DE3204623A1

DE3204623A1 - Amino-2,1,3-benzothiadiazol- und benzoxadiazolderivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3204623A1
Application number: DE19823204623
Authority: DE
Inventors: Gerhard 4142 Münchenstein Bormann; Peter Dr. 3013 Bern Neumann
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1982-09-16
Also published as: AU555173B2; PT74448A; FI820477L; IL65040A; GB2093450A; GB2093450B; CA1199636A; ES8401065A1; IL65040A0; FR2499991A1; IT1186667B; PT74448B; FR2499991B1; ES509734A0; AU8056082A; IT8247807A0; SE8201019L; NL8200565A; CH652401A5; WO1982002891A1

Description

AMINO-,T,3-BENZOTHIADIAZOl^ UND ^ENZOXADIAZOLDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Die Erfindung hezieht sich auf neue Amino-2,1,3-benzothiadiazoK und benzoxadiazol~Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel,

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I

Λ J

worin

A ein gegebenenfalls substituierter 2,1,3-Benzothiadiazol- oder

2,1,3-Benzoxadiazolrest bedeutet, 10 B für eine trisubstituierte Aminogruppe steht und

C ein gegehenenfalls I-substituierter 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl- oder gegebenenfalls 3-substituierter 3,4,5,6-Tetrahydropyrimtdin-2-ylrest bedeutet,

hiernach kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet, Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel Ia

• - 8 -

500-5563

Ia

worin

η für 2 oder 3 steht,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht, R-j, R₂ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53, Cyan, Hydroxy, Alkyl mit bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis.4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R« bedeutet:
i) gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis (s> Kohlenstoffatomen, wobei der allfäll.iqe Hydroxy- bzw. Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; gegebenenfalls, durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung bzw. der anfällige Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoff-Atome vom Stickstoffatom entfernt stnd; Alkinyl mit 3 hts 6 Kohlenstoffatomen, wo&ei; dre Dreifachbindung durch. mindestens 2 Kohlenstoff atome von Ύ getrennt ist; Cyclo-ralkyl mit 3 Iris 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen tn dessen Cycloalkyl und 1 bis Kohlenstoffatomen in dessen Alkyl teil;

500-5563

ii) 2,2,5j5TTetraalkylpyrroltdin-.l-y1 alkyl oder 2,2,6,6-tetraalkyl piperidin^! ■</! alkyl mit tn den Alkyl resten des pyrrolidinbzw, Ptperidintetls unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomeh und mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest, der an Y gebunden ist»wobei das Stickstoffatom des Pyrrol idin-^ bzw, Piperidinteils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; Furanylalkyl, Thienylalkyl oder Pyridyl alkyl mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkyl teil; oder Morpholin-1-ylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkyl teil, wobei das Stickstoffatom des Morpholinrestes durch mindestens 2 Kohlenstoff atome von Y getrennt ist;

iti) Phenylalkyl mit 7 bis Π Kohlenstoffatomen, Phenoxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenyl carbonylalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl al koxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkoxyteil und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlen-Stoffatome von Y getrennt-ist, Phenyl alkenyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindes-" tens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenyl alkinyl mit~9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, mit der Massgabe,dass die Phenylringe in den sechs obengenannten Substituenten gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 5 bis 53 Oders falls Y für eine einfache Bindung steht, ausserdem ausschliessend oder zusätzlich durch Hydroxy; oder,

iii.i) falls Y für Sauerstoff steht, ausserdem Wasserstoff und R₅ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

500-5563

Es sein hierin vermerkt, dass die erfindungsgemässen bindungen in Bezug auf eine bestimmte tautomere Form, z.B. die von Formel Ia, nur der Einfachheit halber definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf sämtliche tautomeren Formen der erfindungsgemässen Verbindungen.

Es sei ebenfalls vermerkt, dass jede Kohlenstoffkette mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen sowohl geradkettig als auch verzweigt sein kann.

