CH658048A5 - Medicaments et composes derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one disubstituee en position 6 et leur procede de preparation. - Google Patents

Medicaments et composes derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one disubstituee en position 6 et leur procede de preparation. Download PDF

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CH658048A5
CH658048A5 CH1081/82A CH108182A CH658048A5 CH 658048 A5 CH658048 A5 CH 658048A5 CH 1081/82 A CH1081/82 A CH 1081/82A CH 108182 A CH108182 A CH 108182A CH 658048 A5 CH658048 A5 CH 658048A5
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Jean Jacques
Andre Pierdet
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention concerne des médicaments nouveaux dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz(e) indén-7-one disubstituée en position 6, des composés dérivés de cette 3-hydroxy dodéca-55 hydro benz(e) indén-7-one disubstituée en position 6 et leur procédé de préparation.
L'invention a pour objet à titre de médicaments, et notamment à titre de médicaments antiandrogènes, les composés de formule générale (I) :
60
(III'D)
65
(I)
dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R et R' représen-
658 048
teilt, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cycloal-kyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, R! représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkênyle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéro-atome, ou un radical acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkênyle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait ondulé signifie que le substituant R4 peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles a ou ß, le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une seconde liaison en position 5 (5a), étant entendu que R et R' représentent obligatoirement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison en position 5 (5a).
La formule (I) comprend, en même temps que les composés de la série naturelle, les composés racémiques et les composés de la série antipodale.
Parmi les valeurs de R et R', on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, isobutyle, tert.-butyle ou, dans le cas où R et R' forment avec l'atome de carbone un cycloalkyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, sec.-pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle ou octyle linéaires ou ramifiés.
On peut également citer les radicaux vinyle, allyle, butényle ainsi que les radicaux éthynyle, propynyle ou butynyle.
Lorsque R2 représente un radical alkyle, alkênyle ou alkynyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, les valeurs préférées de ce substituant peuvent être représentées par la formule:
-CH2-A-(CH2)„CH3
dans laquelle A représente un hétéroatome choisi parmi le soufre et l'oxygène et n est un entier choisi de 0 à 4.
La valeur préférée pour ce type de substituant est la valeur méthoxyméthyle. On peut également citer la valeur méthylthiométhyle.
Parmi les valeurs du radical acyle que peut représenter R2, on peut citer les restes d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé tels que les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobu-tyryle, pivaloyle, ou undécyle, acryloyle ou crotonoyle, les radicaux cyclopropyl-, cyclobutyl- ou cyclopentyl-carbonyle, les radicaux provenant d'un reste cycloalkyl alcanoïque comme ies radicaux cy-clopentyl ou cyclohexylacétyle ou propionyle, les radicaux benzoyle, phénylalcanoïques tels que les radicaux phênylacétyle ou phénylpro-pionyle. Le radical acyle peut également comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène. On peut citer par exemple les radicaux 3-pyridinyl-, 4-pyridinyl-, thiazolyl-, 4,5-dihydrothiazolyl-, oxazolyl- ou imidazolylcarbonyle. Il peut également s'agir d'un radical acyle linéaire comportant un hétéroatome tel que le radical méthoxyacétyle.
Parmi les valeurs des radicaux R3 et R4, on peut citer respectivement un des radicaux alkyle, alkênyle ou alkynyle ou simplement alkyle mentionnés ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) telle que décrite ci-dessus dans laquelle R et R' représentent un radical méthyle ou éthyle et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et ceux dans laquelle le radical R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, acétyle, butyryle ou méthoxyméthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés décrits ci-après et notamment la 3aß, 6,6-trimé-thyl 3ß-hydroxy dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
L'invention a de plus pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances à titre de principe actif.
Les composés de l'invention manifestent des propriétés pharma-cologiques intéressantes. Ils sont doués notamment d'une activité
antiandrogène remarquable lorsqu'ils sont administrés par voie locale.
Les médicaments selon l'invention inhibent les effets des andro-gènes au niveau des organes périphériques sans porter atteinte au fonctionnement normal de l'hypophyse. Ils peuvent donc être utilisés chez les adolescents sans craindre un arrêt de croissance et chez les adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration chimique.
Ils trouvent notamment leur emploi comme médicaments pour le traitement des affections locales liées à une hyperandrogênocité, telles que l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée ou l'hyperpilosité.
