DE3015373A1 - Alpha - halogenmethylamin-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Alpha - halogenmethylamin-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE3015373A1
DE3015373A1 DE19803015373 DE3015373A DE3015373A1 DE 3015373 A1 DE3015373 A1 DE 3015373A1 DE 19803015373 DE19803015373 DE 19803015373 DE 3015373 A DE3015373 A DE 3015373A DE 3015373 A1 DE3015373 A1 DE 3015373A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
och
formula
acid
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19803015373
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Bey
Michel Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merrell Toraude et Cie
Original Assignee
Merrell Toraude et Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Toraude et Cie filed Critical Merrell Toraude et Cie
Publication of DE3015373A1 publication Critical patent/DE3015373A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C07C209/56—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from carboxylic acids involving a Hofmann, Curtius, Schmidt, or Lossen-type rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Unsere Nr. 22 834 . Ka/mb
Merrell-Toraude et Compagnie Strasbourg, Prankreich
tX-Halogenmethylamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch brauchbare^-Halogenmethylamin-Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan3 3>4~Di~ hydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin und Phenylalanin werden metabolytisch durch eine Decarboxylase für aromatische Aminosäuren in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,^-Dihydroxyphenethylamin oder Dopamin, Tyramin bzw. Phenethylamin überführt. Es wird angenommen, daß das Decarboxylase-Enzym für aromatische Aminosäuren nicht-spezifisch ist, insbesondere soweit es sich um periphere Katalyse handelt. Es liegen jedoch Hinweise dafür vor, daß im Gehirn sowohl für DOPA als auch für 5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxylierungsenzyme vorliegen.
030045/0793
Die vorstehend erwähnten aromatischen Amine sind bekanntlich . an verschiedenen pathophysiologischen Vorgängen beteiligt. Beispielsweise wurde gefunden, dass Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt von Tryptophan, enzymatisch zum Monoinethyltryptamin methyliert wird, das seinerseits in roten Blutzellen, Plasma und Blutplättehen enzymatisch zum Dimethyltryρtarnin (DMT) methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei zahlreichen Säugetierarten vor und es konnte gezeigt werden, dass es im Hirngewebe mehrerer Arten wie auch beim Menschen erzeugt wird. Dimethyltryptamin, das starke llaluzinogene oder psycho-, mimetische Eigenschaften besitzt, kann bei der Entstehung von Schizophrenie und anderen psychotischen Zuständen eine Rolle spielen. Ein.Mittel, das die Bildung von Dimethyltryptamin ■ blockiert, könnte daher als antipsychotisches Mittel nützlich , sein. Die Blockierung der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu erniedrigten Tryptaminspiegeln, womit das Substrat, zur Dimethyl tryptamin-Bildung beseitigt v/ird. Ein Inhibitor der aromatischen Arninosauredecarboxylase, der die' Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, könnte daher als antipsychotisches
030045/0793
BAD ORIGINAL
. ..... ■ . ■■'■'■'■% . 30Τ5373
Mittel brauchbar sein. " ■ ·
Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylierungsprodukt von 5-Hydroxytryptophan, als auch 3,4-Dihydroxyphenethylamin
(Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA.sind an perizentralen. . . · pheren und physiologischen Vorgängen beteiligt, und Stoffe, die die Spiegel dieser Amine X'jirksam kontrollieren, erwiesen sich als bräuchbare pharmakologische Mittel. Es konnte gezeigt werden, dass die zentralehl §pfegeirian 5-HT und Norepinephrin, ■'
>ytdas metaboliisch durch Hydroxylierung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen krankheiten höher sind als bei Menschen ohne derartige Krankheiten. Es· konnte ferner gezeigt werden, dass Stoffe, die die zentralen Spiegel der Monoamine herabsetzen, zum Beispiel 5-HT und insbesondere Norepinephrin, bei Verabreichung an Menschen antimanische Eigenschaften erzeugen, während Stoffe, die den ivionoaminspiegel erhöhen, bei dafür zugänglichen Menschen Geisteskrankheiten · auslösen können. Daher können Stoffe, die die Bildung von 5-HT und D, op am in blockieren, zum Beispiel durch Inhibierungdes aromatischen Aminosäuredecarboxylase-Enzyms, das 5-Hydroxy- tryptophan und DOPA in 5-HT bzw. Dopamin überführt, als antipsychotische Mittel oder Tranquilizer bei der Behandlung von Geisteskrankheiten nützlich sein. ■ ■
Λ ■-"'-■ -.:';_ ■·'· .V ·.■'.■■ ·■■.'■ · ■■■'■/'■ :'· -'■■ Es konnte ferner gezeigt werden, dass Stoffe, die die Decarb- . oxylierung von. DOPA zu Dopamin inhibieren, brauchbar sind zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bei gleichzeitiger Verab- ■"_"· reichung von exogenem DOPA oder L-DOPA. Es wird angenommen, dass die Parkinson-Krankheit zumindest zum Teil auf verminderte zentrale Dppaminspiegel zurückgeht, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA ein xvirksames Mittel zur Behandlung dieser Krankheit darstellt. Da exogen verabreichtes DOPA jedoch rasch enzymatisch peripher in .Dopamin umgewandelt wird, muss man grosse·
0 30 0A5/0793
.Mengen verabreichen, um zentral eine erhöhte Absorption zu erzielen. DOPA überschreitet die Blut/Hirn-Schranke rasch, im Gegensatz zu Dopamin. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA in Verbindung mit einem peripher aktiven Inhibitor des Enzyms,-, das DOPA in Dopamin umwandelt, vermindert die. Menge an L-DOPA, die verabreicht werden muss, damit ange-" .· messene Mengen zur zentralen Absorption zirkulieren. V7eitere Vorteile werden erzielt, wenn man einen aromatischen Aminosäuredecarboxylase-Inhibitor zusammen mit L-DOPA verabreicht. Indem man die periphere Bildung von Dopamin verhindert, ' können dem Dopamin zugeschriebene Ne benwir klingen^ wie Herz-'a*!L;fcythmie, Übelkeit und Erbrechen vermieden v/erden. · '.'
Untersuchungen haben gezeigt, dass die 5-Hydroxytryptaminspiegel bei Patienten mit depressivem Syndrorn niedriger sind als bei Menschen ohne solche Syndrome. Auch ist die Verabreichung. von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) bei der Behandlung bestimmter depressiver Patienten erfolgreich. Wie beim DOPA- muss man' jedoch auch, da L-5-HTP peripher
# ■ ■ -
leicht zum 5.-HT metabolisiert wird, grosse Mengen an L-5-HTP verabreichen, um erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure zu " erzielen. Es wurde festgestellt, dass bei Verabreichung eines • Inhibitors der aromatischen Aminosäuredecarboxylase, die die periphere Bildung von 5-HT aus 5-HTP. katalysiert, die Menge an zur Erzielung erhöhter zentraler Spiegel benötigtem exo--.genem 5-HTP spürbar herabgesetzt wird. Somit erwiesen sich die Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase bei Verwendung in Verbindung mit exogenem 5-HTP. als brauchbar zur Behandlung von Depressionen. . / , . "
Stoffe, die die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT · . .-blockieren, können brauchbar sein zur Behandlung anderer Zustände,, die auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP ansprechen, als Ergebnis exogener Verabreichung von 5-HTP.
Ö 3.0 0 4.57 07 93
Es wurde festgestellt, dass exogenes L-5-HTP. zur Behandlung von Myoklonien geeignet ist- Untersuchungen haben auch ergeben, dass die Verabreichung von exogenem 5-HTP gegen Schlaflosigkeit nützt. Gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und einem Inhibitor aromatischer Aminosäuredecafboxylase kann daher zur Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein.
Die Blockierung der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin ■■.·,-kann weitere Vorteile bringen,· da bekanntlich 5-HT.z.B.eine Rolle spielt bei der Entstehung von rheumatoider Arthritis und dem karzinoiden.Syndrom durch erhöhten Kollagenspiegel. Auch wurde berichtet, dass. 5-HT das primäre Autocoid ist, das für anaphylactoide Reaktionen beim Menschen und Bronchienverengung bei Asthmatikern verantwortlich ist, und Stoffe, die die Bildung von 5-HT antagonisieren oder inhibieren sind brauchbar zur Behandlung dieser Krankheiten. 5-HT verursacht bekanntlich Blutplättchenaggregat ion und wird als verursachender-Paktor bei dem Dumping-Syndrom nach Gastrectomie und Migräne angesehen. Methylsergid, ein 5-Hydroxytryptarnin-Antagonist, .·erwies sich als wirksam bei der Behandlung des Dumping-Syndroms nach Gastrectomie. .
Es wurde vermutet, dass Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu schizophrenen Symp-fc.omen beiträgt und Migräne auslöst. Ferner wurde vermutet, dass endogenes Tyramln, welches das Decarboxylierungs-. produkt von Tyrosin ist, zu Anfallkrankheiten beiträgt.
Ss ist somit ersichtlich,"dass Stoffe, die zur Regulierung ' der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine brauchbar sind, in zahlreichen pharmakologischen" Situationen Verwendung finden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen Aminosäurendecarboxylase, die Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin
045/0^9
in die entsprechenden Amine überführt, und sie stellen damit brauchbare pharmakologische Mittel dar.
£>ie Monoamine Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und 5-Hydroxytryptamin sind an der chemischen Übertragung Von Nervenimpulsen sowohl im Zentralnervensystem als auch im Nervensystem der Peripherie beteiligt, ferner haben sie hormonale Aufgaben» Es besteht hinreichender Verdacht, dass die vorstehend genannten Monoamine an zahlreichen pathophysiologischen Vorgängen beteiligt sind. Beispielsweise wurde gefunden., dass im Hirn von Patienten mit depressiven Zuständen Defizit an Noradrenalin und/oder 5-Hydroxytryptamin herrscht« Bekanntlich wird die effektive Konzentration dieser Monoamine ge- ' : steuert durch die.Geschwindigkeit ihrer Herstellung,, durch die Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaus (Monoaminoxydase) und durch ihre Wiederaufnahme durch die Nervenenden nach der Freigabe durch den Nervenimpuls. Jedes Mittel, das den enzymatischen Abbau oder den Wiederaufnahrnevorgang inhibiert«, erhöht daher die effektive Konzentration dieser Amine an der ■ gewünschten Wirkungsstelle» Ein Mittel<> das die Abgabe dieser Monoamine stimuliert (sympathomimetischer Effekt)s würde ebenfalls die effektive" Konzentration an der erforderlichen Hirkungsstelle erhöhen. Jedes Mittel, das daher eine oder mehrere · dieser Effekte besitzt,,, kann als Antidepressivum brauchbar sein. So erwiesen sieh'zum Beispiel Pargylin (Monoaminoxydase.-Ihhibitor) und Imipramin (Inhibitor der" Monosmin-Aufnahme) als wirksame Äntldepressiva.. ·
Es wurde gefunden, dass die Parkinson-Krankheit verknüpft ist mit einem Defizit des Dopamin-Gehalts in den Basalganglien des Gehirnsi Jeder Stoff, der" die «äopaminergische Aktivität der Easal-Ganglien direkt oder indirekt erhöht, müsste daher zur ■ Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet sein» So erwiesen sich zum Beispiel Deprenyl (ein Monoaminoxydase-Inhibitor) und
030045/0793
;otropin (ein Inhibitor der Dopamin-Äufnähme) als geeignet zur Behandlung von Parkinsonismus.