Alkyl mit 1 bis 4 bzw. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy und/oder Alkylthio enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, Falls Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Hydroxy substituiert ist, ist es vorzugsweise in einstellung substituiert, Alkenyl enthält vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Allyl. Falls es durch Halogen substituiert ist, ist der Substituent vorzugsweise an eines der die Doppelbindung tragenden Kohlenstoff a tome gebunden, es bedeutet dann vorzugsweise 2-Chlor-2-propSnyl, Alkinyl enthält vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoff-

20 atome";.- es bedeutet insbesondere 2-Propinyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome, es bedeutet vorzugsweise Cyclopentyl.

Cycloalkyl alkyl enthält vorzugsv/eise 3,5 oder 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome in dessen Cycloalkylteil und vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom in dessen Alkylteil. In 2,2,5,5-Tetraal kyl pyrrol i di n-1 -yl al kyl und ?. ,2,6,6-Tetraal kyl pi peri di n-1 ylalkyl bedeuten die Alkylreste vorzugsweise Methyl oder .Ethyl, insbesondere Methyl; sie sind vorzugsweise identisch; der Alkylenteil " bedeutet vorzugsweise Ethylen, Furanylalkyl bedeutet vorzugsweise Furanylmethyl, insbesondere 2-Furanylmethyl, Thienylalkyl bedeutet vorzugsweise Thienylmethyl, insbesondere 2-Thienylmethyl. Pyridylalkyl bedeutet vorzugsweise Pyridylmethyl, insbesondere 2- oder 3-, insbesondere 2-Pyridylmethyl, Morpholin-1-

. 50Q-5563

yla.lkyl bedeutet vorzugsweise Morpholin-l->yl ethyl „phenyl alkyl be^ deutet vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiert.. Phenoxyal ky-1 Bedeutet vorzugsweise Phenoxyethyl, gegebenenfalls substituiert, Phenyl alkoxyalkyl bedeutet vorzugsweise Benzyloxyethyl, gegeBenenfalls substituiert. Phenyl alkenyl bedeutet vorzugsweise Cinnamyl, gegebenenfalls substituiert. Phenylalkinyl bedeutet vorzugsweise 3-Phenyl-2^ropinyl, gegebenenfalls substituiert.

Falls ein Phenyl ring als Bestandteil eines Substituenten R, monosubstituiert ist, ist er vorzugsweise in para-Stellung substituiert. Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta- und para-Stellung substituiert. Die Substituenten sind vorzugsweise identisch. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, Alkyl und Alkoxy, insbesondere Alkoxy.

η bedeutet vorzugsweise 2, X steht vorzugsweise für Schwefel. Y bedeutet vorzugsweise eine einfache Bindung. R-j und/oder ϊ*2 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Cyano, insbesondere Wasserstoff. Falls sie beide nicht für Wasserstoff stehen, sind sie vorzugsweise identisch. FU bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, insbesondere Halogen. Das die Gruppe Y-R^ tragende Stickstoffatom ist vorzugsweise an die 4-Stellung des 2,1,3-Benzothiadiazol- bzw. 2,1,3-Benzoxadiazolringes gebunden. R, besitzt vorzugsweise die oben definierte Bedeutung i) oder IiI)> insbesondere die Bedeutung i). Rg bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutung i) steht vorzugsweise für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl, insbesondere für Alkyl, oder für Alkenyl oder Cycloalkyl alkyl % es steht insbesondere für Alkenyl. Die oben definierte Bedeutung ii) steht vorzugsweise für Morpholinylalkyl. Bedeutung iii) steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, phenoxyalkyl, Phenylalkoxyalkyl oder Phenyl alkenyl.

500-5563

Eine Gruppe yon erfindungsgemassen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa

Ipa

worin

R-j und R₂ obige Bedeutung, besitzen,

Ro die oben für Ro angegebene Bedeutung besitzt und

R4 bedeutet:

i) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen j wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; 2~Chlor-2-propenyl; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ii-t; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkyl teil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatome vorhanden sind;

Ii) Thienylmethyl, 2-Furanylmethyl oder Pyr.idylmethyl; oder iii) Benzyl oder Cinnamyl.

