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Neue Sulfamoylbenzolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Beschreibung Die Erfindung betrifft
neue Sulfamoylbenzolderivate, Verfahren zu ihrer HersteUung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel.
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Diuretisch und saluretisch wirkende Sulfamoytlbenzolabkömmlinge sind
aus der DE-OS 28 36 085, aus der DE-OS 29 14 615 und aus der europäischen Patentanmeldung
0020941 bekannt. Als besonders wirksame Vertreter dieser Stoffklasse haben sich
Fhrosemid (4-Chlor-2- furfurylamino- 5- sulfamoyl-b enzoesäure), Bumetanid (3,Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure)
und Piretanid (4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure) zEur.J.Med.Chem.
-Chimica therapeutica 11, 399 (1976)2 herausgestellt. In jüngster Zeit wurde in
Arzneimittelforschung 31, 346 (1981) das Azosemid vorgestellt.
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Es wurde nun gefunden, daß die neuen Sulfamoylbenzolderivate eine
starke diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Ihre Wirkung ist gegenüber
den bekannten Wirkstoffen deutlich verzögert.
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Die Erfindung betrifft Sulfamoylbenzolderivato der allgemeinen Formel
I
worin X Chlor, Brom oder Aryloxy bedeutet, R1 und R2 verschieden sind und wenn R1
Wasserstoff bedeutet R2 die Reste 2-Thenyl, Benzyl, 2-Thenylamino oder 2-Furfurylamino
darstellt und wenn
R2 Wasserstoff bedeutet R1 die Reste n-Butylamino
oder Pyrrolidino darstellt, R3 und Rk Wasserstoff oder zusammen den Rest 1,3-Butadienylen
und n- die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
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Unter X in der Bedeutung eines Aryloxyrestes ist in erster Linie ein
substituierter oder unsubstituierter Phenoxy-Rest gemeint.
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Als Substituenten kommen Cl-C4-Alkyl, die Halogene Fluor, Chlor, Brom
und C1-C4-Alkoxy in Betracht.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel II
worin X, R1, B2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 1,2-Athanolamin
oder 1,3-Propanolamin in Gegenwart von organischen Phosphinen oder Phosphoniumsalzen
und perhalogenierten Kohlenwasserstofften oder Ketonen bzw. in Gegenwart von Azodicarbonsäurediestern
oder 2,2'-Dipyridyldisulfid in Anwesenheit von tertiären Basen umsetzt.
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Die Ausgangsprodukte II sind durchweg bekannte Substanzen, deren Herstellung
z.B. in Eur.J.Hed.Chem. - Chimica therapeutica 11, 399 (1976) bzw. in Arzneimittelforschung
31, 346 (1981) beschrieben werden.
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Als organische Phosphine kommen Triarylphosphine (Aryl=Phenyl, «-
oder ß-Naphthyl)in Betracht, vorzugsweise Triphenylphosphin.
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Mit organischen Phosphoniumsalzen sind z.B. folgende gemeint: /(C6H5)3P+-O-P+(C6H5)3]2CF3CO3-oder[(C6H5)3P+-C1]CI-.
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Als elektrophile Komponente werden perhalogenierte Aliphaten und Carbonylverbindungen
angewandt wie CC14, CBrC13, CBr2 C12, CClBr3, CBr4, C2C16, C6H5CCl3 CC13-C0-CC13,
CC13-CH3, CHBr3, CC13CN, CC15-CH0 usw., vorzugsweise aber CC14 und C2C16, als Azoester
R500C-N=N-C00R5 mit R5 = CH3, C2H5,
CH20C131 vorzugsweise mit R5 CH3, C2H5.
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3' 5 Triphenylphosphin bzw. Triphenylphosphoniumsalze sind am relktivsten.
Daher sind (C6H5)3P, [(C6H5)3P+-O-P+(C6H5)3]2CF3CO3-bzw.
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[(C6H5)P+-C1]C1- mit z.B. CC14 oder C2C16 bevorzugte Reagenzien.
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Als tert.Amine werden z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-npropylamin,
Tributylamin, Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Benzyldimethylamin, Pyridin,
Lutidin, Collidin, 2-Dimethylaminopyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Chinolin, 1,4-Diazobicyclo-[4.3.0]non-5-en
(DBN), 11-8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABC0),
vorzugsweise Triäthylamin und Pyridin verwendet.
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Die Reaktion wird in nicht-protischen absoluten Lösungsmitteln oder
Lösungsmittelgemischen wie CC14, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Essigester, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Sulfolan,
vorzugsweise in Acetonitril, Pyridin oder DMF durchgeführt.
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Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise
bei +1000 bis.+30°C.
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Es ist zweckmäßig, pro Carboxylgruppe äquivalente Hengen der Aminkomponente
zu verwenden. Das tert.-Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und das Elektrophil
(vorzugsweiwe CCl4 oder C2C16) werden in 2 bis 5fachem molaren Ueberschuß, vorzugsweise
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bis 4fachem molaren Uberschuß, bezogen auf die Carboxylgruppe eingesetzt. Von Phosphoniumsalzen
wie [(C6E5)3P+-0-P+(C6H5)3] 2CF ,,o benötigt man mindestens 2-3 Äquivalente.
