz (e) inden-7-on,und
das 3 β-Hydroxy-Sap-methyl-e,6-diäthyldodecahydro-7H-benz(e)-inden-7-on.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I1 wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
1. zur Herstellung der Produkte der Fromel I1A
R»
ι ι :n>
(I1A)
worin R, R', R*, R^ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei wenn R- und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R. einen Methylrest darstellt, R und R1 nicht gleichzeitig einen Methylrest darstellen oder so beschaffen sein können, daß einer der Reste einen Methylrest und der andere einen Propyl- oder Butylrest darstellt,
entweder ein Halogenid der Formel R-HaI unter reduzierenden Bedingungen mit einem Produkt der Formel H1A
(II1A)
umsetzt, um ein Produkt der Formel I1A zu erhalten, worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
oder um die Produkte der Formel I1A herzustellen, worin R und R1 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,unter reduzierenden Bedingungen ein Dihalogenid der Formel HaI-(CH2) ,-Hai, worin n1 eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, mit einem Produkt der Formel H11A
(II 11A)
umsetzt,
2, zur Herstellung der Produkte der Formel I1B
(I1B)
worin R, R1, R.., R~ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei wenn R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R, R1 und R1 nicht jeweils einen Methylrest bedeuten können, ein Halogenid der Formel R-HaI in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der vorstehend definierten Formel H1A umsetzt, um ein Produkt der Formel I1B zu erhalten, worin R und
R1, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
3. zur Herstellung der Produkte der Formel I1C
(I'C)
worin R, R1, R-, R-, und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R1, die Bedeutungen von R2 mit Ausnahme derjenigen von Wasserstoff aufweist, wobei wenn R, R' und R- jeweils einen Methylrest bedeuten und R3 und R. jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, R1, keinen Benzoyl- oder tert.-Butylrest bedeuten kann, ein funktionelles Derivat der Formel R'2-E, worin E den Rest einer funktionellen Gruppe darstellt mit einem Produkt der Formel I1B umsetzt,
4. zur Herstellung der Produkte der Formel I1D
R1
(I'D)
worin R, R1, R., R3 und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R'2 die Bedeutungen von R2 mit Ausnahme derjenigen von Wasserstoff aufweist, wobei wenn R, und R. jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R1 einen Methylrest bedeutet, einesteils R'2 keinen Acetylrest bedeuten kann, wenn einer der Reste R oder R1 einen Methylrest darstellt und der andere einen Butylrest darstellt,und anderenteils R' keinen tert.-Butylrest darstellen kann, wenn R und R1 jeweils einen Methylrest bedeuten,
■ - 17 -
entweder ein funktionelles Derivat der Formel R'2-E, worin E den Rest einer funktioneilen Gruppe darstellt mit einem Produkt der vorstehend definierten Formel I1A umsetzt oder ein Produkt der Formel I1A der Einwirkung eines Reagens für den Schutz der Ketongruppe unterzieht, um ein Produkt der Formel H1D
Rf
zu erhalten, worin K eine Schutzgruppe für die Ketongruppe darstellt, mit welchem Produkt der Formel II1D man ein funktionelles Derivat der Formel R'2~E umsetzt, um ein Produkt der Formel IH1D
OR'.
(Ill'D)
zu erhalten, worin R, R1, R1, R'o, R,, R4 und K die vorstehende Bedeutung besitzen,welches Produkt der Formel IH1D man zur Entfernung der Schutzgruppe der Ketonfunktion behandelt, um das gewünschte Produkt der Formel I1D zu erhalten oder ein Produkt der Formel I1C
(I1C)
mit einem Hydrierungsreagens behandelt, um ein Produkt der Formel IV1D "
I ö
(ivD)
zu erhalten, das man der Einwirkung eines Oxidationsreagens unterzieht, um das gewünschte Produkt der Formel I1D zu erhalten.
Die zur Umwandlung der Produkte der Formel H1A oder H11A in Produkte der Formel I1A verwendeten reduzierenden Alkylierungsbedingungen sind bevorzugt die in JACS 8j?, S. 546 4 (1967) angegebenen. Man arbeitet in Gegenwart von Lithium in flüssigem Ammoniak. Das Halogenid R-HaI oder Hal-(CH2) ,-Hai ist vorzugsweise das Jodid oder oder Dijodid.