500-5563

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen "der Formel Ipb

Ipb

worin

P P

R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man '

a) entsprechende Verbindungen der Formel II

II

worin A und C obige. Bedeutung besitzen und B¹ für eine sekundäre Aminogruppe steht,

zweckmässig substituiert oder

320A623_₁₄_ "·'"'

500-5563 b) entsprechende Verbindungen der Formel III

III-

worin A und B obige; Bedeutung·, besitzen und Q für eine zur Cyclisierung mit einem Diamin fähige Gruppe steht, mit.entsprechenden, gegebenenfalls !-substituierten Ethylen- oder Propylendiaminen umsetzt.

Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel Ia, indem man

a) in entsprechenden Verbindungen der Formel Ha

worin n, X, R-,, R₂, R₃ und R₅ oirige¹ Bedeutung: . besitzen, das brückende Stickstoffatom entsprechend substituiert oder

500.-5563

Jb) zur Herstellung yon Verbindungen der Formel laa.

N-R₁.

^(CH2>n

Iaa

worin n/ X und R, bis Rr obige Bedeutung besitzen, entsprechende Verbindungen der Formel IIIa

IHa

worin Q, X und R-, bis R* obige Bedeutung besitzen, mit entsprechenden Verbindungen der Formel IV

n-^NHR5

IV

500-5563

wortn η und R₅ okig.e Bedeutung besitzen, umsetzt.

Verfalirensvartante a) kann analog zu bekannten Methoden zur Herstellung von analogen trisubstituierten Aminen durch Substitution von sekundären Aminen durchgeführt v/erden.

Zur Herstellung von Verbindungen, in denen der einzuführende Substituent über ein Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, verwendet man beispielsweise die Verfahrensbedingungen einer N-Alkylierung eines sekundären Amins.

Geeignete Alkylierungsmittel sind z.B. Verbindungen der Formel Z-R,, worin R. obige Bedeutung besitzt und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, z.B. Halogen oder ein Gruppe R-SO₇-O-, worin R-. Phenyl, Tolyl oder Niederalkyl bedeutet. Z steht insbesondere für Brom oder Chlor. Die Umsetzung wird bei spielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem Alkohol durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise ein basisches Kondensationsmittel, wie Natriumcarbonat, Pyridin oder N-Ethyl-N_sN-diisopropylamin,. Die Temperatur variiert zwischen Raumtemperatur und etwa 100⁰C.

Zur Herstellung von Verbindungen, in denen der einzuführende Substituent über ein Sauerstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, wird die Umsetzung vorzugsv/eise in zwei Arbeitsgängen durchgeführt, z.B, wie folgt:

In einem ersten Arbeitsgang wird in Verbindungen der Formel II die sekundäre Aminogruppe mit Hydroxy substituiert. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel II mit einem Oxydationsmittel wie 3-^Chlorperb.enzoesäure oxydiert. Zweckmassig verv/endet man ein inertes Lösungsmittel wie Methylen·^ Chlorid. Die Reaktionstemperatur betragt etwa 0° bis etwa 25°C. Man erhält entsprechende, am Stickstoffatom durch Hydroxy substituierte Verbindungen.

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In einem zweiten Arbeitsgang werden die so erhaltenen Hy~ droxy-T-Verbindungen^ falls erwünscht, O-^-alkyliert, Man verwendet zweckmässig analoge Reaktionsbedingungen zu den oben für die N-Alkylierung angegebenen. Man arbeitet vorzugsweise unter stark . alkalischen Bedingungen, wie z,B, in Anwesenheit von Natriumethyl at.

Die Reaktivität vorhandener Substituenten.ist dabei gegebenenfalls zu berücksichtigen.'So kann die Durchführung der oben erwähnten Oxydation und O-Alkylierung in Gegenwart

10 anfälliger phenolischer Hydroxygruppe(n) in geschützter

Form angezeigt sein₃ mit nachfolgender Schutzgruppenabspaltung, z,B, falls der 2,1,3-^Benzothiadiazol-^ bzw, 2,1,3-Benzoxadiazo!ring durch Hydroxy substituiert 1st, Ein Beispiel ei.ner phenolischer Hydroxyschutzgruppe ist Methyl, Die Abspaltung

15 erfolgt z-.B, mit TrimethylsilyTjodid oder dem Lithiumsalz von Ethyl mercaptan, Falls R* PhenyTcarfaonylalkyl bedeutet, kann dessen Carbonyl rest ebenfalls vorübergehend geschützt sein, z.B. in Form eines 1j3^Dioxolanringes.

