DE3100292A1 - Cephalosporinderivat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cephalosporinderivat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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DE3100292A1
DE3100292A1 DE19813100292 DE3100292A DE3100292A1 DE 3100292 A1 DE3100292 A1 DE 3100292A1 DE 19813100292 DE19813100292 DE 19813100292 DE 3100292 A DE3100292 A DE 3100292A DE 3100292 A1 DE3100292 A1 DE 3100292A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

PATENTANWÄLTE
J. REITSTÖTTER
PROF. DR. DR. DIPL. INQ.
W. BUNTE ϋ958-197θ) DR. INO.
W. KINZEBACH
DR. PHIU DIPL. CHBM.
K. P. HÖLLER
DR. RBR. NAT. DIPL. CHBM.
TBLEFONI (Ο8Θ) 87 65 TELKXt S21B2Oe ISAR D
BAUER8TRAS8B 28, 8000 MONCHBN
München, den 8. Januar 1981 M/21 298
FERRER INTERNACIONAL S.A. Gran Via Carlos III n° 94
Barcelona 28 (Spanien)
Cephalosporinderivat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
130060/Ö42*
M/21 298
- β-
Die Erfindung betrifft ein neues Cephalosporin, 8-Oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(1 ^^-triazol-S-yl-tMonethyl). -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure der Formel I:
CH2CONH
sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung nach dem folgenden Schema:
M/21 298
• T-
3-Hercopto-1,2,4-triazol
aktiviertes Derivat rter
essiasäure
α,
3-#fercapto-1,2,4-triozol
COOH 7-ACA
rf
COOH
. III -
130050/0437
m/2! 298
Das Verfahren zur Herstellung der 8-Oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(1, 2, 4-triazol- 3-yl-thicctethyl) -5-thia-44-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure der Formel (I) nach Anspruch 1 beruht darauf, daß man die Acetoxygruppe entweder der 3-Acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2,0]oct-2-en-carbonsäure, auch 7-Aminocephalosporansäure genannt, oder der 3-Acetoxymethyl-8-oxo-7- (2-thienylacetamido)~5-thia-1-azabicycloI4.2.0] oct—2-en-2-carbonsäure (III) durch die 3-Mercapto-1,2,4-triazolgruppe ersetzt und dabei in wäßriger Lösung oder in Aceton/Wasser in basischem Medium, wie das, welches durch Alkalibicarbonate gebildet wird, arbeitet, wobei keine Base notwendig ist, falls es sich bei dem Ausgangsprodukt um ein Alkalisalz des Cephalosporins handelt. Wenn im ersten dieser beiden Fälle die Acetoxygruppe durch das 3-Mercapto-1,2,4-triazol ersetzt ist, acyliert man die 7-Aminocephalosporansäure mit einem aktivierten Derivat der 2-Thienylessigsäure, wie deren gemischtem Anhydrid oder Chlorid, in einem basischen Milieu, wie es vorzugsweise von einem tertiären Amin gebildet wird. Da der Carbonsäurerest mit Säurehalogeniden reagieren kann, muß man den Carbonsäurerest der 7-Aminocephalosporansäure durch Veresterung schützen, wobei der Trimethylsilylester der bevorzugte Ester is!t, der am Ende des Verfahrens hydrolysiert wird.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in üblichen Arzneimittelträgern in Anwesenheit von üblichen Arzneimitteladjuvantien zu oral oder parenteral zu verabreichenden Arzneimitteln formuliert werden. Sie eignen sich besonders zur Herstellung von Injektionspräparaten, insbesondere von intravenös verabreichbaren Präparaten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken. Diese Verfahren sind selbstverständlich auch in großtechnischem Maßstab durchführbar.