Ils peuvent être administrés par les voies habituelles mais sont plus particulièrement destinés à l'administration par voie locale et pour cela se présentent sous forme de solutions, d'émulsions, de crèmes, de pommades et de lotions. Alternativement, les composés peuvent être administrés par voie orale ou rectale.
Les formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Lorsque l'administration a lieu par la voie orale ou rectale, on utilise de préférence des gélules, des comprimés ou des suppositoires.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause, peut être par exemple de 1 à 5 applications par jour d'une pommade contenant de 1 à 20% et préférentiellement de 2 à 10% de principe actif.
La présente invention a également pour objet les composés de formule générale (F) :
■OR.
5a
R
dans laquelle R, R', Rx, R2, R3, R4, les traits ondulé et pointillé ont la signification indiquée ci-dessus, à l'exception:
1) des composés dans lesquels le trait pointillé en position 5 (5a) ne représente pas une seconde liaison, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, Rj représente un radical méthyle, et a) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical butyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle,
b) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical propyle et R2 représente un atome d'hydrogène,
c) R et R' représentent chacun un radical méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical tert.-butyle,
2) des composés dans lesquels le trait pointillé représente une seconde liaison, R, R' et R! représentent chacun un radical méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical tert.-butyle ou un radical benzoyle.
Les valeurs des différents substituants, R, R', Rlt R2, R3 et R4 peuvent être définies plus particulièrement comme indiqué ci-dessus.
La présente demande a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale (I') dans laquelle le trait pointillé en position 5 (5a) ne représente pas une seconde liaison, ainsi que les composés de formule générale (I') dans laquelle R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre représente un radical éthyle et ceux dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, acétyle, butyryle ou méthoxyméthyle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés décrits ci-après dans les exemples et plus particulièrement:
— la 3ß-hydroxy 3aß,6a-dimethyl 6P-éthyI dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one,
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
658 048
— la 3ß-hydroxy 3aß,6ß-dim6thyl 6a-éthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one,
— la 3ß-hydroxy 3aß-methyl 6,6-diéthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
L'invention a de plus pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I') telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que:
1) Pour préparer les composés de formule (l'A):
(l'A)
3) Pour préparer les composés de formule (I'C):
dans laquelle R, R', R1; R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, étant entendu que, lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rx représente un radical méthyle, R et R' ne peuvent pas représenter simultanément un radical méthyle ou être tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre représente un radical propyle ou butyle, soit l'on fait agir un halogénure de formule R—Hai dans les conditions réductrices sur un composé de formule (II'A):
pour obtenir un composé de formule (l'A) dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit, pour préparer les composés de formule (l'A) dans laquelle R et R' forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, l'on fait agir dans des conditions réductrices un dihalogénure de formule Hai—(CH2)„—Hai dans laquelle n' représente un entier de 2 à 5, sur un composé de formule (II"A) :
(I'C)
dans laquelle R, R', Rlt R3 et R4 ont les valeurs indiquées ci-dessus et R'2 a les valeurs de R2 à l'exception de la valeur hydrogène, étant entendu que, lorsque R, R' et Rj représentent chacun un radical méthyle et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R'2 15 ne peut pas représenter un radical benzoyle ou tert.-butyle, l'on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2—E dans laquelle E représente le reste d'un groupement fonctionnel, sur un composé de formule (I'B).
4) Pour préparer les composés de formule (I'D):
25
(I'D)
(D'A)
dans laquelle R, R', RI; R3 et R4 ont les valeurs indiquées ci-dessus 30 et R'2 a les valeurs de R2 à l'exclusion de la valeur hydrogène, étant entendu que, lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rt représente un radical méthyle, d'une part R'2 ne peut • pas représenter un radical acétyle lorsque l'un des radicaux R ou R' représente un radical méthyle et l'autre représente un radical butyle 35 et d'autre part R'2 ne peut pas représenter un radical tert.-butyle lorsque R et R' représentent chacun un radical méthyle, soit l'on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2 — E dans laquelle E représente le reste d'un groupement fonctionnel sur un composé de formule (l'A) telle que décrite ci-dessus, soit l'on soumet un composé de 40 formule (l'A) à l'action d'un réactif de protection du groupement cétonique, pour obtenir un composé de formule (II'D) :
(h"a)
(II'D)
50
2) Pour préparer les composés de formule (I'B) :
(I'B)
dans laquelle K représente un groupement protecteur du groupement cétonique, composé de formule (II'D) sur lequel on fait agir un dérivé fonctionnel de formule R'2 —E, pour obtenir un composé de formule (III'D):
OR1-
dans laquelle R, R', Rlt R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, étant entendu que, lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R, R' et Rt ne peuvent pas représenter chacun un radical méthyle, l'on fait agir un halogénure de formule R—Hai en présence d'une base forte sur un composé de formule (II'A) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I'B) dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
(III'D)
dans laquelle R, R', R,, R'2, R3, R4 et K ont la signification précé-65 dente, composé de formule (III'D) que l'on traite de manière à éliminer le radical protecteur de la fonction cétonique, pour obtenir le composé de formule (I'D) cherché, soit l'on traite un composé de formule (I'C) :
658 048
6
.OR'
(I'C)
par un réactif d'hydrogénation pour obtenir un composé de formule
OR-
HO
produit que l'on soumet à un réactif d'oxydation, pour obtenir le composé de formule (I'D) cherché.