Verfahrensvariante b) kann ebenfalls analog zu bekannten Methoden zur Herstellung analoger 2-Amino-4,5-dihydro-lH-imidazole bzw, 2-Amino-3j4,5,6-tetrahydropyrimidine durchgeführt werden.

Q bedeutet z,B, Cyan, -C(NH₂)=NH, -C(SAIk)=NH oder -C(OAIk)=NH, worin Alk Niederalkyl bedeutet, vorzugsweise Methyl, oder Q bedeutet z.B. -COOAIk", worin Alk.für Niederalkyl, vorzugsweise Aethyl steht, Q bedeutet insbesondere Cyan,

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel j wie z,B, einem Alkohol mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentanol, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Xylol, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Ueberschusses eines Monosalzes des entsprechenden Ethylen- bzw. Propylendiamines.

3 2 O 4 6 2 ^₈ _ -^:- "

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s ein grosser Ueberschuss des Diamins in Form der Base verwendet wird, kann es. auch, als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur·beträgt etwa 50° bis etwa 200⁰C₅ vorzugsweise etwa 110° bis etwa 15O⁰C.

Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form, normalerweise als Base, oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säurea.dditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Halon-, p-^Toluolsulfon- und Methansulfonsäure, Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen, z.B. falls R-,, Ro und/oder R₃ Hydroxy be- · deuten, umfassen Natrium- und Kaliumhydroxyd,

Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten v/erden,

1+·

Die Verbindungen der Formel IHa, in denen Q Cyan bedeutet, erhält man z.B, durch zweckmässige Substitution des brückenden Stickstoffatoms von entsprechenden K'-Cyan-2,l ,3-benzothiadiazol- bzw, N--Cyan-2,l ,3-benzoxadiazol~4-aminen.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw, analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen,

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Beispiel 1;. N-

2,1 ,3^5enzothiadiazol-T4-amin (Verfahrensvariante a)

In eine Lösung von 20 g 5-Chlor^N-(.4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin in 500 ml Methanol, 20 ml Dimethylformamid und 9 ml Pyridiη werden 38 g Allylbromid eingetragen. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 19 Stunden gerührt, danach wird die leicht gelbe Lösung unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser gerührt und das so erhaltene, kristalline Hydrobromi.d der Titel verbindung filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der SoJ₁. wird mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die organsiche Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft.

Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelver6indung (Smp. der freien Base: 140-142°; Smp. der Hydrochloridsalzfornr, 218 * 219°),

'Beispiel 2: 5-Chlor-N-hydroxy-N-(4;5-dihydro-lH-imidazol-2-

Eine Suspension von 7,5 g 5-Chlor-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin in 600 ml Methylenchlorid wird unter Rühren auf +5° gekühlt und während 20 Minuten portionenweise mit 7,5 g m-Chlorperbenzoesaure versetzt. Die Lösung wird dann während weiteren 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird sie nacheinander mit 60 ml und 2 mal mit je 30 ml 2N Natronlauge extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden mit IN wässriger Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das FiItrat eingedampft, Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen, das Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat mit Aktiv-Kohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol

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umkristallisiert. Man erhält die Titel verbindung (Smp. der Hydrochloridsalzform 222-225° [Zers.]).

Beispie]J^_ N-Ch1or-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N-(2-pheno-

xye'thoxy)-2,l ,S-benzothiadiazol^-amin 5 (Verfahrensvariante a)

5 g 5-Chlor-N-hydroxy-N-(4_J5-di.hydro-1H-im,idazol-2-yl)-2₅l ,3-benzothiadiazol-4-amin-hydrochlorid (erhalten gemäss Beispiel 2) werden einer Lösung von 0,68 g Natrium in 70 ml Ethanol zugefügt, gefolgt von weiteren 3,77 g 2-Bromethylphenyl ether. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und' die Lösung unter vermindertem Druck eingedämpft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit IN ChIorv/asserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedämpft, Man erhält die Titelverbindung (Smp. der Hydrochloridsalzform 161-162°),