Beispiel 1
7-Amino-8-oxo- 3- (1,2,4-triazol-3-yl--thiomethyl) -5-thia-1 -aza- ! bicyclo[4.2.O]oct-2-en-2-carbonsäure (II)
; Man löst 1,68 g (0,02 MoI) Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser
und gibt dann 2,72 g (0,01 Mol) 7-ACA, 20 ml Wasser und \ 10 ml Aceton zu. Die so erhaltene Lösung erhitzt man auf 45 0C und setzt dann 1,54 g (0,0152 Mol) 3-Mercapto-1,2,4-triazol in 20 ml Aceton und 4 ml einer 5 %-igen Natrium- ! bicarbonatlösung zu. Man erhitzt am Rückfluß und hält den ί pH bei 7,5. Man kühlt die Lösung auf 10 °C ab und stellt : den pH mit 3 N Chlorwasserstoffsäure auf 3,5 ein. Der aus- : gefallene Feststoff wird abgetrennt, mit Aceton gewaschen j und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrockent. Man erhält so die 7-Amino-8-oxo-3-(1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-5-j thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure. Ausbeute: 73,5 %
IR (KBr): 1795 cm"1 (C = 0 vom ß-Lactam), 1630 cm"1 (C=N) und 1550 cm" (C = 0 Säure, Zwitterion).
UV (E?% = 200,5 in Äthanol) = 260 nm. ι cm
Beispiel
8-OXO-7-(2-thienylacetamido)-3-(1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl) -j 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (I)
Man muß zwei Lösungen herstellen, welche nachstehend A und B genannt werden.
Lösung A wird hergestellt aus 1,42 g (0,01 Mol) 2-Thienylessigsäure und 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 20 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man kühlt die Lösung auf -10 C und gibt langsam unter Rühren 1,365 g (0,01 Mol) Isobutyl- j chlorformiat, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu. j
Lösung B wird gebildet aus 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin : in einer Suspension von 3,13 g (0,01 Mol) 7-Amino-8-oxo-3-
(1,2,4-thiazol-3-yl-thionethyl)- 5-thia-1 -azabicyclo[4.2. 0]oct- !
2-en-2-carbonsäure in Wasser. ;
Man gibt die Lösung B langsam unter Rühren zu Lösung A, wobei man die Temperatur zwischen -5 und 00C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 1 h bei 5 0C und eine weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Man filtriert das Reaktionsprodukt ab, entfernt das Tetrahydrofuran aus dem Filtrat durch Einengen im Vakuum und !.wäscht zweimal mit 20 ml Äthylacetat. Man stellt die wäßrige Phase durch Ansäuern mit . 3 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein, wobei sich ein fester Niederschlag bildet, der, nachdem er gewaschen und getrocknet ist, aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so die 8-Oxo-7-(2-thienyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.O]-oct-2-en-2-carbonsäure (1,87g, Ausbeute : 43 %).
Fp. 182,2 bis 183,8 0C
IR (KBr) = 1780 cm~1 (C = O von ß-Lactam), 1680 cm" (C=O vom Amid) und 1550 cm" (C = O der zweiten Amidbindung)
UV (E1% = 195,1 in Äthanol) ) 269 nm.
1cm
Analyse C16H15N5O4S3
C 92 3 H N ,008 S 982
43, 43 3 ,455 16 ,74 21, 08
43, ,79 14 21,
berechnet:
gefunden:
Wenn in der Amidierungsreaktion das Säurechlorid anstelle des gemischten Anhydrids verwendet wird, so verfährt man wie folgt:
ISÖÖSG/GUJ
• M-
Man stellt eine Suspension von 4,69 g (0,015 Mol) 7-Amino-8-oxo-3-(1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 150 ml trockenem Methylenchlorid her. Dann behandelt man die Suspension mit 2,72 g (0,027 Mol) TriSthylamin, 4,0 g (0,033 Mol) N,N-Dimethylanilin und 4,9 g (0,045 Mol) Trimethylchlorsilan. Man erhitzt am Rückfluß bis man eine transparente Lösung erhält, welche dann auf 4 0C abgekühlt und mit 2,8 g (0,0175 Mol) 2-Thienylessigsäurechlorid umgesetzt wird. Anschließend rührt man die Mischung 1 Stunde lang bei 4 0C und eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur, fügt dann 80 ml Wasser zu und rührt eine weitere Stunde. Die organische Phase wird verworfen und die wäßrige Phase wird bis auf pH 2 mit 3 N Chlorwasserstoff säure angesäuert. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so die Verbindung 8-Oxo-7-(2-thlenylacetamido)-3-(1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-5-thia-1-azabicyclo [4. 2. 0]oct-2-en-2-carbonsäure (3,78 g, Ausbeute 58 %.)