Zur Herstellung der Produkte der Formel I1B, ausgehend von den Produkten der Formel I11A, arbeitet man in Gegenwart einer starken Base, die vorzugsweise Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol ist. Man kann auch eine andere Base verwenden, wie das Natriumamid oder das Natrium- oder Kaliumisoamylat. Man arbeitet dann unter Rückfluß eines Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol. Wie ■ vorstehend ist das Halogenid, das man verwendet,vorzugsweise das Jodid.
Das Reagens der Formel R'2-E, das man entweder mit den Produkten der Formeln I1A oder I1B oder mit den Produkten der Formel H1D umsetzt, kann ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid sein, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein können. Man bevorzugt dann das Chlorid oder das Bromid und man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder mineralischen Base oder eines basischen Salzes wie Triäthylamin oder Natrium-, Kalium- oder Lithiumcarbonat oder -bi carbonat.
Man kann auch ein gemischtes oder symmetrisches Anhydrid, gebil-
det ausgehend von dem Acylrest, mit dem man den Hydroxylrest verestern will, zur Reaktion bringen. Man kann z.B. die Essigsäureoder Buttersäureanhydride nennen. Man kann auch mit den Produkten der Formel I1A, I1B oder H1D ein Acylhalogenid wie das Acetylchlorid umsetzen.
Das Reagens für den Schutz der Ketongruppe, das man mit einem Produkt der Formel I1A umsetzt, ist vorzugsweise Äthylenglykol, um die Ketongruppe durch einen Äthylendioxyrest zu schützen. Man kann auch das Dimethyl- oder Diäthylketal verwenden.
Die Eliminierung der Schutzgruppe für die Ketongruppe wird vorzugsweise durch Einwirken einer Säure wie Essigsäure oder Chlorwasserstoff säure bewirkt.
Die Hydrierung der Produkte der Formel I1C zu Produkten der Formel IV'D wird beispielsweise durch Einwirken von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Platinoxid bewirkt.
Das Oxidationsmittel, das man für die Umwandlung der Produkte der Formel IV1D zu Produkten der Formel I'D verwendet, ist vorzugsweise Chromtrioxid. Man kann indessen Pyridiniumdichromat, Aluminium-tert.-butylat oder ein Schwefelsaure-Chromsäure-Gemisch verwenden.
Die Herstellung der racemischen Produkte und der antipodalen Reihe erfolgt auf identische Weise, indem man von den entsprechenden Ausgangsprodukten ausgeht.
Die Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte und insbesondere als neue industrielle Produkte, die zur Herstellung der Produkte der vorstehend definierten Formel I1 erforderlich sind, die Produkte der Formel II"'
(II-A>
worin R1, R, und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitze^ mit Ausnahme der Produkte, worin
a) R3 und R. ein Wasserstoffatom bedeuten und R- einen Methyloder Äthylrest darstellt,
b) R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, R. einen Methylrest darstellt und R3 einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest bedeutet,
c) R4 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 einen Methylrest bedeutet und R1 einen Äthylrest bedeutet.
Die zu Beginn des vorstehenden Verfahrens verwendeten Produkte können wie folgt hergestellt werden:
Nach einem Herstellungsverfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) zur Herstellung der Produkte der Formel A
(A)
worin R und R.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, eine Magnesiumverbindung der Formel RCH-MgX mit einem Produkt der Formel A
1O
umsetzt und die erhaltenen Produkte verseift.
Die Produkte A1 können nach dein in den französischen Patentschriften 1 364 556 und 1 476 509 beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
b) zur Herstellung der Produkte der Formel C
R1
(C)
worin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R' die Bedeutungen von R- mit Ausnahme derjenigen von Wasserstoff besitzt, ein Produkt der Formel A mit einem Reagens für den Schutz der Ketongruppe umsetzt, um ein Produkt der Formel C
zu erhalten, worin B entweder eine Ketalgruppe oder eine Enamin- oder Enolathergruppe darstellt, die gestrichelte Linie eine zweite Bindung darstellt, wenn B eine Enamingruppe bedeutet, welches Produkt man mit einem Oxidationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel C0 R.