Beispiel 4: N-Anyl-5-chlor4j-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl )-2,1,3-benzothiadiazol-4-amin (Verfahrensvariante b)

9»5 g ToIuolsulfonsäure-nionohydrat und 3 g Ethylendiamin werden in 3 ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g N-Allyl-5-chlor-N-cyan-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin in 10ml Xylol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt; nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml 2N Salzsäure versetzt und 2 mal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige phase wird mit Aktivkohle behandelt, mit konzentrierter . wässriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält die Titel verbindung (Smp. der freien Base: 140-142°; Smp. der Hydrochloridsalzform: 218-219°),

500-5563 Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt;

5 g 5-Chlor-N-cyan^2,l_}3~benzothiadiazol-4-amin werden in eine Lösung von 0,55 g Natrium in 60 ml Ethanol eingetragen und das Gemisch mit 3 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält das N-AlTyI-S-chlor-N-cyan-ZJ,3-benzothiadiazol-4-amin (Smp.62-63 ^a). .

Auf analoge Weise erhält man durch zweckmässige Substitution von entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen B¹ ^NH bedeutet (Verfahrensvariante a) bzw, durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel III, in denen Q Cyan bedeutet, mit entsprechenden Ethylen- bzw. Propylendiaminen (Verfahrensvariante b), folgende Verbindungen der Formel I:

Beispiel Nr.	Analog zu Bsp. Nr.	und	4	A	B	C	b	i Smp. ;
I) N-.C-E	3indunq	und	4'				b	i
5	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol- 4-yl	^N-Me	4,5-Dihydro-lH-imi- dazol-2-yl	b	128-131° ί
' 6	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol - 4-yl	^N-Me	4,5-Di hydro-!H-I-me thyl imidazo! -2-yl	b	155-185°
7	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol- 4-yl	>-Et	4,5-Dihydro-lH-imi- dazol-2-yl	b	132-135°
8	1	und	4	5-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazol·* 4-yl	^N-Bz	4,5-Dihydro-lH-imi-^ dazol-2-yl	b	132-134°
. 9	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol·? 4-yl · y.	^NrCrotyl	4,5-Dihydro^lH^imi- dazol-2-yl	b	151-154°
'lO .:'·'	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol^ 4-yl i	>tCH₂C=CH₂ Me	4,5-Dihydro-lH-invU dazolr2-yl	b	131-134°
^; 11 ·'	1	und	4 ·	5-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazol-· 4-yl · ■	^N-CH₂C=CH₂ Cl	4,5-Dihydro-lH-imi- dazol-2-yl	b	139-141,5°
-.12	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol - 4-yl	^N-CH₂CH=CMe₂	4,5-Dihydro-lH^imi- dazoU2-yl	b	112-114°
' 13	1	und	4	5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol- 4-yl	^N-CH₂CH=CH-Phe	4,5-rDihydro-lH-imi- dazol-2-yl	b	136-140°
14	1		5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol- 4-yl	>-iPr	4,5-Dihydro-lH-^jimi- dazol-2-yl	138-141°
15	, 1	5-r-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazol- 4-yl	^N-iBu	4,5-Dihydro-lH-imi- dazol-2-yl	154°