Die Entstehung der Fettleibigkeit ist zwar unbekannt, doch gibt es erhebliche Hinweise darauf, dass 5-Hydroxytryptamin· bei der Zügelung des Appetits eine wichtige Rolle spielt. Ausserdem erwiesen sich Stoffe, die die 5-Hydroxytryptaminkonzentration im Hirn verändern, geeignet zur Verwendung als anprexaSeIiß.ttel. Dopamin wurde ferner als wichtiger Faktor bei der Regulierung des Essverhaltens erkannt, woraus pharmazeutisch brauchbare Mittel resultierten. So erwiesen sich zum Beispiel Fenflu_ramin (das die 5-Hydroxytryptamin-Konzentration im Hirn verändert) und Amphetarnin (das Dopamin im Hirn freisetzt) als wirksame Appetitzügler. ·
Ferner ist bekannt, dass Veränderungen der Aktivität des ■ dopaminergischen Systems mit einer aäalgetischen Wirkung . ' verknüpft sind, und Stoffe, die die Aktivität des dopami- · nergischen Systems erhöhen, sind entweder wirksam bei der Behebung von Schmerzen oder sie verstärken die schrnerzlin- . dernden Eigenschaften anderer Mittel erheblich. So wurde zum Beispiel Amphetamin allein oder in Kombination mit anderen Substanzen gegen Schmerzen eingesetzt.
Das periphere Nervensystem ist wichtig bei der Regulierung. der Aktivität des cardiovaskulären Systems, und insbesondere Nerven, die Noradrenalin verwenden, spielen eine fundamentale Rolle bei der Steuerung von Gefässdruck und Kerzgeschwindigkeit.. Stoffe, die die Aktivität dieser Nerven durch eine syiupathomimetische Wirkung erhöhen, erhöhen daher Blutdruck und Herzgeschwindigkeit. Eine derartige Wirkung ist erwünscht bei der Behandlung hypotensiver Krisen, beispielsweise nach schiverem Blutverlust. Sowohl Adrenalin als auch Noradrenalin
300 45/079
erwiesen sich in dieser Hinsicht als brauchbar. Umgekehrt ' ist bekannt, dass Noradrenalin im Hirn eine Depress orwirkung auf das cardiovaskuläre System und insbesondere auf den Blutdruck ausübt. Stoffe, die primär im Hirn das Noradrenalinsystera aktivieren, sollten daher brauchbare antihypertensive. Mittel sein.
Sämtliche vorstehend erwähnten Monoamine müssen zunächst von Lagerstellen in Nerven oder in endokrinem Gewebe. freigesetzt v/erden, worauf ihre Wirkung beendigt wird entweder durch Wiederaufnahme von den Nerven oder durch enzymatischen Abbau zu inaktiven Metaboliten. Stoffe, die auf ein oder mehrere dieser Systeme wirken, das heisst entweder Monoamine aus Nerven freisetzen, die Monoaminrezeptoren direkt aktivieren, die Wie der aufnähme blockieren und/oder den enzyraatischen. Abbau der Monoamine inhibieren, oder die mehr . als eine dieser V7irkungen zeigen, könnten zu Mitteln führen, die für die oben erwähnen Zwecke brauchbar wären. Jeder · pathophysiologische Zustand soxvohl im Hirn als auch in der Peripherie,, der mit einem Defizit der Monoam inf unk tion verbunden ist, könnte durch Behandlung mit derartigen Mitteln erleichtert werden.·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel
CH2CHNHRi
worin Y den FCH2-, F2CH- oder F,C-Rest darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest mit■ einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis if Kohlen-
030045/0793
BAD ORIGINAL
stoffatomerij, einen Alkoxycar bony Ires t mit einem geradkettigen.
oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis H- Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel 0 ■ ·
-C-CH-
NH2
worin FL· ein Wasserstoffatom,, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen;, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellts bedeutet s und die Reste FU5 Rh3 R1-J, R' η und Rf. die in folgender Tabelle IA und IB angegebene Bedeutung besitzen,, wobei Rg ein Wasserstoffatom,, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen' oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen den Benzoylrest oder einen Phenylalkylencarbonylrest nit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Y2 und Y^ ein Wasserstoffatom oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutens wobei3 wenn sämtliche Reste R,^, Ru3 R5i R']| und R6 Viassfir st off atome bedeuten^ Y keinen Trifluormethylrest darstellt,
030045/0793 BAD ORIGINAL
;-.. 3D 15373,
IA
R3. ils H RU Re'
H -0-CH2-O - OR8 H H
H H . H H H
H H OR8 H H
H OR8 Cl H H
H OR8 Cl ; H H
OR8 H H λ H . H . .-, '-:.
Η" OR8 Cl H H ;
Cl OR8 : ORe..:'·■"". H H ■■■-:
Cl OR8 H . H. η ;
Cl,F H . Cl H H -.; :.
Cl H Cl,F H . CH3 - ;
ei H CH3 H CH3 . ■.--'■■
H - H - ' CH3 H CH3
OR8 . H OR8 · H CH3
Cl H OR8 H CH3
H H C2H5 H CH3 ; -ν'
H H H H . . C2H5 . V
OR8 H .'. OR8 " H C2H5 ;;;."
H OR8 OCH3- OR8 H
H . OR8 OH OR8 H - ■
H H H OH H." .--
H . η : H OCH3 H - ..; _'ν;;
OR8 OR8 Cl H M '- - - -
ORa H Cl H . .Π - - ■
H H OR8 H . : Η '
H H Cl- H C2Hs :- :
H H Cl H- tert-C4H9
H H H H : tert-C4H9
H Cl H _ . . H H -._'-;
H Cl H . H H ■-■',;
H Cl · Cl Cl H
Cl H Br ' \ H H
Cl H F ■.'■". H Cl
H H H η. .:
H . H : H H -
H ■■:...■
030 OA 5/07 9 3,
F 'If H 3015373 H .
H H H H H
F Br H H H
H H H H H
CF3 . CF3. H H H
H H H H H. .
H H CF3 H H
F H NO2 H H
Cl H NO2 H H
Br H NO2 H. Cl
Cl H - . NO2 H H
H H CH3 H H
F H NY2Y3 H H
Cl H NY2Y3 H H
Br H NY2Y3 H Cl
Cl NY2Y3.. IEf-
■ TABELLE RU Re
Ra CH3 Rr:- ·■' H H
OH OH H H H '
H ■Η CH3 H H
OH ' OCH3 CH3 H H
OH H H H H
OH H OH H CH3
OH . - H H H H
OH H OCH3 OH H
OH • CH3 H Η' H
OH H · OH · H OH . ;
OH H
0300A5/0793
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutisch akzeptable Salze und einzelne optische Isomere der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I sind als pharmakoiogische Mittel brauchbar; sie stellen Inhibitoren für aromatische Aminosäuredecarboxyiase dar. Sie sind ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung brauchbarer pharmakoiogischer Mittel geeignet.
Unter einem Alkylcarbonylrest wird ein Rest derjEOrinel Alkyl-C-verstanden,' wobei der Alkylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis "6 Kohlenstoffatome aufweist.
Unter dem Benzoylrest wird der Rest der Formel
verstanden.
Unter «inem Phenylaxkylencarbonylrest wird ein Rest der Formel
verstanden, dessen Alkyienanteil geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, wie zum Beispiel der Methylen-, Ethylen-,Isopropylen- oder Butylenrest.
030045/0793
"■■"■■ ,"■ 30t5373
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit . Ibis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propylr, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- Und n-Octylrest.
Beispiele für niedere Alkylreste Y2 und Y-, mit 1 bis % Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und " n-Butylrest.
Beispiele für pharmazeutisch .akzeptable Salze, erfinduhgsgemässer Verbindungen sind nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren^wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure. Die. Salze werden in konventioneller Weise hergestellt. .
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin R, Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest . mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Verbindungen, bei . denen R, Wasserstoff bedeutet, besonders bevorzugt sind. Sine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R.,,. R^, R_, R'h und Rg - ·- '. ' Wasserstoff oder den Rest -ORr. bedeuten, wobei' Rn Wasserstof f darstellt. Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt,, bei denen Y den Rest FCHo- oder F0QH- bedeutete ■ ■ ' ■ .
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen* Formel Jt sind folgende :"-
l-Difluormethyl-2~phenethylamin, . ' ' ■- . * 1-Difluormethyl-2-(^-hydroxyphenyl)ethylamin, l-Difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylaming 1-Difluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamin, . 1-Fluormethyl-2-(4-chlor-2-hydroxyphenyl)ethylamin,
O 300 4.5/.07 9 3
- ar- ■ ■ :'
301S373
ethylawin#
i~Fluor«e thy 1-2-(2, ^-dlchlor-^-hydroxyjÄienyl )ethylamin, I-Fluorme thyl-2- (2-trif luormethylphenyl }ethylarain,
l-IDiriiiorinethyl-2- (2-fluor-fc-nitröphenyi )ethylamin, 1-Mfittorme thyl-2- (g-slilor-^-hydroa^phenyl)«thy lamin, 3;-Pluow«ethyl -2-(2-cäilor-6-«eitäiyliÄienyl )e thylarain, l~Pluo«nethyl-2-{2} ^-dlchlor-e-Biethylpiienyi }ethyleflstii# i-Difluormethyl-2-(%-chlor-6-niethylphenyl)ethylamiii, 1-Dif luorme thyl-2- (2-hydroxy-%, 6-dime thylphenyl )ethyUain, l-Pluormethyl-2-(2-chlor-4,6-iliaiethylphenyl}ethylaain, l-Pluormethyl-2-(4-hydroxy-6-!nethylphenyl)ethyleiiiini. · 1-Difluorme thyl-2- (5-ethyi-%-phenylpropionyloxyphenyl l
l-Pl.uortnethyl-2-{4-chlor-6-sthFlg^enFl)ethylainiii, l-Pluormethyl-2-(%-chlor-6-tert.-butylphenyl )e thyiamin, l-DifluoΓ^πethyl-2-(6-teΓt.-butyl-ί^-hydΓoyphenyl5ethyla^πin, ; Ethyl-N-(2-(^-n-butoxyphenyl)-l-dichlormethylethyl)carbamat,. N-(l-Fluormethyl-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl 5-2-aminoacetMJid.