Les conditions d'alkylation réductrices utilisées pour transformer les composés de formule (II'A) ou (II"A) en composés de formule (l'A) sont de préférence celles indiquées dans le JACS 89, p. 5464 (1967). On opère en présence de lithium dans l'ammoniac liquide. L'halogénure R—Hai ou Haï—(CH2)„—Hai est de préférence Piodure ou le diodure.
Pour préparer les composés de formule (I'B) à partir des composés de formule (II'A), on opère en présence d'une base forte qui est de préférence le tert.-butylate de potassium dans le tert.-butanol. On peut également utiliser une autre base telle que l'amidure de sodium ou l'isoamylate de sodium ou de potassium. On opère alors au reflux d'un solvant tel que le benzène ou le toluène. Comme précédemment, l'halogénure que l'on utilise de préférence est l'iodure.
Le réactif de formule R'2—E que l'on fait agir soit sur les composés de formule (l'A) ou (I'B), soit sur les composés de formule (II'D) peut être un halogénure d'alkyle, d'alkényle ou d'alkynyle, ces radicaux pouvant être éventuellement interrompus par un hétéroatome. On préfère alors le chlorure ou le bromure et on opère de préférence en présence d'une base organique ou minérale ou d'un sel basique, tels que la triéthylamine ou le carbonate ou le carbonate acide de sodium, potassium ou lithium.
On peut également faire agir un anhydride mixte ou symétrique formé à partir du radical acyle avec lequel on veut estérifier le radical hydroxyle. On peut citer par exemple les anhydrides acétique ou butyrique. On peut également faire agir sur les composés de formules (l'A), (I'B) ou (II'D) un halogénure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle.
Le réactif de protection du groupement cétonique que l'on fait agir sur un composé de formule (l'A) est de préférence l'éthylène glycol de manière à protéger le groupement cétonique par un radical éthylènedioxy. On peut également utiliser le diméthyl ou le diéthyl cétal.
L'élimination du groupement protecteur du groupement cétonique est effectuée de préférence par action d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique.
L'hydrogénation des composés de formule (I'C) en composés de formule (IV'D) est effectuée par exemple par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou l'oxyde de platine.
L'agent d'oxydation que l'on utilise pour transformer les composés de formule (IV'D) en composés de formule (I'D) est de préférence le trioxyde de chrome. On peut cependant utiliser le dichromate de pyridinium, le tert.-butylate d'aluminium ou le mélange sulfo-chro-mique.
La préparation des composés racémiques et de la série antipo-dale est effectuée de façon identique en partant des produits de départ correspondants.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux pour la mise en œuvre du second procédé aboutissant aux composés de formule (l'A) telle que définie ci-dessus, les composés de formule (II"A)-
■OH
dans laquelle Rj, R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus à l'exception des composés dans lesquels:
a) R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Rx représente un radical méthyle ou éthyle,
b) R4 représente un atome d'hydrogène, Rt représente un radical méthyle et R3 représente un radical méthyle, éthyle, vinyle ou éthynyle,
c) R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthyle et Rj représente un radical éthyle.
Les composés utilisés au départ du procédé ci-dessus peuvent être préparés comme suit:
Des composés de formule (II'A) sont décrits dans une demande déposée ce jour par la titulaire et dont le titre est «Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz(e) indén-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz(e) indén-7-one et leur procédé de préparation».
Ce procédé de préparation est caractérisé en ce que:
a) Pour préparer les composés de formule (A):
.OH
dans laquelle R et Rj ont la signification précédente, on fait réagir un magnésien de formule RCH2MgX sur un composé de formule acyle et saponifie les composés obtenus.