CJ) CJ) CO

cn σ ο ι

cn cn cn co

Beispiel Nr. ,	Analog zu Bsp. Nr.	A	B	C	Smp.
16 '	1 und 4	5-Chlor-7-methyl-2,l,3-benzothia- diazol-4-yl	>Allyl	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	b 153-157°
17	1 und 4	4-Methyl-2,l ,3-benzothiadiazol·* 5-yl	>Allyl	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	b 122-124°
18	1 und 4	5-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazoU 4-yl	^N-AlIyI	4,5-Dihydro~lH- 1-methyl imida zo! -2-yl	;, b 108-110°
19 ·	1 und 4	5-Chlor~2,l,3-benzothiadiazol- 4-yl	*M OU »C ι**	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	'■ b 165-167°
20	λ und 4	4-Brom-2,l ,3-benzothiadiazoK 5-yl	>Allyl .	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	^; b 143-147°
21	1 und 4	7-Chlor-5-methyl-2,l,3-benzo- thiadiazol-4-yl ·	^N-AlIyI	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	/ b 162-165°
22	1 und 4	5-Methyl-2,l,3-benzothiadiazol^ 4-yl ■■,·■'	^N-AlIyI	■4,5-Oihydro-lH- imidazol-2-yl	b 127-130°
23	1 und 4·	5-Methyl-2,1,3-benzoxadiazoU 4-yl	>Allyl	4,5-Dihydro-lH-r imidazol-2-yl	b 125-127°
24 ■·	1 und 4	5,7-Dimethyl-2,l ,3-benzoxadiazoN 4-yl	^N-AHyI	4,5-Dihydro-lH- imidazoT-2-yl	b 161-164° :
25	1* und 4**	5-Chlor-2,l,3-berizothiadiazol- 4-yl	^N-(CH₂)₃C0-<O)-F	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	ta 201-203° :
26	1 und 4	5-Chlor-2,l .3-benzothiadiazoU 4-yl	2 2	4,5-Dihydro-lH- imidazol-2-yl	hfu 175-178° :

IV) U)

cn ο ο ■

CTl OO

Beispiel

Analog zu Bsp. Nr.

Smp.

27
28
29
30
31
32
'

und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4 und 4

•1 und 4'

II) N-O-Bindunq 2 + 3

+ 3

5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl

5-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazol-4-yi

5-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazol 4-yl

5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl

5-Chlor-2,l ,3-benzothiadiazol-4-yl

5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl

5-Chl or-2,1,3-benzot'hi adi azol 4-yl

5-Chloj—2,1,3-benzothiadiazol· 4-yl

5-Chlor-2,1,3-benzothiadiazol· 4-yl

5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol· 4-yl

5-Chlor-2,1,3-benzothiadiazol· 4-yl

ch₂ch₂-o-<o

J-CH₀CHo-OCHo-(O)-OMe

"^CH2^CH2~Ö

-CH₂C=CH

J-CH₂CH₂-

0-Allyl

■O-Me
0-CH₂

4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl

4,5-Dihydro-lH imidazol-2-yl

4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl

fu 276-278° hfu 161-163° hfu 217-218°

br 262-264° ^: hfu 221-223°

fu 185-187° ; hfu 210-211°

fu 255-257° ;

b 136-138° \ b 127-129° ] b 118-120°

Beispiel
Nr..

Analog zu Bsp. Nr.

Smp.

2 + 3 2 + 3

2 + 3 2 + 3 2 +.3

5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol· 4-yl

5-ChIor-2,1,3-benzothi adiazol · 4-yl

5-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol· 4-yl

>-0

-CH₂CSCH

-CH₂C=CH₂ • Me -CH₂CH=CHCH₃

.N-O-CH₂CH=CH-PtIe

.N-O-

CH₂CH₂OH

4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl

4,5-Dihydro-iH-imidazol-2-yl

4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl

4,5-Dihydro-lH-

imidazol-2-yl

4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl

ch 183° (Zers.) hfu 146-147°

hfu 155-156° hfu 178-179° hfu ,144-146°

* Die Substitution von 5-Chlor-N-(4,5-dihydro-lH~imidazol-2~y1)-2,l ,S-benzothiadiazol^-anrin kann auch durchgeführt werden mit 4-Chlor-p-fluorobutyrophenon in geschützter Form, d.h. worin die Ketogruppe in der Form eines 1,3-Dioxolan-2-ylrestes geschützt ist und die so erhaltene Verbindung kann danach einer Schutzgruppenabspaltung mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure unterworfen werden.