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33 Von dem tert. Amin (vorzugsweise Triäthylamin) verwendet man zweckmäßigerweise
ebenfalls 2-5 Äquivalente,. vorzugsweise mindestens 4 Äquivalente. Ein Uberschuß
des Triäthylamins bewirkt nämlich eine bessere Löslichkeit der Aminsalze der Carbonsäuren.
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Bei dieser Reaktion werden die entsprechenden Amide der allgemeinen
Formel III,
worin X, R1, R2, R3 R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, durchlaufen,
die auch als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der Formel
I eingesetzt werden können.
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Geht man von den Amiden der Formel III aus, so benötigt man für die
Cyclisierung nur die Hälfte der oben angegebenen Reagenzien.
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Da die Reaktion von trisubstituierten Phosphinen (vorzugsweise Triphenylphosphin)
mit Halogenverbindungen, vorzugsweise CC14, über eine ganze Serie von Reaktionsprodukten
erfolgt Evgl. R.Appel, Angew. Chem. 87, 863 (1975) und die ersten Reaktionsprodukte,
z.B. B [(C6H5)3P+-CCl3]Cl- optimal für die Cyclisierungen sind, ist es zweckmäßig,
das Triphenylphosphin in Lösung (vorzugsweise in Acetonitril) langsam zu dem Gemisch
der anderen Reaktionspartner zuzutropfen, um hohe Ausbeuten der gewünschten Verbindungen
zu erreichen.
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Obwohl alle beschriebenen Produkte eine hohe thermische Stabilität
besitzen und insbesondere auch die Behandlung mit starken Basen meist gut überstehen
- 4,4-Dimethyloxazoline werden bekanntlich
als Schutzgruppen für
Carboxylgruppen verwendet -, so verhalten sich einige Verfahrensprodukte bei der
chromatographischen Reinigung an Säulen mit den verschiedenen Adsorbentien wie Silicagel,
Aluminiumoxyd, Florisil, Celite oder Kieselgur überraschend labil, wobei unter Ringöffnung
Amide entstehen.
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Man kann diese Verbindungen aber an sehr desaktivierten Adsorbentien
wie z.B. Aluminiumoxyd (A IV-V) oder Silicagel, das mit 30-40% Wasser versetzt wurde,
möglichst unter Anwendung von Druck chromatographieren, ohne daß größere Mengen
dieser Substanzen bei der Chromatographie zersetzt werden.
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Die Darstellungmethode der Verbindungen I ist schonender und effektiver
als die bisher bekannte Methode in Chem.Ber. 44, 447 (1979).
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Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen
in Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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Die Dosis der Verbindungen der Formel I ist 10 - 50mg/kg/Tag, wenn
sie am menschlichen Patienten verabreicht wird. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch
akzeptablen Träger beträgt500 mg.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der
Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von diuretischen
und saluretischen Hitteln dienen.
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Beispiel 1 3-Butylamino-5- (2-oxazolin-2-yl)-2-phenoxy-benzolsulfonamid
1,82 g (5mMol) 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure werden in 50 ml Pyridin/Acetonitril
(1:1) gelöst und mit 1,9 ml (20mMol) CC14 und 5 ml einer Imolaren Lösung von 1,2-Äthanolamin
in Acetonitril versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 2,1 ml (15mol) Triäthylamin
und 3,93 g (15mol) Triphenylphosphin in 50 ml Pyridin/Acetonitril (1:1) innerhalb
von 5 Std. bei 250C Innentemperatur zugetropft. Nach beendeter Zugabe kristallisiert
eine fast weiße Substanz aus. Es wird noch 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird bei 350C Badtemperatur am Rotationsverdampfer eingeengt, der
Rückstand in 200 ml eH2C12 gelöst und mit 150 ml gesättigter NaHC03-Lösung extrahiert.
Die NaHCO3-Phase wird 3mal mit je 70 ml CH2C12 nachextrahiert. Die vereinigtenGi2
012-Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der orangefarbene kristalline
Rückstand (7,18 g) wird an 150 g Silicagel (40% relative Feuchte; 0,063-0,2 mm;
Merck) chromatographiert. Aus Äthylacetat kristallisieren 1,05 g (55,3 % -Ausbeute
der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 202-2040C aus.
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Beispiel 2 2-Chlor-4-furfurylamino-5- (2-oxazolin-2-yl )-benzolsulfonamid
Analog Beispiel 1 aus 1,6 g (5mMol) 4-Chlor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure
und 5 ml einer lmolaren Lösung von 1,2-Äthanolamin in Acetonitril. Aus Äthylacetat
kristallisieren 0,86 g (48,3 der Theorie) der Titelverbindungvom Schmelzpunkt 187-1880c
aus.