Die Verbindungen der Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, das metabolytisch die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 5,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und ·
Phenylalanin zu Tryptamin, 5-Hydroxytryptarain, 3,^-Dihydroxyphenylethylatnin, Tyramin bzw. Phenethylamin katalysiert. Wie £.-bereits erwähnt, lassen Untersuchungen annehmen,, dass das für die periphere Umwandlung obiger Aminosäuren zu den Aminen verantwortliche Enzym eine nicht-spezifische Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist. Bei der zentralen Unn*andlung sind spezifische Becarboxylasen für die Umwandlung, von 5-ifydroxytryptophan bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich, Viährend die restlichen der oben genannten Aminosäuren wiederum durch eine
030045^0793
it
niclit-spasiffisehe s.γοπ.λ.ilschs ilirsinosaiireaeearbGXyiase "als betreffenden Amins überfuhrt wänden·*, Die @rf;l raasssn ¥erfcinä«ngen bs--:-?irkesa sine iPKwersibXe sn und psrv.pbersn Aktivafcäfe slclit-speslf i
LV/eaeeffirtexyXas© iusKiG der1 ilkfeiTitäfc ls..' aaln (DQPAJ-Beee.rfoaxylase,, yntej? 85senfcrals wis?S das Zentralnemr-rrisystemi, lasbesonöere das ösMra ves3·= 3"ΰ£Ώ€ΐ-5η^ weSirsnd anr^ der BsESiGäauEig. i?aeriplisiä?ss ander©" -' .
fclTiääfe von ssstraies odes3 periphere^ Imoißierung: dar AiBi:^osSuredssarboii]rlase lsi; bei ferab^elelaung .
s liiiö BC PA-Se carboxy lass besitzen öle ©g
eis. dungen .r.ahlre:".ehs pharrnakologische EraHohisarkei^o Als
r irr-~.'.'?rsib;\i Inhibitoren aromatischen
23JWlalarr::a (L-^IH-A)= DOirA„ land iasbssonaei'e äas aktl"'S-'-^-- ' J siu'iareXi-v'iOpi;j .- :.nfl !bekanntlich wirksam bei der EsXiasidX&ng 53 Parkins Diiis: us bei syst-sraischsi*- i/erabreiehiivig^ gswSiiiliclh, :·. M3r:g":: v'^r;. '. J5 bis 1 g/Tag sn Eeginns worauf dia sia Terab-
li-d^ "IVi^ gl^^ühseiüga 'VepaDr'eiGhung vosi einer* ,yciPbindiang der reiner. I^ 11?..:'' „,-DOPA stellt ein ^rerbsssertes Verfahresa sus? 3s~ ssdl^ng de-.. Farkinsonisßius äarj, da die "i/erbinchang aex3 Fos-mel I Ib :5Tzpti>:^ Seearbosnrlierung von L-DOEA. zu L-Js^-Dibyäro^j-
g.iischsr: ^iriosäureäecarbosylase^ wodurch hohe sirkaiisreada -^UPA-Sr:l..;gsl zur zentr-alsri Absorption ztw Terf!Igung stehen. -_vfi -die ---i^iphare Bildung erhöiitsr DopaBiia-Spiegel verhütet wi:
O 3 O O 4 5 / O 7 S 3 BAD
die bekanntlich" zu bestimmten unerwünschten Sfebsiiel*£ekten,:- - wie Hsrsar^fiythralen führt» Bsi gleichseitiger Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit L-DOPA kaBH öle zu verabreichende Menge an .!»-DOPA, um das 2- bis XO-iacli© reduziert :' . werden,, -verglichen mit den bsi alleiniger Verabreichung von L-BOPA benötigten Mengen »Vorzugswelse werden öle erflndungs- _ · gessMssen Verbindungen .vor der Verabreichung won X8-DQPa ge- - . ' geTbssio Beispielsweise kann maxi eine Xrerbind-aag der formel I 30 Min. bis H- Std. vor· der Verabreichung ¥os L-DOPÄ ge"oena 3e nach üer Art der Verabreichung, unö dera Zustand des 3U behandelnden Patienten» . _ ' " ."".·■ ■ -."■"-■""-..
31® Verbindungen' der Formel I sind auch brsachbar zur Behänd-. · lung depressiver Syndrome bei Verwendung zusammen mit 5-Hydro3i^· teyptophan oder Insbesondere dem aktiven llBksdreiienden Isomer^, öa~ bekanntlich bei systemischer Ferabrelcliung zur Behandlung' ■iron Depressionen geeignet Isto Die Verbindungen der. Formel Ϊ " blockieren über die periphere Inhibierung der aromatischen Amlnosäuredecarboxylase die Urcwandlung voa 5-iQrdroaytryptophan.' zu 5-HydroxytryptajTiin; so dass höhere zirkulierende Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption" aur Verfügung stehen. Die Verbindungen der Formel I sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit exogenem 5-HTP auch bräuchbar sur Behandlung von Möroklonien, die bekanntlich mit Erfolg mit steigenden *- zentralen Spiegeln von 5-HTP behandelt werden können«
Aufgrund ihrer peripheren Inhibierenden Wirkung auf die Decarboxylase für aromatische Aminosäuren sind die Verbindungen der Formel I'auch, brauchbar zur Behandlung von rheumatolder Arthritis, karsinoidem Syndroma anaphylaktoiden Reaktionen beim Menschen;, Bronchienverengung bei Asthmatikern und anderen Zuständen, die durch hohe periphere Mengen an 5-Hydroxytryptamin verursacht werdenβ
. 030045/0793 BAD ORIGINAL
Mittel, ale" erhöhte Spiegel osi ·· 5-Ef und tfopepinephrin* de© H^droxylierungsprodiakfc <r©a . . ... · Bcäpaisilna senken* sur Behandlung von' Patienten mit Geisteskrankheiten verendet «erdeni» Als zentral wirksame irre- ·".'■
Inhibifcoren aromatischer Ärainosämredecarbos^lase - · - :: BOPÄ-Beearfeosqrlase siffid öl©. Yertoisidiiagsn des?' Formal I " s©giit brauehfeag' bei der Behandlung won deisteskraaldieitesi-' . . ':" Aufgrund cl©2? geatralen ifiliibierendesi Wii^oMg auf arosatisehe Äaiinosäureäecarboxylase gsisad die Verbindungen, des? For»©! I ' . auete als antipsychotische Mittel verwendbare da ale seatralenfryptaminspiegel gesenkt werden» sie - eignen sich ferner sur. ' · Bslaandlung vor Schizophrenie und Anfallkrankhel^esi^ da die zentralen Spiegel an Fhensfchjiarain und I^rarain ©tesnfalls' ge-" senkt werden* · . '.-'..
Die Verbindungen der Formel I sind auch aentrale !inhibitoren der Monoaminoxydase, das tieisst sie inhibieren die· enzjpnatische Wirkung von Monoarainoxydase im Hirn. Die Verbindungen sind ■ daher als Antidepressiira^ Appetitzügler, Analgetika, l^poten~ siva und an tihy per tensive Mittel verwendbar. - .." ;
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I als irreversible Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase wird wie folgt demonstriert:' . . ' .·'.··"·. ■· -
£ine Verbindung der Formel I wird in wässriger Lösung ocer Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht, in verschiedenen* zeitlichen Abständen 1 bis 48 Std. nach der Verabreichung . werden die Tiere enthauptet und die Aktivität der aromatischen Aajinosäuredecarboxylase wird radiometrisch nach Christenson et al., Arch. Biochem. Biophys. l4l, 356 (1970) in Homogenaten aas Nies, Herz und Hirn gemessen, die nach der" Vorschrift von Burkard et al., Arch. Biochem. Biophys. 107, 187 (1964) zubereitet worden waren.
030045/0793
Zur Erzielung der gewünschten Effekte können die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedene Arten verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Form pharmazeutischer Fräparate oral oder parenteral, zum Beispiel subkutan, intravenös oder intraperitoneal gegeben werden. Die ' . .' Verbindungen können auch intranasal verabreicht -werden oder auf Schleimhäute, zum Beispiel der Nase, des Rachens und der Bronchien appliziert werden, beispielsweise in einem . Aerosol-Spray, der kleine Teilchen einer erfindungsgemässen Verbindung in Sprühlösung oder trockener Pulverform enthält.
Als zu verabreichende Menge eignet sich jede wirksame Menge. Je nach dem Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Art der Verabreichung, schwankt die zu verabreichende Menge innerhalb eines breiten Bereiches. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht'zur Bewirkung einer peripherenirreversiblen Inhibierung aromatischer Aminosäuredecarboxylase oder zur zentralen Inhibierung von Moncaminoxydase, so liegt öle wirksame Menge bei etwa 0,1 mg bis 100 mg/kg Körpergenricht/ Dosis, und vorzugsweise bei etwa 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Zum Beispiel kann der gewünschte Effekt erzielt werden mit einer Dosiseinheit-wie Tabletten, die 10 bis 250 mg einer erfindungsgemässen Verbindung enthalten und 1- bis 4-mal / täglich genommen werden. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht zur Erzielung einer zentralen irreversiblen · Inhibierurig von aromatischer Aminosäuredecarboxylase oder ' ^,^-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase, so liegt die wirk- .·".'■" same Menge bei etwa 100 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, und ! · vorzugsweise bei etwa/(i'50)bis 300 mg/kg Körpergewicht. Zum Beispiel kann der gewünschte zentrale inhibierende Effekt erzielt werden, indem man eine'Dosiseinheit, zum Beispiel Tabletten mit etwa 550 bis 500 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, ein- bis viermal täglich einnimmt. ·
03004B/0793
Unter dem "Patienten" werden warmblütige Tiere wie Säugetierej zum Beispiels Katzena Hundes Ratten3Mäuses Meerschweinchen , Schafe, Pferdes Rinder und Menschen verstanden.