** Die Cyclisierung kann auch durchgeführt werden mit der Ausgangsverbindung, in der die Ketogruppe des p-Fluorobutyrophenonrestes in der Form eines 1,3-Dioxolan-2-ylrestes geschützt ist und die so erhaltene Verbindung kann danach einer Schutzgrüppenabspaltung mit verdünnter wässriger ChTorwasserstoffsäure unterworfen werden. , ■ ■ . ■■.''■ , . ,,

Smp.	= Schmelzpunkt	als	Hydrobromid	iBu	= Isobutyl
Zers.	= Zersetzung	als	Hydrochlorid	Bz	= Benzyl
b	= in freier Form als Base	als	Fumarat	Et	= Ethyl
br	= in Säureadditionssalzform	als	Hydrogenfumarat	Me	= Methyl
ch	= in Säureadditionssalzform	als	Tartrat	Phe	= Phenyl
fu	= in Säureadditionssalzform			iPr	= Isopropyl
hfu	= in Säureadditionssalzform '
ta	= in Säureadditionssalzform

-Cn KS

on

O O

cn cn cn co

320A623

500-5563

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form bzw. in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.

Sie weisen eine bradykarde Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am spontanschlagenden, rechten Meerschweinchenvorhof. (Methode von Dixon, A.K, et al., Arzneim. F. 27 [1977] 1968-1979) eine Abnahme der Herzfrequenz bei Badkonzentrationen von etwa 1/i-M bis etwa IOO/ίΜ. Im Test der Ratte mit zerstörtem Rückenmark (Methode von H, Kleinlogel et al., Europ. J, Pharmacol. 33 [1975] 159-163) bewirken die Verbindungen eine Abnahme der Herzfrequenz bei Dosen von etwa 0,3 bis etwa 10 mg/kg i.V..

Die Verbindungen besitzen keine periphere oc-mimetische Wirkung; dies geht aus der Beobachtung hervor, dass die bradykarde Wirkung von keiner signifikanten Vasokonstriktion bzw. von keinem signifikanten Blutdruckanstieg begleitet ist.

Die Verbindungen können daher als Bradykardika z.B. zur

Prophylaxe und Behandlung von kardialen Beschwerden,, wie Angina

pectoris und Herzrythmusstörungen, z.B. der Sinus-Tachykardie, eingesetzt werden,

Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der

Beispiele 1, 3, 10, 15, 19, 23, 28, 30 und 41, vorzugsweise

die Verbindungen der Beispiele 1, 3, und 10, insbesondere die Verbindung des Beispiels 1.

Ausserdem weist ein Teil der Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel Ia, in denen Y Sauerstoff bedeutet, eine ausgeprägte membranstabilisierende Wirkung auf, aufgrund deren sie sich zur Behandlung von nicht unbedingt mit einer Sinus-Tachykardie in Beziehung stehenden Herzrythmusstörungen besonders eignen,

500-5563

Für oben genannten Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Ver-

abreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 100 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 1,25 bis ungefähr 50 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen, Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 mg bis etwa 100 mg,vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 20 mg.

Die Verbindungen weisen ausserdem auf;

^ bei einer Dosis von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg p.o.: eine antitremor Wirkung;
- bet einer Dosis von etwa 0,001 bis etwa 10 mg/kg i.V.: eine

anti-rigor Wirkung;
^ bei einer Dosis von etwa 0,001 bis etv/a 0,1 mg/kg i.V.: eine

myotonolytisehe Wirkung;' » —

~ bei einer Dosts von etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg/kg p.o.: eine beruhigende und sedative Wirkung;

- bei einer Dosis von etwa 5 bis 20 mg/kg i.p.: eine antidepressive Wirkung,

Aufgrund dieser Wirkungen eignen sie sich zur Behandlung des Tremors, des Rigors, als Myotonolytika und Muskelrelaxantien, als Beruhigungsmittel und Sedativaj und als Antidepressiva.