(C5)
zu erhalten, das man in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der Formel R'- I behandelt, um ein Produkt der Formel C
zu erhalten, welches man der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um ein Produkt der Formel C.
zu erhalten, welches man zur Entfernung der Schutzgruppe für die Ketonfunktion behandelt, um das Produkt der Formel C zu erhalten,
c) zur Herstellung der Produkte der Formel D
(D)
worin R, R1, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Derivat der Formel R3D, worin D eine Gruppe MgHaI oder ein Lithiumatom bedeutet, mit dem vorstehend beschriebenen Produkt der Formel C3 umsetzt.
Produkte der Formel H1A sind aus der Literatur bekannt. Man kann die folgenden Literaturstellen nennen:
FR-PS 1 359 675
HeIv. Chim. Acta, 1971, !54_(7) ,· 2121-32, J.Org. Chem., 1969, 34(1), 107-112,
BE-PS 663 197.
Produkte der Formel H"A sind in der Literatur beschrieben. Man kann z.B. die folgenden Literaturstellen nennen:
J.Org. Chem., 2jj, 3084-6 (1961), Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 2037-42, FR-PS 1 526 963, DE-OS 1 934 105,
J. Org. Chem., 2J5, 3904-10(1961), US-PS 3 041 372, FR-PS 1 553 958.
Die weiteren Produkte können gemäß den in diesen Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Produkte der Formel I, die nicht von der Formel I1, für die ein Herstellungsverfahren vorliegend beschrieben wird, umfaßt sind, sind bekannt. Sie können nach den in den folgenden Literaturstellen beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
US-PS 3 984 474, EP-PS 14 966, Tet., 1974, 3£(18), 3263-8.
In den folgenden Beispielen und in der gesamten vorliegenden Anmeldung leitet sich die angewandte Nomenklatur von dem 7H-Benz(e)inden der folgenden Formel ab:
3a 3 tautomere Form der Formel
~7
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: 3ft~(Methoxymethoxy)-3afi,6,6-trimethyldodecahydro-7H-benz(e)inden-7-on.
Man löst unter Stickstoff in 40 cm3 Dimethylformamid 2,5 g 3^>-Hydroxy-3ä£, 6,6-trimethyldodecahydro-7H-benz (e) inden-7-on und 1,6 cm3 einer Chlormethylmethylätherlösung von 0,6 Mol/100 cm3 hergestellt in situ nach dem von AMATO in Synthesis 1979, S. 971 beschriebenen Verfahren. Man gibt 1 g Lithiumcarbonat zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt erneut 1,6 cm3 der Chlormethylmethylätherlösung und 1g Lithiumcarbonat zu. Man führt die gleiche Zugabe 2 Stunden später durch.
Man gießt auf eine Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, dampft ein und gewinnt 3 g Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel:
Benzol-Äthylacetat 95 : 5). Man erhält 1,5 g reines Produkt.
F = 650C.
Analyse: ci«H30°3
Berechnet: C 73,43 H 10,27 %
Gefunden : 73,6 10,3 %
/cx7D = +47° + 1,5° (1 %, in Äthanol)
NMR (CDCl3) ppm
0,85: Methyl in 3a-Stellung
1,07 und 1,11: Methylgruppen in 6-Stellung 3,35: -0-CH2-O-CH3
3,5 (m) : Proton in 3-Stellung
4,64: -0-CH2-O-CH3
Beispiel 2: 3/S- (2-Propenyloxy) T3a ß% > 6 ,6-trimethyldodecahydro-7H-benz(e)inden-7-on.
Stufe A: Cyclisches /(1,2-Äthandiyl) -bisoxy/-acetal von 3f>-(2-Propenyloxy)-3a^,6,6-trimethyldioxydodecahydro-7H-benz(e)inden-7-on.
Man löst 2,16 g cyclisches /"(1,2-Äthandiyl) -bisoxy/-acetal
von S/S-Hydroxy-Sa^oiG-trimethyldodecahydro^H-benz (e) inden-7-on in 35 cm3 Tetrahydrofuran. Man erwärmt auf 450C und bringt auf einmal 700 ml Natriumhydrid,zu 50 % in öl, ein. Man rührt 45 Minuten bei 450C und bringt 2 cm3 Allylbromid ein. Nach zweistündigem Kontakt bei 450C gibt man erneut 2 cm3 Allylbromid und 2 Stunden später nochmals 2 cm3 zu. Man rührt eine Nacht bei 450C und gibt erneut in 2-Stunden-Intervallen zweimal 2 cm3 Allylbromid zu.