Les composés (Ax) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans les brevets français 1.364.556 et 1.476.509. b) Pour préparer les composés de formule (C):
.OH
dans laquelle R et Ra ont la signification précédente et R'4 a les valeurs de R4 à l'exception de la valeur hydrogène, on fait agir un composé de formule A avec un réactif de protection du groupement cétonique pour obtenir un composé de formule (Ct) :
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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dans laquelle B représente soit un groupement cétal, soit un groupement énamine ou éther d'énol, le trait pointillé représente une seconde liaison lorsque B est un groupement énamine, composé que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (C2) :
que l'on traite en présence d'une base forte par un composé de formule R'4 I pour obtenir un composé de formule (C3):
que l'on traite de manière à éliminer le radical protecteur de la fonction cétonique pour obtenir le composé de formule (C).
c) Pour préparer les composés de formule (D) :
dans laquelle R, R1( R3 et R4 ont les significations précédentes, on fait agir un dérivé de formule R3D dans laquelle D représente un groupement MgHal ou un atome de lithium sur un composé de formule (C3) décrit précédemment.
Des composés de formule (H'A) sont connus dans la littérature. On peut citer les références suivantes :
— BF 1.359.675.
— Helv. ehem. Acta, 1971 54(1) 2121-32.
— J. Org. Chem. 1969 34(1) 107-112.
— Brevet belge 663.197.
Des composés de formule (IF'A) sont décrits dans la littérature. On peut par exemple citer les références suivantes:
— J. Org. Chem. 26, 3084-6 (1961).
— Bull. Soc. Chim. Fr. 1975, 2037-42.
— BF 1.526.963.
— Demande allemande 1.934.105.
— J. Org. Chem. 26, 3904-10 (1961).
— Brevet américain USP 3.041.372.
— BF 1.553.958.
Les autres composés peuvent être préparés selon les procédés décrits dans ces références.
Les composés de formule (I) qui ne sont pas compris dans la formule (F) pour laquelle un procédé de préparation est décrit dans la présente demande sont connus. Ils peuvent être préparés par les procédés décrits dans les références suivantes:
— Brevet américain USP 3.984.474.
— Brevet européen EP 14966. 5 — Tet. 1974.30(18)3263-8.
Dans les exemples suivants et dans tout le brevet, la nomenclature adoptée est dérivée du 7-H benz(e) indène de formule:
limiter.
20 Exemple 1:
3ß-(methoxy methoxy)3aß,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H-benz(e) indén-7-one.
On dissout sous azote dans 40 cm3 de diméthylformamide 2,5 g 25 de 3ß-hydroxy 3aß, 6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one et 1,6 cm3 de solution de chlorométhyl méthyl éther à 0,6 mole/ 100 cm3 préparée in situ d'après le procédé décrit par AMATO dans Synthesis 1979, p. 971. On ajoute 1 g de carbonate de lithium, agite à température ambiante pendant deux heures et rajoute 1,6 cm3 de 30 la solution de chlorométhyl méthyl éther et 1 g de carbonate de lithium. On effectue la même addition deux heures plus tard.
On verse sur une solution de carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore et obtient 3 g de produit que l'on 35 Chromatographie sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 95 - 5). On obtient 1,5 g de produit pur. F = 65° C.
Analyse pour C18H30O3 :
Calculé: C 73,43 H 10,27%
40 Trouvé: C 73,6 H 10,3 %
/a/D = +47° ± 1,5° (1% dans l'éthanol)
RMN (CDC13) ppm
0,85 = méthyle en 3a
1,07 et 1,11 = méthyles en 6 45 3,35 = -0-CH2-0-CH3
3,5 (m) = proton en 3 _
4,64 = -O-CH2-0-CH3
50 Exemple 2:
3ß- (2-propényloxy) 3aP,6,6-triméthyldodécahydro 7-H benz(e) indên-7-one
Stade A: K 1,2-éthane diyl) bis oxy/ acétal cyclique de la 3 ß-(2-55 propényloxy) 3aß,6,6-triméthyl dioxy dodécahydro 7-Hbenz(e) in-dén-7-one.
On dissout 2,16 g de /(1,2-éthane diyl) bis oxy/acétal cyclique de la 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro 7-HZ benz(e) indén-7-one dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe à 45° Cet intro-60 duit en une fois 700 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On agite 45 minutes à 45° C et introduit 2 cm3 de bromure d'allyle.