Die feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein» Beispielsweise kann eine übliche Gelantinekapsel vorliegen^ die die erfindungsgeraäße Verbindung und einen Trägers zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose s Rohrzucker und Maisstärke enthält. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose3Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemittel^ wie Gummi acacia,, Maisstärke oder Gelatines Sprengmitteln.,wie Maisstärke„ Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen verabreicht werden in Form injizierbarer Dosen einer Lösung oder Suspension der betreffenden Verbindung in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger.,, der eine" sterile Flüssigkeit^wie V/asser ' oder ein Öl sein kann.,, gegebenenfalls in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel und anderen pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen» Beispiele für zur Herstellung derartiger Präparate geeignete Öle sind solche aus Erdöl- Ölen tierischen^, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs^ beispielsweise Erdnussöle Sojabohnenöl und Mineralöl; Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung^ tiässrlge Bextrose-i lösung und ähnliche Zuekerlösungens Ethanole und Glycole», wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger^, insbesondere für injizierbare Lösungen=
Die Verbindungen können auch in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden^ das in solcher Weise
V- 0.3 0.0 4 5/01/9J BAD ORIQIKAL
hergestellt ist, dass eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erfolgt. Der Wirkstoff kanu au Pellets oder kleinen Zylindern verpresst und sirkutan"öder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat gegeben werden. Bi Implantaten können inerte . Materialien wie biologisch abbaubare -Polymere oder synthetische Silikone, zum Eeispiel" "Sil&sfcie" (Silikonkautschuk der DOW-Corning Corporation) verwendet werden.
Zur Verwendung in Aerosolen werden die Verbindungen in Lösung oder·Suspension in einem unter Druck stehenden Aerosolbehälter verpackt,zusammen mit geeigneten Treibmitteln, zum Eeispiel Kohlenwasserstofföle Propan., Butan oder Isobutan.? oder Kohlendioxid oder Stickstoff- oäes.anderen, zulässigen Treibmitteln, wobei übliche Hilfsstoffe^ wie Co-!Lösungsmittel und Netzmittel . je nach Bedarf oder Wunsch eingesetzt werden. Die Verbindungen
,aus .
können aucKi. nicht unter Druck stehenden Behältern.,wie Vernebe lungsgeräten verabreicht werden- ; '
Wie bereits erwähnt, finden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I insbesondere Anwendung durch Verabreichung zusammen mit exogenem L-DOPA, wobei man in diesem Fall einzelne Formulierungen mit einer Verbindung der Formel I sowie mit L-DOPA geben oder beide Wirkstoffe zu einer kombinierten pharmazeutischen Formulierung vereinigen kann- IQi jedem Fall beträgt die Menge an Verbindung der Formel I zur Menge an L-DOPA etwa 1:1 bis'1:10. Ein Kombänationspräparat ' kann einen inneren Teil," enthaltend das L-DOPA und einen ' äusseren Teil, enthaltend eine Verbindung der Formel I, aufweisen; wobei jeder Wirkstoff geeignet formuliert ist. Eine besonders zweckmässige Kombination kann hergestellt werden, indem man L-DOPA5 gegebenenfalls mit geeigneten . Trägern, zu einem Kern verpresst, den Kern mit einer Magensaft-resistenten Laminatschicht versieht und über den beschichteten Kern eine Aussenschicht anbringt, die die Ver-
0 300 45/€7 9 3"
BAD ORIGINAL
bindung der Formel I in geeigneter Formulierung enthält. . Bsi Verwendung einer derartigen Kombination wird der Be- carboxylase-Inhibitor e - das heisst die Verbindung der Formel IB vorzugsweise 30 bis 60 Min» vor dem L-DOPA freigesetzt. Die Laminatschicht kann unter Verwendung einer nicht-wässrigen GlyceridlÖsung oder eines wasserunlöslichen Polymeren wie : ■ Ethylceliulose oder Celluloseacetatphthalat hergestellt "· werdeno' Auch Formulierungen, in welchen das L-DOPA enterisch . . beschichtet ist unter.Verwendung von Gemischen aus ähell- · lack und Schellack-Derivaten und Celluloseacetatphthala-t.en-r- ·. / können verwendet werden ο * · " " . · ;
Die-Verbindungen der Formel-I, worin R, Wasserstoff bedeutet« .; sind nicht nur brauchbare pharmakologisehe.Mittel* sondern sie sind auch geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika der Formel Ils
y . ■ .
CH2-CHNH-CH2-(IJ)- CH2CHN-
COOM . .- '
In obiger Formel II besitzen Y, R,, Rj1, R-, Η% und RÄ die für Formel I angegebene Bedeutung. M bedeutet Wasserstoff oder eine negative Ladung, R„ bedeutet Wasserstoff oder die Acetoxygruppe. ■·..".'
Die Verbindungen der Formel II und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind. Sie können ähnlich wie die bekannten Cephalosporinderivate wie Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel II, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze
. 03QÖ45/0793 . .. · .
BAD ORiGINAL-
Aß - - J U I D «3 / 3 '
und Isomeren können allein oder in· Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral oder topisch an "warmblütige Tiere verabreicht werden, das heisst an Vögel und Säugetiere wie zum Beispiel Katzen, Hunde,, Rinder, Schafe,, Pferde und Menschen. Zur oralen Verabreichung können die Verbin- ' düngen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben werden.» Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung eingesetzt, die andere gelöste Stoffe enthalten kann., zum Beispiel Kochsalz oder Glucose in zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreichender Menge» Zur topischen Verabreichung . werden die Verbindungen der Formel II, ihre·Salze und _ Isomere in Cremes oder Salben eingearbeitet« . ' ·
Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formel II, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze" und optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aμreus, Salmonella schottmuehleri-, Klebsiella pneumoniae,, Diplococcus pneumpniae und Streptococcus pyogenes«
Eeispiele für pharmazeutisch zulässige nicht-toxische, " anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II. sind Additions salze mit Mineralsäuren^wie zum · " '■: Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide 9 Sulfate, Su3fi.mate, ; -.-Phosphate' und Additionssalze mit organischen ^Säuren wie das Maleat, Acetate Citrat, Oxalat, Succinat3 - Benzoat5 Tartrat, Fumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze werden in konventioneller Weise hergestellt. · '
Beispiele für Cephalosporinderivate der Formel II sind die Y-((4- ( (1-Dif luormethyl-!2- (5 -hydroxyphenyl )ethyl )aminomethyl) phenyl )ace ty lamino)-;5-ace tyloxyme thyl=8-oxo-5- thia-I-azabicyclo- /%~2. q/7oct-2-en-S-carbonsäure und 7-((4-^l-Difluormethyl-2~-
O30045/0793
0,4 -dihydroxy phenyl }ethyl )aminomethyl )phenyl )acety !amino )-S-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo^oEoOo/oct-S-en-2-carbonsäure ο . .- ·
Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt,, indem man eine Verbindung der Formel III . · · · ' ■ -
coon
worin R0 und M die' für Formel II angegebene Bedeutung fcs-.-sitzen (Herstellung siehe US-PS 3 919 206)s mit einer Verbindung der Formel Is worin R, Wasserstoff bedeutet3 umsetzt= Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel^ zusti Beispiel einem niederen Alkohol,wie Methanol,, Ethanol oder. Xsopropy !alkohol- oder in Dime thy !sulfoxide Dimethylformamid oder wässrigen "Gemischen dieser LösungsmitteIo Die Reaktion©-
ο
temperatur beträgt etwa O bis 125 Gg die Reaktionszeit etwa 1/2 bis 24 Stunden, Nach der Solvolyse wird, die Amin-Sehutzgruppe durch saure Hydrolyse entfernt^ dann werden die Cephalosporinprodukte in konventioneller V/eise isoliert» . ■
Die Verbindungen der Formel Z9 worin Y einen der-Reste -CHgF"oder -CHF0 und R Masserstoff bedeuten^, während R, und R,. einen ' ReSt-ORn5 viorin Rs Wasserstoff ist^, oder R1 und R einen Rest:
ο. ο . 4 · 5 '
-ORqj, worin RQ V/assersixff ist,, oder R1, und R,_ zusammen einen ο ö - τ· 5
Rest -0-CH0-O- darstellen, oder worin R^ Rh* Rc* R% unö ^ ■ · eine sonstige Bedeutung gemäss Tabelle J2^pesitzens ausgenommen · Hg = Methyl-," und wobei R1- von -NY0Y-. verschieden ist,, werden hergestellte indem man ein entsprechend substituiertes Phenylhalogenketon der nachstehenden Formel IV zum entsprechenden Äl'kohol reduzierts diesen mit 1 Äquivalent eines Imids^wie
• 030045/07
Phthalimid, Succinimid oder MaIeImIa5 I3I Äquivalenten eines Phosphine ,xiie Triphenylphosphln oder eines Trialkylphosphins wie Trl-n-butylphosphin und I0I äquivalenten Diethyl-azodl-
. carboxylat in einem Lösungsmittel^ zum Beispiel einem Äther, wie Die thy lather, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, -<-■ Benzol . oder Dirnethoxyethan bei etwa O Ms 100 °CS vorzugsweise bei etwa 25 °c etwa 1/2 bis 24 Std. in 3Jie2»tgasatrflosphäre? wie Stickstoff oder Argon umsetzte und das so erhalten Itaidoderivat zum freien AmIn- hydrolysierto
CH3-C-Y8
IV
R«
In obiger Formel IY bedeutet Y1 den -CHPp- oder -CHpF-Rest., während Bg* R10* ^n* ^* ίο υη(^ ^i 2 ^e aus nachstehender Tabelle !!Absichtliche" Bedeutung habens.-.'^_.
030045/0
' ■ · TABELLE' 'j I_IA_.
.Bs. Rio Bn. · R8 ίο
H3C CH3 · :
■ H '" "Η
H -0 H . -C-O-
/ X
H3C' H . CH3 ■
H . -0 OCH3 · -CH2-O
H OCH3 H
H H OCH3-
H OCH3 H
H^ OCH3 - OCH3
OCH3 OCH3 C1
Η" H Cl
CI H H
CI H CI
Cl,F- H OCH3
CI H ' H
CI H CI
H H Cl,F
OCH3 H CH3
Cl . H CH3
H OCH3
H OCH3
OCH3 C2H5
H · ■-H "
H . . H ·■
H / H
H . ■ U-
H ' ·. CH3.
H .CH3
H .. CH3
H CH3
H , . CH3
"H " " CH3
H .'' C2H1
030045/079
bz
Rio ... -V^- (Forts .)■-.- I H 3015373
. ' OCH3 TABELLE IIA R'io H
Ra · OCH3 . Ευ OCH3 H Ria
H H H OCH3- H .
H H OCH3 OCH2Ph H
H OCH3 OCH3 OCH3 H
H H OCH2Ph H H .
OCH3 H , H H . . Η" ,
OCH3 H · . H H H
H H . Cl H C2H5
H H Cl . H tert-C^Hs
H Cl " OCH3 H . : tert-C4Hg
H ei Cl. H H
H Cl Cl H . H
H H H . Cl H .
H H H H H
Cl • H · H H Cl
Cl H Cl H H. [ ...
H F Br H H
H H ■ F H H
H Br H H H
F .. H H , H -H
H CF3 . Η - . '■· H H' ,
CF3 H H H '■". H . . ;.-.