Man gießt auf eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man gewinnt 3,01 g Produkt.
Stufe B; 3-(2-Propenyloxy)-3 a,6,6-trimethyldodecahydro-7H-benz(e)inden-7-on.
Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 42 cm3 Essigsäure und 18 cm3 Wasser suspendiert. Man rührt bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Hydrolyse, nämlich 3 Stunden. Man verdünnt mit Wasser, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man erhält 3 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol-Äthylacetat 9:1). Man erhält 900 mg reines Produkt.
Analyse; C19H30O2
Berechnet: C .78,57 H 10,41 %
Gefunden : 78,7 10,5
/Wn = +52,5° + 1,5° (1 %, in Äthanol) NMR (CDCl3) ppm
0,85: Methyl in 3a-Stellung
1,05 und 1,11: Methylgruppen in 6-Stellung 3,38 (t): Proton in 3-Stellung (J = 9 Hz) 4,01 (d): 0-CH2-CH=CH2 (J = 6 Hz)
5,22 (m): 0-CH2-CH=CH2
5,96 (m): 0-CH2-Cg=CH2
Beispiel 3; 7-Oxo-3aft,6 ,6-trimethyldodecahydro-IH-benz (e) inden-3-yl-butanoat.
Man löst in 5,2 cm3 Buttersäureanhydrid und 3,6 cm3 Triäthylarain 2 g 3ß -Hydroxy-Sa^^^-trimethyldodecahydro-TH-benz (e) inden-7-on. Man gibt 144 mg Ν,Ν-Dimethylaminopyridin zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung auf 150 cm3 einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser und trocknet. Man erhält 3,1 g Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol-Äthylacetat 9:1). Man erhält 2,18 g Produkt. F = 88 - 900C.
Analyse: C30H3-Oo
Berechnet: C 74,96 H 10,06 %
Gefunden : 75,1 10,2 %
/cx7D = +41,5° ± 1,5° (1 %, in Äthanol)
NMR (CDCl3) ppm
0,86: Methylgruppe in 3a-Stellung
0,95 (t): -C-CH,-CH,-CH-
j) Δ Δ g
1,05 und 1,1: Methylgruppen in 6-Stellung
4,62: -C-CH-Il 1
0
Beispiel 4: 3ft-Acetoxy-3aft,6,6-trimethyl-1,2,3,3a,4,6,8,9, 9a, 9b-decahydro-7H-benz(e)inden-7-on.
Man löst 1 g 3/>-Hydroxy-3a/>,6,6-trimethyl-1,2,3,3a,4,6,8,9 ,9a, 9b-decahydro-7H-benz(e)inden-7-on in 10 cm3 Pyridin und 8 cm3 Essigsäureanhydrid. Man rührt eine Stunde 30 Minuten bei 6O0C unter Stickstoff. Nach Abkühlen auf 200C gibt man in 200 cm3 eisgekühltes Wasser. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn. mit Wasser, trocknet ihn und erhält 1,16 g des erwarteten Produkts. F = 131°C.
Beispiel 5; 3ft-Acetoxy-3aft,6,6-trimethyldodecahydro-7H-benz(e)-inden-7-on.
Stufe A; 3/J>-Acetoxy-3a|6,6, ö-trimethyl-V-hydroxydodecahydro-VH-benz(e)inden.
Man rührt unter Wasserstoff 30 Minuten ein Gemisch von 420 mg Platinoxid und 42 cm3 Essigsäure und gibt danach 840 mg des in Beispiel 4 erhaltenen Produkts zu. Man rührt eine Stunde unter Wasserstoff. Es werden 165 cm3 Wasserstoff absorbiert.
Der Katalysator wird filtriert und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man gewinnt 900 mg Rohprodukt .
Stufe B: 3/b~Acetoxy-3a/>, 6 / G-trimethyldodecahydro-TH-benz (e) inden-7-on.