Après deux heures de contact à 45° C, on rajoute 2 cm3 de bromure d'allyle puis deux heures plus tard encore 2 cm3. On agite une nuit à 45° C puis rajoute à deux heures d'intervalle deux fois 65 2 cm3 de bromure d'allyle.
On verse sur une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 3,01 g de produit.
658 048
8
Stade B: 3-(2-propênyloxy) 3a,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
Le produit obtenu ci-dessus est mis en suspension dans 42 cm3 d'acide acétique et 18 cm3 d'eau. On agite à température ambiante jusqu'à hydrolyse totale, soit 3 heures. On dilue à l'eau, neutralise au carbonate d'acide de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On obtient 3 g d'une huile que l'on Chromatographie sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 9 - 1). On obtient 900 mg de produit pur.
Analyse pour C19H30O2:
Calculé: C 78,57 H 10,41%
Trouvé: C78.7 H 10,5 %
/alo = +52,5° ± 1,5° (1% dans l'éthanol)
RMN (CDC13) ppm
0,85 = méthyle en 3a
1,05 et 1,11 = méthyles en 6
3,38 (t) = proton en 3 (J = 9 Hz)
4,01 (d) = 0-ÇH2-CH = CH2 (J = 6 Hz)
5,22 (m) = 0-CH2-CH = CH2
5,96 (m) = 0-CH2-CH= CH7
Exemple 3:
Butanoate de 7-oxo, 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro l-H-benz(e) ìndén-3-yle.
On dissout dans 5,2 cm3 d'anhydride butyrique et 3,6 cm3 de triéthylamine 2 g de 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one. On ajoute 144mgdeN,N-diméthylaminopyri-dine et agite deux heures à température ambiante. On verse la solution sur 150 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium et sèche. On obtient 3,1 g de produit que l'on Chromatographie sur silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 9 - 1). On obtient 2,18 g de produit. F = 88-90° C.
Analyse pour C20H32O3:
Calculé: C 74,96 H 10,06%
Trouvé: C75,l H 10,2 %
M/d = +41,5° ±1,5° (1% dans l'éthanol)
RMN (CDCI3) ppm 0,86 = méthyl en 3a 0,95 (t) = - C - CH, - CH, - CH3 II
O
1,05 et 1,1 = méthyles en 6 4,62 = -C-CH;
II
O
Exemple 4:
3ß-acetoxy 3aß,6,6-triméthyl 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a,9b décahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
On dissout 1 g de 3ß-hydroxy 3aß, 6,6-triméthyl 1,2,3,3a,4,6,8, 9,9a,9b décahydro 7-H benz(e) indén-7-one dans 10 cm3 de pyridine et 8. cm3 d'anhydride acétique. On agite une heure trente minutes à 60° C sous azote. Après refroidissement à 20° C, on verse dans 200 cm3 d'eau glacée.
On essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche et obtient 1,16 g de produit attendu. F = 131°C.
Exemple 5:
3fi-acétoxy 3aß,6,<6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
Stade A: 3ß-acitoxy 3aß,6,6-triméthyl 7-hydroxy dodécahydro 7-H benz(e) indène.
On agite sous hydrogène pendant 30 minutes un mélange de 420 mg d'oxyde de platine, 42 cm3 d'acide acétique, puis ajoute
840 mg de produit obtenu à l'exemple 4. On agite une heure sous hydrogène. 165 cm3 d'hydrogène sont absorbés.
Le catalyseur est filtré, lavé à l'acide acétique. Le filtrat est évaporé à sec. On obtient 900 mg de produit brut.
Stade B: 3ß-acetoxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) in-dén-7-one.
Le produit obtenu au stade A est dissous dans 40 cm3 d'acétone et on ajoute à 0, +5°C, 4,1 cm3 de la solution constituée par 450 mg de trioxyde de chrome, 0,45 cm3 d'acide sulfurique et l'eau nécessaire pour une volume total de 5 cm3. On agite une heure à 20-25°C, puis verse dans 200 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évaporé à sec et obtient 745 mg de produit. F = 126°C.
Le produit est recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène - éther isopropylique.