H H H H H
H H CF3 . H H
F H ' ' NO2 H H ..'■
Cl H NO2 H H
Br H . NO2 H H
Cl NO2 · ' H Cl
H CH3 CH3 H
OCH3 - TABELLE IIB
OCH3 H H H
H CH3 H
OCH3 CH3 H
0300.457 07 9
OCH3 TABELLE - HB (Ports.} Ria
Ra H Ri t R'io H
OCH2Ph H H H H
OCH3 H OCH3" H. CH3
OCH3 H H • H . H
OCH2Ph CH3 OCH3 H H
OCH3 H H OCH3 H
OCH3 . OCH3 .'■;■■ H^ OCH3
OCH3 H ' ■ ■ H
030045/0793
Die Reduktion der Ketone der Formel IV zum entsprechenden Alkohol erfolgt chemisch, wobei man zum Beispiel 1 bis 10 Äquivalente eines Metallhydrids, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder Dimethylthioboran als Reduktionsmittel verwendet, oder katalytisch, zum Beispiel mit Raney-Nickel, Rhodium, Palladium auf Kohle oder Platinoxid. Die gesamte Reaktionszeit beträgt etwa 10 Min. bis 24 Std. und die Temperatur liegt bei etwa -40 bis 100 0C, je nach dem verwendeten Reduktionsmittel. Bei chemischer Reduktion beträgt die Reduktionszeit im allgemeinen etwa 10 Min. bis 24 Std., wobei die Temperaturen etwa -40 bis 65 0C betragen. Geeignete Lösungsmittel zur chemischen Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol oder Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Bei katalytischer Reduktion beträgt die Reaktionszeit etwa 1 bis 24 Std., die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 25 bis 100 0C und der Druck bei 1 bis 120 bar. Geeignete Lösungsmittel zur katalytischem Reduktion der Verbindungen der Formel IV sind niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Essigsäure oder Ethylacetat. Die chemische Reduktion wird bevorzugt.
Die Hydrolyse zum Amin und Entfernung sämtlicher Schutzgruppen am Ring erfolgt mit einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Toluolsulfonsäure oder TrI-fluoressigsäure, in Wasser bei Rückflusstemperatur während etwa 4 bis 48 Std., oder unter Verwendung von beispielsweise 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, Methylhydrazin oder Methylamin'bei einer Temperatur von etwa 25 0G bis Rückflusstemperatur während etwa 1 bis 12 Std.; gegebenenfalls erfolgt dann Behandlung mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, wie vorstehend beschrieben, oder Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrogenolyse.
030046/0793
Viie erwähnt, kann ein Tri-alkylphosphin, v;ie zum Beispiel Tri-n-butylphosphin, bei der Reaktion verwendet werden. Der Alkylrest besitzt in diesem Fall 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Die Trialkylphosphine sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin Y den -CHF„-Rest und R^ Viasserstoff bedeuten, während R, und R1, beide den Rest -ORq, worin Rg V/asser stoff ist, oder R^Jund Rj- beide den Rest -ORn, worin Ro Wasserstoff ist, oder R1, und R5- zusammen den Rest -O-CH^-O- darstellen, oder worin R,, R2,, Rp-, R'j, und Rg eine der anderen Bedeutungen gemäß Tabelle IA und IB haben, ausgenommen, daß Ro Methyl bedeutet und Rp- von -NYpY-, verschieden ist, können hergestellt werden, indem man einen nied.-Alkyl-malonsäurediester, das heißt eine Verbindung der Formel
CH2COO-nied.-Alkyl
COO-nied.-Alkyl V
worin die niederen Alkylreste, die gleich oder verschieden sein können, geradkettig'oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, wie der Methyl-,Ethyl-,n-Propyl^, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder n-Butylrest, mit einer starken Base, Viie Natriumhydrid ,Kaliumhydrid, Kalium-tert .-butylat,. Lithiumacetylid, Lithiumcarbid,Natriumamid, Lithiumamid, Lithium- oder Natriumhexamethyldisilazan, einem Natrium- oder KaliumalkylatjWie dem Methylat oder Ethylat, oder Natriumoder Kaliumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Ethylenglycol, Diethylether, Dinethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid umsetzt unter Bildung eines Carbanions. Dieses wird nit einem Alkylierungsmlttel der Formel
03004B/0793
30T5373
VI
umgesetzt, worin Rg, riqs Rll» R'l0 und R12 die in Tabelle HA und HB angegebene Bedeutung besitzen und X eine leicht abgehende Gruppe ist, zum Beispeil Chlor, Brom, Iod, der Tosylatr,Acetat- oder Mesylatrest. Die Alkylierungsreaktion erfolgt bei Temperaturen von etwa ~30 C bisjzur Rückfluss temperatur des Lösungsmittels, die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 24 Stunden. Der so erhaltene aikylierte Malonsäurediester wird mit einer Base behandelt, zum Beispiel einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Natriumamid oder Lithiumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium- oder Natriumhexamethyldisilazan, Lithiumacetylid oder Lithiumcarbid, und zwar in einem aprotischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan, Glyme, BenzoI^ HexamethyI-phosphoramid oder Dimethylsulfoxid. Dann erfolgt Umsetzung mit einem geeigneten Difluormethylhalogenalkylierungsmittel, zum Beispiel mit Chlordifluormethan, Bromdifluormethan oder Difluoriodmethan. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa -20 bis 60 0C, und vorzugsweise etwa 25 0C, die Reaktionszeit beträgt etwa 15 Min. bis 24 Stunden. Das Difluormethylderivat wird mit einer starken Mineralsäure behandelt, zum Beispiel mit Salzsäure oder Schwefelsäure in Wasser, oder mit einer starken organischen Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethylessigsäure in Wasser bei Temperaturen von etwa 25 bis 180 0C. während etwa 1/2 bis 48 Std., wobei man die entsprechende 2-Difluormethyl-j5-(substituiert-phenyl)-propionsäure erhält. Ist eine der niederen Alkylestergruppen ein tertiärer Butylrest, so wird das Difluormethylderivat vorzugsweise mit Trifluormethylessigsäure bei etwa
0300A5/0793
- 33*-
25 0C 1 Std. behandelt, dann wird oei vermindertem Druck' eingeengt,, wobei man das Difluormethyl-malonsäuremonoester-
derivat der Formel
Rio R9 CHF2 VII
CH2C-COOH . . !
,, ο· COO-nied,---r-Alkyl
erhält, worin Rg, R103R11J1R^0 und R12 die in Tabelle HA und HB angegebene Bedeutung besitzen, während der niedere Alkylrest einem der obigen Restes mit Ausnahme des tertiären Butylrests, entspricht. Das Difluormethyl-malonsäuremonoesterderivat wird durch Behandlung mit einer organischen Säure decarbojjcyliert, zum Beispiel mit Essigsäure oder Propionsäure bei Temperaturen von etwa 100 bis l60°C und Reaktionszeiten von etwa 1 bis 2k Stunden. Vorzugsv/eise wird das Monoesterderivat decarboxyliert durch Behandlung mit Essigsäure bei etwa 130 0C während 12 Std. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den entsprechenden niederen Alkylester der 2-Difluormethyl-3-(substituiert-phenyl)-propionsäure, der mit einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Saure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethylessigsäure in Wasser bei Temperaturen bislzur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 24 Std. hydrolysiert wird. Die freie Säure wird unter den Bedingungen der Schmidt'sehen Reaktion oder der Curtius-Reaktion in das Aminderivat überführt , siehe zum Beispiel Organic Reactions, Bu.Ill, S0 308 bzw. 338. Unter den Bedingungen der Schmidt'sehen Reaktion wird die freie Säure etwa 1 bis 2k Std. bei Temperaturen von etwa O bis 60 0C mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt. Unter den Bedingungen der Curtius-Reaktion wird die freie Säure
030045/0793
mit einem Thiony!halogenid, zum Beispiel Thinylchlorid bei Rückflusstemperatur etwa 1 bis 4 Std. umgesetzt, oder das Natriumsalz der Säure wird mit Oxalylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt, das dann mit Natriumazid bei Rückflusstemperatur etwa 40 bis 100 Std. behandelt wird. Dann erfolgt saure Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure-, während etwa 1 bis 24 Std. bei Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel I*, worin Y den Trifluormethylrest und R1 Wasserstoff bedeuten, während R, und R^ beide den Rest -ORg, worin Rg Viasserstoff bedeutet, oder R^ und R[-beide den Rest -ORg, worin Rg Wasserstoff bedeutet, oder Rjj und R,- zusammen den Rest -0-CH2-O- darstellen, oder worin R^5Rh, R1-, R' j. und Rg eine sonstige Bedeutung gemäß Tabelle IA und IB besitzen, mit den Ausnahmen, daß Rg Methyl ist und Rt- vom Rest -NYpY-, verschieden ist, werden hergestellt, indem.man ein Keton der Formel
" Rio Rs Ö \-/ v ";-..■■■··.
■■-? .. . . viii :. ■ .
worin Yu den Triflaormethylrest bedeutet und Rq,R^q,R^, Rl 10 und Ri2 die ^n Tabelle HA und HB angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydroxyläminsalz, wie zum Beispiel dem Hydrochlorid oder Sulfat, in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, oder einerKombination aus niederem Alkohol und Wasser in Gegenwart einer mineralischen Base, wie ' Natrium-"oder Kaliumhydroxid oder Natriumacetat oder einer organischen Base, wie Pyridin, etwa 1 bis 8 Std. bei etwa 20 bis 100 0C umsetzt, wobei man das entsprechende Oxim.erhält, das zum
030045/0793
Amin reduziert wird, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, beispielsweise in Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Natriumborhydrid, zum Beispiel in niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, mit Zink und Essigsäure, Natrium und Methanol in flüssigem Ammoniak oder durch katalytische Reduktion, zum Beispiel mit Palladium auf Kohle, mit Raney-Nickel oder Platinoxid-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder tert.-Butanol oder deren Gemischen mit V/asser oder in Ethylacetat. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen von etwa O0C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 8 St.d., je nach den angewandten Reduktionsmittel. Das Keton der Formel VIII kann auch durch reduktive Alkylierung oder Aminierung mit überschüssigem Ammoniak und einem Katalysator, wie Platin, Raney-Nickel, oder Palladium in niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, oder Ethern, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran oder deren Gemischen mit Wasser bei einer Temperatur von etwa 25 bis 200 0C, und vorzugsweise etwa 100 bis I50 0C unter hohen Drucken von beispielsweise etwa 52 bis l40 bar in das entsprechende Amin umgewandelt werden. Diese Verfahren sind an sich bekannt, vergleiche zum Beispiel W.R. Ne s und A. Burger, J.Am.Chem.Soc. £2, 5*109 (i960), und R.M. Pinder und A. Burger, J.Pharm.Sci., £6.,970 (1976).