Der Schmelzpunkt und die spektroskopischen Daten stimmen mit denen überein, die unter Verwendung des gemischten Anhydrids erhalten wurden.
Beispiel
8-OXO-7-(2-thienylacetamido)-3-(1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (I)
Man gibt 3,23 g (0,032 Mol) 3-Mercapto-1,2,4-triazol zu einer Lösung von 10,03 g (0,024 Mol) Natrium-3-acetoxy-8-OXO-7-(2-thienylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo]4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat in 48 ml Wasser, bringt dann die Reaktionsmischung auf 40 0C und rührt 48 Stunden lang. Der feste Niederschlag, der sich gebildet hat, wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man säuert das Filtrat mit 3N Chlor-
130050/OÜt
M/21 298
wasserstoffsäure bis auf pH 2 an und trennt den festen Niederschlag, der durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen wurde,ab, gibt ihn zu dem zuvor abgetrennten Niederschlag und kristallisiert das Ganze aus Äthanol um. Man erhält so die Verbindung 8-0x0-7-(2-thienylacetamido)-3-(1,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl) -5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (8,5 g, Ausbeute = 81 %).
Der Schmelzpunkt und die Spektraldaten stehen mit denen des im Beispiel 2 erhaltenen Produkt in Einklang. *
Die erfindungsaemaße Verbindung hat eine starke antibiotische Wirkung gegenüber indol-negativen Staphylokokken, Pneumokokken, E. coli, Klebsiella pneumoniae und Proteus.
Aufgrund ihrer geringen Toxizität (LD50 in Form des Natriumsalzes liegt zwischen 2,8 g/kg und 4 g/kg bei intravenöser Verabreichung an Mäuse) ist diese Verbindung therapeutisch besonders wertvoll, da sie durch Injektion in täglichen Dosen zwischen 200 und 2000 mg verabreicht werden kann.
Hch

Claims (6)

M/21 298 Patentansprüche
1. 8-OXO-7- (2-thienylacetamido) -3- (1 ,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-5-thia-i-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure der Formel:
u· ί
O'
^ V^2Vn
COOH
11 W H
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-8-oxo-3-(1,2,4-triazol-3-yl -thianethyl) -5-thia-1 -azabicyclo[4.2.o]oct-2-en-2-carbonsäure der Formel II:
130060/04*1
M/21 298
mit einem aktivierten Derivat der 2-Thienylessigsäure der Formel IV:
CH0-COX
IV
worin
X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder COOAl'k,
worin Alk ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
steht,
in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder einer Mischung von Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen nach Anspruch 1 gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung mit Verbindung IV (X = Halogen) den Trimethylsilylester der Verbindung II verwendet
und anschließend die Säuregruppe durch Hydrolyse regeneriert,
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Herstellung der Verbindung II durch Umsetzung von 7-Aminocphalosporansäure (7-ACA) mit 3-Mercapto-1,2,4-triazol in einer Aceton/Wasser Lösung in basischem Milieu, vorzugsweise mit Alkalibicarbonate^ arbeitet.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Acetoxy-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure der Formel III:
CH2CONH
III
in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise j
entweder Alkalibicarbonaten oder einem Alkalisalz des j
Ausgangsprodukts, mit 3-Mercapto-1,2,4-triazol in !
wäßriger Lösung umsetzt. I
M/21 298
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
DE19813100292 1980-01-09 1981-01-08 Cephalosporinderivat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3100292A1 (de)

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IT1134955B (it) 1986-08-20
NL8100053A (nl) 1981-08-03
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