Analyse pour C18H:303:
Calculé: C 73,93 H 9,65%
Trouvé: C 73,9 H 9,6 %
/alo = +42°C ±1,5° (1% dans l'éthanol)
RMN (CDCI3) ppm 0,86 = méthyle en 3a 1,05 et 1,1 = méthyles en 6 2,05 = -O-C-CHj II
O
4,61 = proton en 3 Exemple 6:
3ß-hydroxy 3aß-6a-dimethyl 6fj-éthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
On dissout 240 mg de lithium dans 150 cm3 d'ammoniac liquide. On ajoute une solution de 500 mg de 3ß-hydroxy 3aß-6-dinwthyl 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b décahydro 7-H benz(e) indén-7-one dissous dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne et 23 cm3 d'éther. Après 20 minutes, on ajoute 4 cm3 d'iodure d'éthyle dans 20 cm3 d'éther et maintient au reflux pendant deux heures trente minutes. On évapore l'ammoniac et extrait à l'éther. On Chromatographie sur silice (éluant acétone - hexane 15 - 85).
Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - hexane, on recueille 160 mg de produit. F = 101°C.
/a/o = +72° (1% dans le chloroforme)
Analyse pour C17H2802:
Calculé: C 77,22 H 10,67%
Trouvé: C 77,2 H 10,5 %
Exemple 7:
3ß-hydroxy 3aß, 6ß-dimethyl 6a-éthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
En opérant comme indiqué ci-dessus à partir de 248 mg de 3ß-hydroxy 3aß-nwthyl, 6-éthyl l,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz(e) indén-7-one et par alkylation à l'aide de 2 cm3 d'iodure de méthyle, on obtient 158 mg de produit attendu. F = 118°C. /a/o = +40° (1% dans le chloroforme)
Exemple 8:
3ß-hydroxy 3aß-methyl 6,6-diéthyl dodécahydro 7-H benz(e) in-dén-7-one.
On opère comme indiqué à l'exemple 6 au départ du même produit que l'exemple 7 (195 mg) sur lequel on fait agir 2 cm3 d'iodure d'éthyle.
On obtient 70 mg de produit attendu. F = 122,5°C /a/g = +61° (1% dans le chloroforme)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Analyse pour ClgH30O2:
Calculé: C 77,65 H 10,86%
Trouvé: C 77,8 H 11,0 %
Exemple 9:
3ß-hydroxy 3aß,6a-dimäthyl 6ß-propyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one.
On opère comme indiqué à l'exemple 6, au départ du même produit (440 mg) sur lequel on fait agir 2,5 cm3 d'iodure de propyle. On obtient 180 mg de produit attendu. F = 121° C.
/<x/d = +73° (1% dans le chloroforme).
Analyse pour C18H3o02:
Calculé: C 77,65 H 10,86%
Trouvé: C77,6 H 10,8 %
Exemple 10:
3ß-hydroxy 3aß,6ß-dimethyl 6a-propyl dodécahydro 7-Hbenz(e) indén-7-one.
On opère comme indiqué à l'exemple 6, au départ du 3ß-hydroxy 3ap-méthyl 6ß-propyl l,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz(e) indén-7-one (195 mg) sur lequel on fait agir 2 cm3 d'iodure de méthyle.
On obtient 95 mg de produit attendu.'F = 100° C.
/a/o = +39° (c = 1% chloroforme).
Analyse pour Ci8H30O2:
Calculé: C 77,65 H 10,86%
Trouvé: C77,3 H 11,0 %
Exemple 11:
On a préparé une pommade pour application cutanée de composition:
— 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro
7-H benz(e) indén-7-one 50 mg
— excipient q.s.p. 1 g excipient: huile minérale, propylène glycol, pétrolatum1.
' Pétrolatum désigne un mélange d'hydrocarbures semi-solides obtenus à partir du pétrole, voir par exemple USP XX.
Exemple 12:
On a préparé un gel de composition:
— 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro
7-H benz(e) indén-7-one 50 mg
— excipient q.s.p. 1 g excipient: alcool, carbopol, propylène glycol, diisopropanolamine, eau.
Exemple 13:
On a préparé des gélules de composition:
— 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro
7-H-benz(e) indén-7-one 50 mg
— excipient q.s.p. 400 mg excipient: stéarate de magnésium, lactose, amidon.
658 048
ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSÉS DE L'INVENTION
Dans les tests suivants, le produit dénommé produit A est la 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one, le produit dénommé produit B est la 3ß-hydroxy 3aß,6,6-triméthyl 1,2,3,3a,4,6,8,9,9a,9b décahydro 7-H benz(e) indén-7-one. Ces produits sont décrits dans la demande de brevet européen EP 14966.