030045/0793
fco
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y einen Rest der Formel -CH2F bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom darstellt , beide Reste R-, und R2, den-ORg -Rest bedeuten, worin Rq ein Wasserstoffatom ist, oder beide
Reste Ri. und Rn. den-0Ro-Rest bedeuten, v.'orin RQ ein 4 5 8 j» ö
Wasserstoff atom ista oder beide ResteRj, und Rj- zusammen einen Rest der Formal -O-CHp-O- bedeuten, oder worin jeder der Reste R,, R^, Rr, R'^ und Rg die anderweitig in den Tabellen IA und IB angegebene Bedeutung besitzt , ausgenommen, daß Rg einen Methylrest bedeutet und R,-eine andere Bedeutung als NO2 oder NY2I3 besitzt, können dadurch hergestellt werden, daß man sehr langsam ein Benzylhalogenid der Formel
Xl
worin Rq, R10, R11, R'1o und R12 die in Tabelle HA und HB angegebene Bedeutung besitzen, ausgenommen die Verbindungen, bei denen R11 NOg ist und Xa ein Chloratom oder ein Bromatora bedeuten, MagnesiumsρänQi in einem geeigneten Ether als.Lösungsmittel,/Te'&ahydrofuran, Diethylether oder Gemischen derselben,zusetzt und die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -20 bis 70°C, vorzugsweise von etwa 25 0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, 30 Minuten bis 2k Stunden ablaufen läßt. Bei Beginn der Reaktion setzt man eine Spur Methyljodid zu. Falls entweder R„ oder R11 einen Methoxy-Rest bedeuten, wird die Reaktion ebenfalls in Tetrahydrofuran initiiert.
0300 4 5/0793
Das so erhaltene Grignard-Derivat wird in einem ver-' hältniSj, das von O35 bis 3,0 variieren kann, in einem aprotischen Lösungsmittel s wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxans Benzol, Dimethoxyethan oder Dimethoxymethan oder Gemischen derselb©n?mit Fluoracetonitril versetzt. Die Reaktionstemperatur während der Zugabe von Fluoracetonitril kann von ® 1^) bis -70 0C9 vorzugsweise von etwa -20 bis - 25 0C variieren und die Reaktionszeit variiert von etwa 10 Minuten bis 12 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 1 Stunde s wobei das Ketiminsalz-Derivat der Formel
CH2C-CH2F :.. XiS
NMgX ;
worin Rq»riOs Rj1, R' 10 und Ri2 d^"e ^"n ^01"1"6-1- XI angegebene Bedeutung besitzens erhalten wird. Das Ketiminsalz-Derivat wird reduziert a indem man es bei einer Temperatur von etwa -20 bis 25 °C in eine Lösung von Hatriumborhydrid s Kaliumborhydrids Natriumcyanob-oraydrid oder Lithiumbor hy dr id in protischen Lösungsmitteln j wie niederen Alkoholen, z.B. Methanol und Ethanol oder Gemischen derselben mit Wasserader Lithiumaluminiumhydrid in aprotischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Pentan, Hexan, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid, gießt und die Reaktion etwa 1 Stunde bis 20 Stunden ablaufen läßt, wobei die entsprechenden<^,-CH2F-Derivate der Formel I erhalten werden. Die bevorzugten Reduktionsmittel sind die Borhydride.
030045/0793
- ίΚΓ -
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet und eines der Symbole R,, R^, R'^ oder R1-den Rest -ORg darstellt, worin Ro Wasserstoff bedeutet, werden aus dem entsprechenden Derivat, worin R^, Rj,, R1Ii oder R1- den Methoxyrest bedeutet, hergestellt durch Behandlung dieses Derivats mit Bromwasserstoff in Wasser oder Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 25 bis 125 °C während etwa k bis 2k Stunden.
030045/079.3 BAD ORIGINAL
Verbindungen der Formel I, worin R-, V/asserstoff und 'beliebige der Symbole PU, R^, R\ oder R,- den Rest -ORg darstellen, wobei Rg einen geradkettigen odex* verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man die Verbindungen mit Rg = V/asserstoff mit einem - ' Alkylhalogenid der Formel R-i-zX» worin R- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und X ein Halogen, zum Beispiel Brom oder Iod, bedeutet, alkyliert, und zwar in einem niederen Alkohol)wie Methanol oder Ethanol, oder in Kohlenwasserstoffen,wie Benzol oder ' , TOlUoI5 in Gegenwart einer organischen Base,wie Triethylamin oder i>yridin, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, . wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid oder Dimethyisulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid während etwa 1 bis 2h Std. · bei etwa 25 bis 85. Cj anschliesserid.erfolgt Hydrolyse mit wässriger Base, unter der Massgabe, dass vor der Alkylierungsreaktion die cC-Aminogruppe des Hydroxy-substituierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt' ist, zum Beispiel durch den tert.-Butoxycarbonylrest oder .. Benzyloxycarbonylrest, der anschliessend durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Säure?wie Trifluoressigsaure ent-· fernt wird. Die bei diesem Verfahren verwendeten Alkylhalo- ■ genide sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.. .. ' . ·· ;
Die Verbindungen der Formel I,.worin R Wasserstoff bedeutet -und eines der Symbole R5, Rj1,, R1J, oder R,- den Rest -ORg darstellt, worin Ro ein Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzwe igten Alky lan teil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Benzoylrest oder ein Pheny lalkylencarbony Ires t mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, werden hergestellt, indem man die . entsprechenden Derivate mit Rg = VJasserstoff mit einem"
0300 45/0793
Säureanhydrid der Formel . O
• . . (R1^-C-)2o 0
oder einem Säurehalogenid der Formel R^-C-Halogen umsetzt, worin das Habgen aus Chlor oder Brom besteht und R2, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalkylenresfc mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 ' bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in ; Gegenwart einer organischen Base, wie Py.ridin, Chinolin oder Triethylamin, die als Lösungsmittel dient, während etwa 1 bis 2h Std. bei.etwa 25 bis 100 0C, unter der Massgabe, · dass vor der Reaktion die ck-Aminogruppe des Hydroxy-substl-' tuierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe
• geschützt wird, wie zum Beispiel den tert.-Buto:xycarbonylrest oder den Benzyloxycarbonylrest, der ansehliessend durch Behandlung mit Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure, und . Hydrogenolyse entfernt wird. Die bei diesem Verfahren ver- . wendeten Säureanhydride und Säurehalogenide sind bekannt oder können aus entsprechenden Säuren nach bekannten Methoden hergestellt .werden: , .'""·'-
Die Verbindungen der Formel I,' worin R, Wasserstoff und R1-einen Rest der Formel -NYpY-, darstellen, werden hergestellt ' durch Reduktion einer.Verbindung, bei welcher Rj. die Nitrogruppe bedeutet und die freie Aminogruppe geeignet geschützt ist. Der Schutz der freien Aminogruppe im Ausgangsmaterial
• ■erfolgt zum Beispiel durch Behandlung mit einem niederen , ■
Halogenameisensäureiesxer. wie Chlorameisensäuremethylester:, ' " einem Halogenameisensäurearylester7v;ie Chlorameisensäure- .· " benzylester? oder einem niederen Alkaricarbonsäurehalogenid, 'wie Acetylchlorid oder Propionylch'lorid, oder mit einem aromatischen Säurehalogenid? wie Benz^lchlorid, auf an sich bekannte Weise. Die Reduktion wird mit Metallen^wie Zink oder
0 3004 5/07 9 3
Zinn?und Säure, zum Beispiel Zink und Essigsäure oder Zink und einem niederen Alkohol- wie Ethanol ausgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von ■ etwa 25 bis 100 °C unter Bildung von Verbindungen, worin Y2
und Y, Wasserstoff bedeuten., Dies^/XföTn^iuä¥l^liert v/erden . zu Verbindungen^, worin Y2 und Y niedere Alkylreste snd, beispielsweise durch Umsetzung mit Boran/Natriumcyanid und Formaldehyd in einem niederen Alkohol,,wie Methanol oder ■ Ethanol während etwa 2 bis 48 StdQ bei .Temperaturen von etwa 25 bis 80 0C= Die Aminschutzgruppe wird durch-saure Hydrolyse entfernt^, zum Beispiel.durch Behandeln mit Salz- ' säuret. Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bei Rückfluss- [ temperatur während etwa 4 bis" 24 Stunden= ' ... . ".;.'.' ■ -■'
Die Verbindungen der Formel X3, worin R, ■ einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate^, worin R, wasserstoff bedeute.^ mit einem Säurehalogenid der Formel ' 0 ·- ..-■'■.-. ' : ' ] R1(--C-
worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist- und R, ρε inen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von 0 bis.25 0C 1/2 bis 6 Std„ umsetzt. . ■ . . · -.· :
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Alkoxycarbohylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat mit R^ = Wasserstoff. mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel Halogen-C-OR-,^ worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist und R1^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
030045/0793
atomen bedeutet, in V/asser in Gegenwart einer Ease, wie Natriumhydroxid oder.Natriumborat bei einer Temperatur von etwa O bis 25 0C etwa 1/2 bis 6 Scd. umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Rest der Formel O ; . ·.".".·' :.-,'.·
' darstellt^ worin R7 Viasserstoff, einen geradkettigen oder ." ■ ;'■ verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, vrerden her- ""...· •gestellt, indem man das entsprechende Derivat mit R, = Wasser- - stoff mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R7 oder deren-Anhydrid,
. deren Amincgruppe geeignet geschützt ist, zum Beispiel durch . ' . den Benzyloxycarbonylrest oder den tert.-Butoxycarbonylrest,
und in der, R7. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, • in einem ^ther? wie' Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Methylen-- ^ chlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydrati-· ·' '■_.- ·.... sierungsmittels bei Verv/endung der freien Säure bei einer
Temperatur von etwa O bis 55 0C etwa 1 bis 12 Std. umsetzt, ::- '. ; vrorauf die Schutzgruppen durch saure Hydrolyse entfernt werden. :
. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, "worin .R^ Viasserstoff bedeutet, können unter Verwendung eines - ";"' . (■+) oder (-) Binaphthylphosphorsäuresalzes nach der Methode -■.". • -von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 4§^ k6VJ (1971) · ' ·. hergestellt werden* Auch andere Zerlegungsmittel wie (+)Campher-10-sulfonsäure können verwendet werden. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R, von Wasserstoff verschieden ist, werden dann, wie vorstehend für das Racemat beschrieben, hergestellt, wobei man lediglich von - . dem zerlegten Amin ausgeht. . . ..