Das in Stufe A erhaltene Produkt wird in 40 cm3 Aceton gelöst und man gibt bei 0, +50C 4,1 cm3 einer Lösung zu, bestehend aus 450 mg Chromtrioxid, 0,45 cm3 Schwefelsäure und für ein Gesamtvolumen von 5 cm3 erforderlichem Wasser. Man rührt eine Stunde bei 20 bis 25°C und gießt dann in 200 cm3 Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit· Wasser, trocknet, dampft zur Trockne ein und gewinnt 745 mg Produkt. F = 126°C. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isopropyläther umkristallisiert.
Analyse: ci8H28°3
Berechnet: C 73,93 H 9,65 %
Gefunden : 73,9 9,6
/c*7D = +42° + 1,5° (1 %, in Äthanol)
NMR (CDCl,) ppm
0,86: Methylgruppe in 3a-Stellung
1,05 und 1,1: Methylgruppen in 6-Stellung 2,05:-0-C-CH3
O =
4,61: Proton in 3-Stellung
Beispiel 6: 3/5-Hydroxy-3aft, 6«-dimethyl-6ft-äthyldodecahydro-7H-benz(e)inden-7-ση.
Man löst 240 mg Lithium in 150 cm3 flüssigem Ammoniak. Man gibt eine Lösung· von 500 mg 3£>-Hydroxy-3a/5,6-dimethyl-1,2,3,3a,4,5, 8,9,9a,9b-decahydro-7H-benz(e)inden-7-on/gelöst in 7 cm3 Tetrahydrofuran und 23 cm3 Äther, zu. Nach 20 Minuten fügt man 4 cm3 Äthyljodid in 20 cm3 Äther zu und beläßt 2 Stunden 30 Minuten unter Rückfluß. Man dampft den Ammoniak ab und extrahiert mit Äther. Man chromatographiert an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Aceton-Hexan 15 : 85).
Nach der ümkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan gewinnt man 160 mg Produkt. F = 1010C.
/cx7^5= +72° (1 %, in Chloroform)
Analyse: C17H23O2^
Berechnet: C 77,22 H 10,67 %
Gefunden : 77,2 10,5 %
Beispiel 7: 3ft-Hydroxy-3a£>, δ/^-άΐπίΒίί^Ι-δοΐ-αίΙτρΙαοάΒΟΒί^άΓΟ-?!!-
benz(e)inden-7-on.
Indem man wie vorstehend angegeben arbeitet, wobei man von 248 mg 3/>-Hydroxy-3a^>-methyl-6-äthyl-1,2,3 ,3a,4,5,8,9 ,9a,9bdecahydro-7H-benz(e)inden-7-on ausgeht, erhält man durch Alkylierung mit 2 cm3 Methyljodid 158 mg des erwarteten Produkts. F = 118°C.
/cxy25 = +40o (1 %^ in
Beispiel 8: 3,-5-Hydroxy-3a^>-methyl-6,6-diäthyldodecahydro-7H-benz(e)inden-7-on.
Man arbeitet wie in Beispiel 6 angegeben, ausgehend von dem glei chen Produkt wie in Beispiel 7 (195 mg), mit dem man 2 cm3 Äthyl jodid umsetzt.
Man erhält 70 mg des erwarteten Produkts. F = 122,5°C. /Wn 5 = +61° (1 %, in Chloroform)
Analyse: ci8H30°2
Berechnet: C 77,65 H 10,86
Gefunden : 77,8 11,0
Beispiel 9:
7H-benz(e)inden-7-on.
Man arbeitet wie in Beispiel 6 angegeben, ausgehend von dem gleichen Produkt (440 mg), auf das man 2,5 cm3 Propyljodid ein wirken läßt. Man gewinnt 180 mg des erwarteten Produkts. F = 1210C.
CoiJ^ = +73° (1 %, in Chloroform)
Analyse: c -iqH3qO2
Berechnet: C 77,65 H 10,86 %
Gefunden :77,6 10,8%
Beispiel 10: ffi 7H-benz(e)inden-7-on.
Man arbeitet wie in Beispiel 6 angegeben, ausgehend von 3/5-Hydroxy-3a/b-methyl-6/i>-propyl-1,2,3,3a,4,5,8,9,9a, 9b-decahydro-7H-benz(e)inden-7-on (195 mg), mit dem man 2 cm3 Methyljodid umsetzt. Man gewinnt 95 mg des erwarteten Produkts. F = 1000C.