Für diese Anwendungen yari.iert die zu verwendende Dosis selbstverständlich, je nach verwendeter Substanz, Art oer Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,2 mg bis ungefähr 200 mg erreicht; die Verabrei-' chung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retard-

500-5563

form erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für ζ,Β. orale Verabreichung enthalten tro allgemeinen ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 100 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine ,Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen HiTfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

SANDOZ Patent GmbH, Case. 500^5563

Lorrach

Patentansprüche:

1. Die Verbindungen der Formel I

worin

A ein gegebenenfalls substituierter 2,1,3-Benzothiadiazol- oder 2,1,3-Benzoxadiazolrest bedeutet,

B für eine trisubstituierte Aminogruppe steht und C ein gegebenenfalls 1-substituierter 4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl oder gegebenenfalls 3-substituierter 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylrest bedeutet, in freier Form oder in Salzform'.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Formel Ia

R₁

Ia

500-5563

•worin

η für·2 oder 3 steht,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
Y für eine einfache Bindung oder Sauerstoff steht, R-j, Ro und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9. bis 53, Cyan, Hydroxy, Alkyl mit bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4 bedeutet;

i) gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 53 monosubstituiertes Alkyl mit 1 bis (y Kohlenstoffatomen, wobei der anfällige Hydroxy- bzw, Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9. bis 53 monosubstituiertes Alkenyl mit 3 bis· 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung bzw. der allfä'llige Halogenrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt sind; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch

mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkyl und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil;

■ ii) 2,2,5,5-Tetraalkylpyrrolidin-l-ylalkyl oder 2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-1-ylalkyl mit in den Alkyl resten des Pyrrolidin- bzw, Piperidinteils unabhängig voneinander 1 bis Kohlenstoffatomen und mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest, der an Y gebunden ist, wobei das Stickstoffatom des Pyrrolidin- bzw, Piperidinteils durch, mindestens 2

Kohlenstoffatorae von Y" getrennt ist; Furanylalkyl, Thienylalkyl oder Pyridyl alkyl mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil; oder Morpholin-r-1-ylalkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei das Stick-

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Stoffatom des Morpholinrestes durch mindestens 2 Kohlen- - stoff a tome von Y' getrennt ist;

) Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenoxy-

• alkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Säuerte Stoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y

getrennt ist, Phenyl carbonyl alkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl alkoxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkoxyteil und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in dessen Alkyl teil, wobei das Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenyl alkenyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von Y getrennt ist, Phenyl alkinyl mit 9 bis 13 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome yon Y getrennt ist, mit der Hassgahe,

dass die phenylringe in den sechs obengenannten Substituenten gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstiturert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl'von 5'bis 53 oder,

falls Y für eine einfache Bindung steht, ausserdem ausschliessend .oder zusätzlich durch Hydroxy; oder,

viii) falls Y für Sauerstoff steht, ausserdem Wasserstoff und

.R₅ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
aufweisen,
in freier Form oder in Salzform,

3, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass sie Formel Ipa

500-Ü563

I pa

worin

R-j und R₂ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, R^ die-in Anspruch 2 für R₃ angegebene Bedeutung besitzt und R4 bedeutet:

i) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; 2-Chlor-2-propenyl; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei, die Dreifachbindung durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dessen Cycloalkyl teil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in dessen Alkylteil, wobei insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatome vorhanden sind; ii) Thienylmethyl, 2-Furanylmethyl oder Pyridylmethyl; oder lit) Benzyl oder Cinnamyl,

aufweisen,

in freier Form oder tn Salzform.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass sie Formel I pb

500^5563

Ipb

worin
R-j und

R? und

die in Anspruch 2 und

die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen,

aufweisen,

in freier Form oder in Salzform.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass sie das N-Allyl-5-ch.lor-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2,l,3-benzothiadiazol-4-amin darstellt, in freier Form oder in Salzform.

6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) entsprechende Verbindungen der Formel II

B'

II

worin A und G die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und B¹ für eine sekundäre Aminogruppe steht, zweckmässig substituiert oder

500-5563 b.) entsprechende Verbindungen der Formel IΠ

B III

I
Q

worin A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Q für eine zur Cyclisierung mit einem Diamin fähige Gruppe steht,

mit entsprechenden, gegebenenfalls !-substituierten Ethylen- oder Propylendiamin umsetzt,

und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt,

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 10 1 definierten Verbindungen der Formel I in freier Form bzw. in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zusammen mit üblichen Träger- bzw, Hilfsstoffen enthalten,

8. Die Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträgli-

chen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Die in Anspruch 8 definierten Verbindungen, zur Verwendung als Bradykardika,