30045/0793
Verbindungen der Formel IV, worin Y den FCH2-Rest bedeutet, werden hergestellt,. indem man ein entsprechendes Benzylsubstituiertes Methylketon der Formel . . ■ ·
R9 0
R1x—V~\— CH2-C-CH2-Ri6
worin R9* R10, R11, R'lo und R12 die für Formel IV angegebene Bedeutung besitzen und Rg ein abspaltbarer Rest . wie ein Halogen, zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod, der Mesylat-, Tosylat-, Triflat-" oder Trifluoracetatrest ist, . . mit einem geeigneten Fluorierungsmittel^wie Kaliumfluorid, · . Silberfluorid, Cäsiumfluorid, Thalliumfluorid oder Tetrabutylaminoniurnfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel^ v;ie ■ . Bimethoxyethan, Dimethylsulfox.id„ Dimethylformamid, Ethylenglycol, Acetonitril,'Aceton, Benzol oder Fluorwasserstoff . bei einer Temperatur'von etwa 0 bis 200 0C etwa 2 bis 48 Std» umsetzt. Der abgehende Rest R, g in Formel IX kann,· auch eine " ■ Diazogruppe sein, in welchem Fall man als Fluorierungsmittel Fluorwasserstoff/Pyridin einsetzt. Falls "Rg eine Diazo- '-- .- :: ,; gruppe ist, sind geeignete Lösungsmittel aprotische Lösungs- .*; mittel^ v/ie Diethylether, Tetrahydrofuran und Pentan, "und •./'.; die Reaktionszeit beträgt etvja"50 Min. bis 24 Std. bei etwa ..-.·/. -20 bis 65 C. Beispielsweise wird ein geeignetes Diazoketon^ J das heisst eine Verbindung der Formel IX, worin R»g eine·' ..;·... Diazogruppe darstellt, in einem geeigneten apTotisehen Lösungsmittel zu einer auf -10 °C gekühlteηLösung von Fluorwasser- . ; stoff in Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei -10 °C und dann 2 Std.. bei etwa 25 °c kräftig gerührt " und danachauf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Base gewaschen, zum Beispiel mit'Natriumbicarbonatlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
300 45/07 9
■"...■■ "3 Öl 53.73
eingeengt, wobei man das entsprechend substituierte Eenzyl-Formel IV erhält. .
Die Diazoketone, das he is st Verbindungen der Formel IX, worin. ' R-jg eine Diazogruppe darstellt, werden aus dem betreffenden. .--:_ Säurehalogenid hergestellt, das heisst einem entsprechend ^. . .". substituierten 2-Phenylacetylhaiogenid, dessen Halogen zum .·..... ' Beispiel aus Chlor bestehen kann, indem man langsam dieses ..- ; ;r ...Säurehalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel^wie Di-
ethyl; ether,- Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Benzol, Dimeth- λ oxyethan oder Dioxan zn einer auf etwa -ΛΟ bis 20 °C gekühlten. . Diazomethanlösung in' Ether zugibt, und anschliessend etwa. 1 bis 22J- Std. bei. etwa 25. °C kräftig rührt.· Das dabei entstandene .--■-Diazoketon kann auf konventionelle Weise isoliert werden, * ■ ; > ' · zum Eeispiel durch Abdunsten des Lösungsmittels und Reinigen . .durch Umkristallisieren oder Chromatographieren, oder es-kann
ohne Isolierung direkt mit einem Fluorierungsmittel auf vor-- ■.' • stehend beschriebene Weise umgesetzt werden. -. . - -
Das entsprechend substituierte Diazoketon kann auch verwendet r Herstellung von Verbindungen der Formel DC, worin - ■'·
zum Beispiel ein Halogen, den Mesylat-, Tosylat-, Triflat- -· . - ■ . ' - . Sp-- · ' oder Trifluoracetatrest bedeutet, wobei man) sich bekannte. . !
.Methoden anv/eüdet. Zur Herstellung von Verbindungen der " · ;■'. Fonnel IX, Worin R_g Hälogen>wie zum Beispiel Chlor,. Brom >" "■ ·: oder Iod bedeutet, wird die entsprechende Verbindung der .; ■''.; -: ... Formel IX,- worin Lg eine Diazogruppe ist, in einem geeig- - -;:'-. '.. neten aprotiscnen Losungsmittel mit wässrigem Chlorwasser-· .' ·.; '; stoff, Bromwasserstoff bzw. Iodwasserstoff umgesetzt. Zur . ;. .. Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin R, g den .- Mesylat-, Tosylat-, Triflat- oder Trifluoracetatrest bedeutet, · v/ird das betreffende Diazoketon IX in' einem geeigneten aprotische Lösungsmittel mit verdünnter Schwefelsäure umgesetzt, wobei man
0'3OP A 57 0 7 9-3
das Benzylmethano!keton erhält, das mit dem Säurechlorid oder Säureanhydrid der Methaneulfonsäure, p-Toluolsuifonsäure, Trifluormethylsulfonsaure oder Trifluoressigsäure umgesetzt wird.
Das zur Herstellung des Diazoketons der Formel IX,d.h. Verbindungen, worin fLg eine Diazogruppe bedeutet, verwendete substituierte 2-Phenylacetyihalogenid wird aus der betreffenden Säure erhalten, zum Beispiel durch Behandlung mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran . Benzol oder I-lethylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 0 0C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 24 Stunden. Man kann auch 1 Äquivalent der entsprechenden Säure mit 1 Äquivalent Oxalylchlorid in einem der obigen aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40 0C etwa 1 bis 24 Std. umsetzen. Die angewandten entsprechend substituierten 2-Phenyiessigsäurederivate sind bekannt oder können durch saure oder basische Hydrolyse eines geeignet substituierten Benzylnitrils in bekannter Weise hergestellt werden. Die substituierten Benzylnitriie sind bekannt oder können hergestellt werden, indem man das betreffende Benzylhalogenid, beispielsweise das Chlorid, mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Dimethoxyethan, Wasser oder Glycol, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Benzol, Hexamethyiphosphortriamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetamid oder Dimethy!acetamid etwa 1 bis 48 Std. bei etwa 0 bis 150 0C umsetzt. Die geeignet substituierten Benzylhalogenide sind bekannt oder können aus den betreffenden substituierten Benzoesäuren oder Benzaldehyd-Derivaten, die bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Benzylhalogenide herstellen durch Reduktion des betreffenden Benzaldehyds mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion, oder indem man den betreffenden Benzoesäureester mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder das entsprechende Benzoesäurederivat mit Lithium-
030045/0793
..so · ■■.-■■;.,.
aluminiumhydrid reduziert und die so erhaltenen Benzylalkohol beispielsweise mit Thionylchlorid, Phcsphoroxychlorid, Phos- phortribromid oder Phosphorpentachlorid umsetzt- .'"·.. ;
Die.Verbindungen der Formel IV, worin Y*den Difluormethylrest ' bedeutet, werden wie folgt hergestellt: ' ' ·■ - ' ■ Aminoacetonitril wird mit einer Carbongruppen-haltigen Verbindung in an sich bekannter V/eise zu einer Schiff'sehen Base . der Formel ·■".' -..'. ."".'" '.; ·: · :·." ■·■-,-· " :.· ; ;.".
umgesetzt, worin R, Wasserstoff, den Phenylrest, einen gerad- '-kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff- .-. atomen,. die Methoxy- oder Ethoicygruppe, und R den Phenylrest . . oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis ' 8 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R. und R zusammen ,einen . Alkylenrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, das heisst einen Rest der .Formel -CHp-(CH2) -CH-, worin η eine ganze Zahl von • 5 bis 5 bedeutet, bilden. Beispiele für geradkettig^, oder ver—.. zweigte Alkylreste R, und R mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.- Butyl-, .n-Kexyl-, n-Octyl- und Neopentylrest. " . - : , · :
. Bedeutet (a) R, Wasserstoff, so xiird Aminoacetonitril mit.· ■; >" .: Benzaldehyd oder einem Alkanal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ..£_ in gerader oder verzweigter Kette, zum Beispiel mit 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethyl-propan-l-al. oder 2,2-Diethylbutan-l-al umgesetzt, bedeutet (b) R,Q den Phenylrest, so wird Aminoaceto- ; nitril mit Benzophenon oder einem Phenylalky!keton mit einem Alkylanteil" von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in gerader oder ver- " zweigter Kette, zum Beispiel mit Phenylmethylketon, Phenylethyl·^
Ü300A5/0793
keton, Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butyIketon oder Phenyltert=-butylketon umgesetzt bedeutet (c) Rfe einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, so vjird "Aminoacetonitril mit einem Dialkylketon mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, . · zum Beispiel Methylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyl- · tert.-butylketon umgesetzt. Die Carbonylgruppen-haltigen Verbindungen sind" bekannt oder können nach bekannten Methoden ■.·\ hergestellt werden.. ■ .;..... . . : · .'·.'· - .■"·;.-;■
Bedeutet FL die Methoxy-' oder Ethoxygruppe, so wird Amino- V-:: * acetonitril mit einem Benzoylhalogenid, zum Beispiel Benzoyl- - " . Chlorid, oder einem Alkancarbonsäurehalogenid einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder. . verzweigter Kette, beispielsweise mit Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert. -Butyrylchlorid, 2,2-Diethyl-■ ■' . -: buttersäurechlorld oder Valerylehlorid bei O °C in Äther, · .-: ■;'.
Methylenchlorid, Me thy !formamid, Methylacetamid oder Chlor-'
/wie ' . ' j benzol in Gegenwart einer organischen Base/)Triethylamin oder !»yridin,umgesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch sich.l Std. · auf etwa 25 0C erwärmen lässt.. Das resultierende Amide'De-rivä-t .. ' wird mit einem Alkylierungsmittel^wie Methylfluorsülfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder - " Trimethyloxonium-hexafluorphosphat, falls R die Kethoxygruppe " istp oder mit Triethyloxonium-tetrafluoroborat, falls R, die \;'".·_ Ethoxygruppe ist, bei etwa 25.. C in einem chlorierfsn Kohlen- ;: wasserstoff^wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform ■· :·' umgesetzt unter etwa 12-bis 20-stüridigem Erhitzen des Re- ■ , '..; •aktionsgemischs am Rückfluss. Das Gemisch wird dann auf etwa " 25. 0C abgekühlt und mit einer organischen Base^wie Triethyl- ;.■-■■_ aminoder Pyridin versetzt, worauf die Lösung mit Kochsalz-·.""',· lösung extrahiert und' das Produkt isoliert wird. .