Coc/^5= +39° (c= 1 %, Chloroform)
Analyse: ciaH30°2
Berechnet: C 77,65 H 10,86 %
Gefunden : 77,3 11,0 %
Beispiel 11:
Man stellte eine Pomade für den cutanen Auftrag folgender Zusammensetzung her:
3/2>-Hydroxy-3a/&, 6 ,6-trimethyldodecahydro~7H-benz (e)-inden-7-on 50 mg
Exzipient quantum satis für 1 g
Exzipient: Mineralöl, Propylenglykol, Petrolatum (1)
(1) Petrolatum bezeichnet eine Mischung von halbfesten aus Erdöl erhaltenen Kohlenwasserstoffen, siehe z.B. USP XX.
Beispiel 12:
Man stellte ein Gel folgender Zusammensetzung her:
S/b-Hydroxy-Sa/S, 6,6-trimethyldodecahydro-7H-benz (e) inden-7-on 50 mg
Exzipient quantum satis für 1 g
Exzipient: Alkohol, Carbopol, Propylenglykol, Diisopropanolamin, Wasser.
Beispiel 13:
Man stellte Gelkapseln folgender Zusammensetzung her: 3ß-Hydroxy-3a£,6,e-trimethyldodecahydro-TH-benz(e)-inden-7-on 50 mg
Exzipient quantum satis für 400 mg
Exzipient: Magnesiumstearat, Lactose, Stärke.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
Bei den folgenden Tests ist das als Produkt A bezeichnete Produkt das 3y5-Hydroxy-3ay2i/6 ,6-trimethyldodecahydro-7H-benz (e) inden-7-on, das als Produkt B bezeichnete Produkt das 3,^-Hydroxy-3a£, 6,6-trimethyl-1, 2,3,3a,4,6,8,9,9a,9b-decahydro-7H-benz(e)inden-7-on. Diese Produkte werden in der europäischen Patentanmeldung EP 14 966 beschrieben.
Die angewandte Arbeitsweise ist die folgende:
Messung der Wechselwirkung mit dem androgenen Rezeptor
Man homogenisiert die Prostata von ausgewachsenen (200 g) vor 24 Stunden kastrierten Ratten bei 0 bis 40C in einem Puffer T.S. (Tris 10 mttol, Saccharose 0,25 Mol, pH : 7,4) in einer Menge von 1 g Prostata in 5 ml Puffer. Das Homogenisat wird bei
105 000 g χ 60 Minuten in einer Ultrazentrifuge zentrifugiert. Der erhaltene überstehende Anteil wird als Cytosol bezeichnet.
Man inkubiert Entnahmen von 125 μΐ Cytosol 30 Minuten oder
3 24 Stunden bei 00C in Gegenwart von 5 nM{ H)-Testosteron in Abwesenheit (Bo) oder in Anwesenheit (B) zunehmender Konzentrationen der zu untersuchenden radioinerten Produkte. Nach der Inkubation werden 100 μΐ Inkubat mit 100 μΐ einer Kohlenstoff-Dextran-Suspension (Kohle Norit A : 1,25 % -Dextran T80 : 0,625%) 10 Minuten bei 0 bis 40C auf einer Mikrotiterplatte gerührt und danach bei 800 g χ 10 Minuten bei 0 bis 4°C zentrifugiert.
Die in den Entnahmen von 100 μΐ des überstehenden Anteils enthaltene Radioaktivität wird dann durch Flüssigszintillation gemessen. Der Wert des Verhältnisse B/Bo wird graphisch in Abhängigkeit von der Konzentration an zugefügtem radioinerten Produkt dargestellt. Die Konzentration an zu untersuchendem Produkt, die zur 50 %-gen Inhibierung der Fixierung von ( H)-Testosteron 0) erforderlich ist, wird graphisch bestimmt. Das Verhältnis:
CIg0 Testosteron
x 100
Produkt
ergibt den Wert der relativen Affinität des zu untersuchenden Produkts im Hinblick auf den androgenen Rezeptor.
Frühere Untersuchungen gestatteten es zu zeigen, daß ein Produkt, dessen relative Affinität sich vermindert, wenn man die Inkubationszeit erhöht, ein potentielles Antihormon ist (siehe insbesondere TIPS, August 1980, S. 324 und Advances in pharmaco logy and therapeutics, Band 1, receptors, S. 259,1979).