Le mode opératoire employé est le suivant.
Mesure de l'interaction avec le récepteur androgene.
Des prostates de rats adultes (200 g) castrés depuis 24 heures sont homogénéisées à 0-4°C dans du Tampon T.S. (Tris lOmM, saccharose 0,25M, pH: 7,4) à raison de 1 g de prostate dans 5 ml de tampon. L'homogénat est centrifugé à 105 000 g x 60 min dans une ultracentrifugeuse. Le surnageant obtenu est appelé cytosol.
Des prélèvements de 125 jo.1 de cytosol sont incubés pendant 30 minutes ou 24 heures à 0°C en présence de 5 nM(3H) Testosté-rone en absence (Bo) ou en présence (B) de concentrations croissantes des produits radio-inertes à tester. Après incubation, 100 jj.1 de l'incubât sont agités avec 100 [il d'une suspension charbon-Dextran (charbon Norit A: 1,25% - Dextran T80: 0,625%) pendant 10 minutes à 0-4° C, dans une plaque micro titre, puis centrifugés à 800 g x 10 minutes à 0-4° C. t*
La radioactivité contenue dans les prélèvements de 100 ni de surnageant est alors mesurée par scintillation liquide. La valeur du rapport B/Bo est représentée graphiquement en fonction de la concentration en produit radio-inerte ajoutée. La concentration en produit à tester nécessaire pour inhiber de 50% la fixation de (3H) testostérone (CI50) est déterminée graphiquement. Le rapport:
CI50 testostérone ^ ^
CI50 produit donne la valeur de l'affinité relative du produit à tester pour le récepteur androgène.
Des études antérieures ont permis de montrer qu'un produit dont l'affinité relative diminue lorsqu'on augmente le temps d'incubation est une antihormone potentielle (voir en particulier TIPS,
août 1980, p. 324, et Advances in pharmacology and therapeutics, vol. 1, Receptors, p. 259, 1979).
RÉSULTATS
Produit A
Produit B
Produit de l'ex. 6
Produit de l'ex. 7
Produit de l'ex. 8
Affinité relative avec une incubation de 30 minutes (%)
17
12
0,8
22
1
Affinité relative avec une incubation de 24 heures (%)
2
5,5
0,4
10
0,6
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
r

Claims (18)

  1. 658 048
    2
    REVENDICATIONS
  2. I. Les composés de formule (I):
    (I)
    dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R et R' représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cy-cloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, R[ représente un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkênyle ou alkynyle linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hété-roatome, ou un radical acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkênyle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le trait ondulé signifie que le substituant R4 peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles a ou ß, le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une seconde liaison en position 5 (5a), étant entendu que R et R' représentent obligatoirement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison en position 5 (5a), à titre de médicaments.
  3. 2. Les composés selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle R et R' représentent un radical méthyle ou éthyle et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
  4. 3. Les composés selon l'une des revendications 1 ou 2, de formule (I) dans laquelle le radical R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, acétyle, butyryle ou méthoxyméthyle, à titre de médicaments.
  5. 4. La 3aß, 6,6-triméthyl 3ß-hydroxy dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one selon la revendication 1, à titre de médicament.
  6. 5. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un des composés selon l'une des revendications 1 à 4.
  7. 6. Les composés de formule (I'):
  8. 8. Les composés selon l'une des revendications 6 ou 7, de formule (I') dans laquelle R et R' représentent l'un un radical méthyle et l'autre un radical éthyle.
  9. 9. Les composés selon l'une des revendications 6 à 8, de formule (I') dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, acétyle, butyryle ou méthoxyméthyle.
  10. 10. La 3ß-hydroxy 3aß,6a-dinwthyl 6ß-6thyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one,
    la 3ß-hydroxy 3aß,6ß-dinwthyl 6a-éthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one,
    la 3ß-hydroxy 3aß-m6thyl 6,6-diéthyl dodécahydro 7-H benz(e) indén-7-one, comme composés selon la revendication 6.
  11. 11. Procédé de préparation des composés de formule (l'A):
    (l'A)
    dans laquelle R, R', R,, R2, R3, R4, les traits ondulé et pointillé ont la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception:
    a) des composés dans lesquels le trait pointillé en position 5 (5a) ne représente pas une seconde liaison, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R] représente un radical méthyle, et a) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical butyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle,
    b) R et R' sont tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre un radical propyle et R2 représente un atome d'hydrogène,
    c) R et R' représentent chacun un radical méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical tert.-butyle,
    b) des composés dans lesquels le trait pointillé représente une seconde liaison, R, R' et Ri représentent chacun un radical méthyle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical tert.-butyle ou un radical benzoyle.