Ergebnisse
Produkt A Produkt B Produkt v.
Bsp. 6		 Produkt v.
Bsp. 7		 Produkt v.
Bsp, 8
Relative Affinität
bei einer Inkuba
tion von 30 Minu
ten in %		 17 12 0,8 22 1
Relative Affinität
bei einer Inkuba
tion van 24 Stun
den in %		 2 5,5 0,4 10 0,6

Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann -Dr. R". Köenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    . · RATENTANWÄLTE
    ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Cas.1977/D
    Patentansprüche
    1. Als Arzneimittel und insbesondere als antiandrogene Arzneimittel die Produkte der allgemeinen Formel I
    R-
    (D
    • worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen'darstellen oder R und R1 mit dem Kohlenstoffatom, Lan das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, R1 einen Methyl- öder Äthylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffätom oder einen linearen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen,gegebenenfalls unterbrochen durch ein Heteroatom, oder einen Acylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_ ein Wasserstoffatom oder einen i^lkyl-. Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gewellte Linie anzeigt, daß der Substituent R. sich in • der' einen oder anderen der beiden möglichen Oc- oder β-Stellungen befinden kann, die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung in 5(5a)-Stellung anzeigt, wobei R und R1 obligatorisch einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellen, wenn die gestrichelte Linie die ' Anwesenheit einer zweiten Bindung in 5(5a)-Stellung anzeigt.
    2. Als Arzneimittel die Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R und R' einen Methyl-oder Äthylrest bedeuten und R^ und R, jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
    3. Als Arzneimittel die Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche .1 oder 2, worin der Rest R2 ein Wasserstoffatom oder einen Allyl-, Acetyl-, Butyryl- oder Methoxy-,methylrest bedeutet.
    4. Als Arzneimittel das 3aß,6,6-Trimethyl-3β-hydroxydodecahydro-7-H-benz(e)inden-7-on..
    5. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
    f 6. pie Produkte der allgemeinen Formel I1
    worin R, R1, R1, R_, R3, R. ,die gewellten und die gestrichelten Linien die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit Ausnahme
    1.) der Produkte, worin die gestrichelte Linie in 5 (5a)-Stellung keine zweite Bindung darstellt, R3 und R. jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R1 einen Methylrest bedeutet und
    a) R und R1 so beschaffen sind, daß einer der Reste einen Methylrest und der andere einen Butylrest bedeutet und R, ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt
    b) R und R'1 so beschaffen sind, daß einer der Reste einen Methylrest bedeutet und der andere einen Propylrest darstellt und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet
    c) R und R1 jeweils einen Methylrest bedeuten und R2 ein Wasserstoffatom oder einen tert.-Butylrest darstellt,
    3206A26
    2.) der Produkte, worin die gestrichelte Linie eine zweite Bindung bedeutet, R, R1 und R1 jeweils einen Methylrest darstellen, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 ein Wasserstoffatom, einen tert.-Butylrest oder einen Benzoylrest darstellt.
    7. Die Produkte der Formel I1 gemäß Anspruch 6, worin die gestrichelte Linie in 5(5a)-Stellung keine zweite Bindung darstellt.
    8. Die Produkte der Formel I' gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7, worin R und R' so beschaffen sind, daß einer der Reste einen Methylrest bedeutet und der andere einen A'thylrest darstellt.
    9. Die Produkte der Formel I1 gemäß einem der Ansprüche 6
    bis 8, worin R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten ■ und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Allyl-, Acetyl-, Butyryl- oder Methoxymethylrest darstellt.
    10. 3 /!»-Hydroxy-3a£,6{x~dimethyl-6β -äthyldodecahydro-7-H-benz(e)inden-7-on,
    3/2» -Hydroxy-3a ft , 6 /^-dimethyl-ocx -äthyldodecahydro-7-Η-benz(e)inden-7-on,
    3^ -Hydroxy-3a^> -methyl-6,6-diäthyldodecahydro-7-H-benz (e) inden-7-on.