  12. 7. Les composés selon la revendication 6, de formule (I') dans laquelle le trait pointillé en position 5 (5a) ne représente pas une seconde liaison.
    20
    dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Rl5 R3 et R4 ont la signi-25 fication indiquée à la revendication 1, étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rj représente un radical méthyle, R et R' ne peuvent pas représenter simultanément un radical méthyle ou être tels que l'un représente un radical méthyle et l'autre représente un radical propyle ou butyle, caracté-30 risé en ce que l'on fait agir un halogénure de formule R—Hai dans des conditions réductrices sur un composé de formule (II'A):
    35
    40
    (n'A)
    (i')
  13. 12. Procédé de préparation des composés de formule (l'A) donnée ci-dessus, dans laquelle R et R' forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et R,, R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir dans des condi-45 tions réductrices un dihalogénure de formule Hai—(CH2)n—Hai, dans laquelle n' représente un entier de 2 à 5, sur un composé de formule (II"A):
    50
    (II"A)
    55 13. Procédé de préparation des composés de formule (I'B):
    R-,
    OH
    (I'B)
    dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un 65 radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rlt R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R, R' et R! ne peuvent pas représenter chacun un radical méthyle, caractérisé en ce
    3
    658 048
    que l'on fait agir un halogénure de formule R—Hai en présence d'une base forte sur un composé de formule (II'A) donnée à la revendication 11.
  14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I'C):
    (I'C)
    dans laquelle R, R', Rj, R'2, R3, R4 et K ont la signification précédente, composé que l'on traite de manière à éliminer le radical protecteur de la fonction cétonique.
  15. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I'D) ci-dessus, dans laquelle les divers symboles ont la signification indiquée à la revendication 15, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (I'C) figurant à la revendication 14:
    (I'C)
    dans laquelle R, R', Rl5 R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1 et R'2 a la signification de R2 à l'exception de l'atome d'hydrogène, étant entendu que lorsque R, R' et R! représentent chacun un radical méthyle et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R'2 ne peut pas représenter un radical ben-zoyle ou tert.-butyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule R'2—E, dans laquelle E représente un groupement fonctionnel, sur un composé de formule (I'B) donnée ci-dessus.
  16. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I'D):
    par un réactif d'hydrogénation, pour obtenir un composé de formule (IV'D) :
    OR',
    •OR",
    (I'D)
    25
    (IV'D)
    dans laquelle R, R', Rl5 R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1 et R'2 a la signification de R2 à l'exclusion de l'atome d'hydrogène, étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rj représente un radical méthyle, d'une part R'2 ne peut pas représenter un radical acétyle lorsque l'un des radicaux R ou R' représente un radical méthyle et l'autre représente un radical butyle, et d'autre part R'2 ne peut pas représenter un radical tert.-butyle lorsque R et R' représentent chacun un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule R'2 — E, dans laquelle E représente un groupement fonctionnel, sur un composé de formule (l'A) donnée à la revendication 11.
  17. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I'D) ci-dessus, dans laquelle les divers symboles ont la signification indiquée à la revendication 15, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (l'A) figurant à la revendication 11 à l'action d'un réactif de protection du groupement cétonique pour obtenir un composé de formule (II'D) :
  18. R.
    „0H
    (II'D)
    composé que l'on soumet à un réactif d'oxydation. 18. Les composés de formule (II"A):
    R1
    30 — -OH
    dans laquelle R1; R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, à l'exception des composés pour lesquels a) R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Rj représente 40 un radical méthyle ou éthyle;
    b) R4 représente un atome d'hydrogène, Ri représente un radical méthyle et R3 représente un radical méthyle, éthyle, vinyle ou éthynyle;
    c) R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un
    45 radical méthyle et Rx représente un radical éthyle, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 12.
    dans laquelle K représente un groupement protecteur du groupement cétonique, composé sur lequel on fait agir un composé de formule R'2 —E, dans laquelle E représente un groupement fonctionnel, pour obtenir un composé de formule (III'D):
CH1081/82A 1981-02-23 1982-02-22 Medicaments et composes derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz(e) inden-7-one disubstituee en position 6 et leur procede de preparation. CH658048A5 (fr)

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