    11. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I' gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 1.) zur Herstellung der Produkte der Formel I1A
    R.
    jr ->r ^ χ
    0"'
    ■ worin R, R', R., R_ und R4 die in Anspruch 1 angegebene Be-
    deutung besitzen, wobeir wenn R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R1 einen Methylrest bedeutet, R und R1 nicht gleichzeitig einen Methylrest darstellen oder derart beschaffen sein können, daß der eine der Reste einen Methylrest und der andere einen Propyl- oder Butylrest bedeutet,
    entweder ein Halogenid der Formel R-HaI unter reduzierenden Bedingungen mit einem Produkt der Formel H1A
    (ΙΙ·Α)
    umsetzt, um ein Produkt der Formel I1A zu erhalten, worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder zur Herstellung der Produkte der Formel I1A, worin R und R1 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden,unter reduzierenden Bedingungen ein Dihalogenid der Formel HaI-(CH-) -Hai, worin η' eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet,mit einem Produkt der Formel II"A
    umsetzt,
    2. zur Herstellung der Produkte der Formel I1B
    iH
    (I1B)
    worin R, R1, R1/ R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wobei wenn R3 und R. jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, Rf R1 und R1 nicht jeweils einen Methylrest darstellen können, ein Halogenid der Formel R-HaI in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der Formel II1A, die wie vorstehend definiert ist, umsetzt, um ein Produkt der Formel I1B zu erhalten, worin R und R1 , die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
    zur Herstellung der Produkte der Formel I1C
    (I'O
    worin R, R1, R1, R3 und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'2 die Bedeutung von R2 mit Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff besitzt, wobei wenn R, R1 und R1 jeweils einen Methylrest darstellen und R3 und R. jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R'2 nicht einen Benzoyl- oder tert.-Butylrest darstellen kann, ein funktionelles Derivat der Formel R'2~E, worin E den Rest einer funktionellen Gruppe darstellt, mit einem Produkt der Formel I1B umsetzt
    4. zur Herstellung der Produkte der Formel I'D
    32Ü6426
    (I'D)
    worin R, Rf, R1, Rn. und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R' die Bedeutung von R2 mit Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff besitzt, wobei wenn R^ und R. jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R1 einen Methylrest darstellt, einesteils R'2 keinen Acetylrest bedeuten kann, wenn einer der Reste R oder R' einen Methylrest darstellt und der andere einen Butylrest bedeutet,und anderenteils R1 2 keinen tert.-Butylrest darstellen kann, wenn R und R1 jeweils einen Methylrest bedeuten, entweder ein funktionelles Derivat der Formel R'2-E, worin E den Rest einer funktioneilen Gruppe bedeutet, mit einem Produkt der Formel I1A, die wie vorstehend definiert ist, umsetzt
    oder ein Produkt der Formel I1A der Einwirkung eines Reagens für den Schutz der Ketongruppe unterzieht, um ein Produkt der Formel H1D
    (II'D)
    zu erhalten, worin K eine Schutzgruppe für die Ketongruppe darstellt, mit welchem Produkt der Formel I"D man ein funktionelles Derivat der Formel R'2~E umsetzt, um ein Produkt der Formel IH1D
    (IU1D)
    zu erhalten, worin R, R1, R-, R'2' R3' R4 un<^ K ^ ie vor~ stehend angegebene Bedeutung besitzen, welches Produkt der Formel IH1D man zur Entfernung der Schutzgruppe der Ketonfunktion behandelt, um das gewünschte Produkt der Formel I1D zu erhalten
    oder ein Produkt der Formel I1C
    (I'C)
    mit einem Hydrierungsreagens behandelt, um ein Produkt der
    Formel IV1D K1 '
    OR' ' ·
    zu erhalten, das man der Einwirkung eines Oxidationsreagens unterzieht, um das gewünschte Produkt der Formel I1D zu erhalten.
    12. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel II"',
    worin R1, R3 und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit Ausnahme der Produkte, worin
    a) R_ und R. ein Wasserstoffatom bedeuten und R1 einen
    Methyl- oder Äthylrest darstellt,
    b) R. ein Wasserstoffatom bedeutet/ R1 einen Methylrest darstellt und R3 einen Methyl-, Ä'thyl-, Vinyl- oder Äthinylrest darstellt,
    c) R. ein Wasserstoffatom bedeutet, R_ einen Methylrest bedeutet und R1 einen Äthylrest darstellt.'
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