0 3.00 A 5/0-7.9 3 ·
Bilden R. und R zusammen einen Alkylenrest mit 5 bis J
Oc -
Kohlenstoffatomen, so wird Aminoacetonitril mit einem der cyclischen Alkanone Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon in an sich bekannter Weise zu einer Schiff' sehen ' Base umgesetzt- ' - .' ■ * . .·
■ 1 Äquivalent dieser Schiff'sehen Base wird mit'1 äquivalent ' einer starken BaSe5,wie" einer Alkyllithiumverbindung, zum". : :'· Beispiel Buty!lithium oder Phenyllithium, einem Lithiumdi-• alkylamid,wie zum Bei- . ., - ' "v. ; .
spiel Lithiumd'iisopr.opylamid oder mit Lithiumamid, Kaliunttert.-butylat, Natriumamida einem Metallhydrid,wie Natrium-• "hydrid, tertiären Amin^viie Triethylamin, Lithiumacetylid' '·■· " oder Dilithiumacetylid, mit Natrium- oder Lithiumhexamethyldisiiazan umgesetzt^ worauf Behandlung mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI. folgt. Die Alkylierungsreaktion kann, .in einem aprotischen LösungsmitteL,viie Benzol, Ether, Tetra- ..;' hydrofuran, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, - ; Ethylenglycoldiethylether oder Dirnethoxyethan erfolgen.. '. -. . Die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 2h- Std. bei Tempera- : türen von etwa -120 bis 65 C. . ' ■'- ■-·""'"·
Die so erhaltene alkylierte SchiffT sehe Base v/ird dann mit .. • . einer starken Base behandelt, wobei ein .Carbanion entsteht, . ■ das mit einem geeigneten Halogenmethyl-Alkylierungsmittel :. · umgesetzt und dann sauer hydrolysiert wird. Geeignete starke..'-. Basen sind solche, die ein Proton vom zur Nitrilgruppe · -. . ot-ständigen Kohlenstoffatom abziehen und die vorstehend bereits aufgeführt wurden. Geeignete Halogenmethyl-Alkylierungsmittel sind Chlordifluormethan, Bromdifluormethan und Di-"-'. . -fluoriodmethan. Die Umsetzung kann in einem aprotischen Lösungsmitteljwie Benzol, Toluol, Ethern,wie Tetrahydrofuran ■ oder Die thy le-the r, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphor- * .triamid erfolgen. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -120 bis
0 30 04 5/0.79 3
65 °CS und vorzugsweise 4O °CS die Reaktionsdauer etwa 1/2 bis 24 Stunden«,
Das Difluiärme thy Ideriva t wird mit einem geringen Überschuss' eines Hydrazinderivate, wie Pheny!hydrazin oder N,N-Dimethyl- " " hydrazin in.einem Lösungsmittel wie einem Ether, zum Beispiel * Tetrahydrofuran oder Dietnyle.'.ther,, in chlorierten Kohlen- ; ;- . wasserstoffenywie Methylenchlor id, Chloroform oder Tetra- ·■' · chlorkohlenstoff oder niederen Alkoholen,wie Methanol . oder Ethanol umgesetzt» .Die Umsetzung erfolgt bei Tempera-/ türen von etwa Q C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 72 Std- s wobei· das freie' Aciinonitril entsteht^ das zum Keton der Formel IV hydrolysiert wird. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in niederen Alkoholen^wie ' Methanol oder Ethanol* die Cupri-:.oder Ferroionen enthalten (CuSO1, = 5HpO oder FeSO2,= 7HpO), bei Rückfluss temperatur während etwa 5 Min- bis 6 Std., oder durch Behandlung mit verdünnter wässriger. Säure?-wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Tem- peraturen von etwa 25 bis 100 °C während etwa 1 bis 2h Stunden=
Die Verbindungen der Formel VIII werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel . ,'·.··■
". Rio
η if W λιι -4r«.
ι -w ■ . ■. .·.- . --· ■ χι
IO Rl2
viorin/Xa- ein Halogenyv7ie Chlor1 oder- Brom, -- bedeutet, mit Triphenylphosphin in einem LösungsmitteI7 wie Kohlenwasserstoffena zum Beispiel Benzol oder Toluol, oder ; niederen Alkoholen,viie Methanol oder Ethanol, in Acetonitril, Tetrahydrofuran,. Diethyte-ther oder Dirnethoxyethan etwa 10 Min. bis 48 Std„ umsetzt. Beim Abkühlen entsteht ein Niederschlags
' Q300A5/O7 93
der mit Lösungsmitteln gewaschen und umkr-istallisiert wird, zum Beispiel aus Ethylacetat, Acetonitril oder einem niederen Alkohol, wobei man das entsprechend substituierte Benzylphosphoniumsalz erhält. Dieses kann auch hergestellt werden, indem man den entsprechend substituierten Benzylalkohol mit einem Triphenylphosphoniumsalz, zum Beispiel Triphenylphosphoniumbromid, umsetzt, wobei die vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen angewandt werden. Das geeignet substituierte Benzyltriphenylphosphoniumsalz wird zu einem Überschuß ( bis zu 25 /ümetallischem Natrium oder Lithium,gelöst in flüssigem Ammoniak, zugegeben, wozu eine katalytische Menge Perrinitrat zugesetzt wird, wobei man etwa 10 Min,, bis 3 Std. rührt, dann wird der Ammoniak unter inerter Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, abgedampft. Nach Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan wird das resultierende Benzylidenphosphoran gesammelt. Es wird mit einem Ester, zum Beispiel einem niederen Alkylester, wie dem Methyl-,Ethyl-,n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylester der Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan unter inerter Atmosphäre, ,wie Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 0 0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels etwa 30 Min. bis 2k Std. umgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und destilliert, wobei man das Olefin erhält, das mit wässriger Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Benzol etwa 30 Min. bis 2k Std. bei etwa 0 0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels behandelt wird. Die angewandte Säuremenge kann von katalytischen Mengen bis zur konzentrierten Säure variieren. Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII ist in allgemeiner Form von P.H. Betmann, Ang. Chem.Int. Ed* 1966, S. 308, beschrieben worden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
030045/0793
((1-Dif luorrae thy 1-2- (3 -hydroxyphenyl )e thyl )aminomethyl ). phenyl)acetylämino)-3-acetyloxyraethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/?. 2. o7oct-2-en-2-carbonsäure .
Ein Gemisch aus 1 g J-J • phei?yl7acetyl7aminq7-8-oxo-5-thia~i-a2a.bicyclo^..2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g l-Difluormethyl-2-(;5-hydroxypheny3L)- " ; ethjlamin- in 50 ml Ethanol würde 22I- Std. bei 25 0C gerührt, \ dairo wurd^.as Lösungsmittel entfernta wobei ein Rückstand -erhalte . 'wurde „ Dieser wurde'an Silicagel chromatographiert unter · .".-·. ■' Situieren mit Benzol/Acetonj dabei erh iel^man die Titelverbin-
Beispiel 2 '· . " . ; · · .''''■ '
Gemisch für harte Gelatinekapseln: -" ..
."" ·· . ' - """ ~ /hydrochlorid
(a) l-Difluormethyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethylarain-jr~" · 20 mg
(b) Talkum . · · ' · ' 5. mg
(c) Lactose ' . . . ;' 90 mg
Die Zubereitung würdehergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb trieb1.: und gut vermischte. Das Pulver wurde dann in harte Gelatinekäpseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.
030045/0793
54 "-■;' ;;:. .3ÖT5373
Beispiel 3 . ' ·
Geraisch für Tabletten: .
. · · ' ' /hydrochlorid
(a) l-Difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylaming . 20 mg
(b) Stärke ' ' 4> mg
(c) Lactose ■ : '. 45 mg
(d) Magnesiums tearat. "■-■"- - . . .; 2 mg
Das durch .Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit.Stärkepaste erhaltene Granulat, würde, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesium-■ stearat vermischt. Das Gemisch wur4ezu Tabletten von 110 mg verpresst. ' ' · ;' ■ v ""_ .; ■ ., .-." ■
Injizierbare Suspension für 1 ml-Ampullen zur intramuskulären Injektion: · ' ; · v ^
(a) l-Difluormethyl-2-(4-hydroxyphenyijethylamirv?|· 1,0
(b) Polyvinylpyrrolidon . ' \ 0>5
(c) Lecithin . · . .. · - 0,25
(d) V/asser für Injektionszwecke auf :. 100,0
Die Komponenten (a) bis (d) warden vermischt, homogenisiert' und in 1 ml-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 Min. bei 121 C im Autoclaven behandelt wurden. Jede Ampulle enthieltpro ml lCOmg der neuen Verbindung (a). : · -
0300A5/0793
Beispiel 5
l-Fluormethyl-2-(^-methoxyphenyl)ethylamin 3015373
Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einem Magnetrührer wurde eine Lösung von 0,1 Mol p-Methoxybenzylchlorid in Tetrahydrofuran (130 ml) langsam (20 Tropfen pro Min.) zu Ί,8 g Magnesiumspänen' in Tetrahydrofuran (90 ml) zugesetzt.Die Bildung des Grignar.d-Reagenzes wurde durch Zusatz von 2 Tropfen Methyliodid eingeleitet. Während der Reaktion wurde der Kolben in ein Bad, das Wasser bei Raumtemperatur enthielt , eingetaucht. Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt . Anschließend wurde das Grignard-Reagenz von dem überschüssigen Magnesium abgetrennt, in einen zweiten Kolben gebracht und auf.-20 0C (innere Temperatur) gekühlt. 6,35 g Fluoracetonitril in 4-5 ml Tetrahydrofuran wurden langsam in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die innere Temperatur bei -20 0C gehalten wurde..
Nach Zugabe wurde das Gemisch in eine Lösung von M,l6 g Natriumborhydrid in wässrigem Methanol (350 ml Methanol und 7 ml Wasser) gegossen und 90 Min. bei -20 0C, gehalten,· dann wurde mit konzentrierter HCl auf etwa pH 2 angesäuert und das Meiste des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. 235 ml 3 N HCl wurden zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal (2 χ 200 ml ) mit Ether extrahiert, anschließend stark alkalisch gemacht (NaOH) und erneut mit Ether (4 χ 200 ml) extrahiert. Nach Trocknen (Na2SO1J) und Entfernen des Lösungsmittels wurde 1-Pluormethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin erhalten.
030045/0793
Beispiel 6
' 3 G
1-Fluorine thy 1-2- (3 3 4-dimethoxypheny 1) ethylamin
Wurde im Verfahren von Beispiel 5 das dort verwendete p-Methoxybenzylchlorid durch eine entsprechende Menge 3,4-Dimethoxybenzylchlorid ersetzt, so wurde 1-Fluormethy 1- 2- (3,4-dimethoxypheny 1) ethylasiio erhalten.
Für: Merrell Toraude et Corcpagnie Strasbourg / Frankreich
Dr. i\. Chr. Beil
Rechtsanwalt
030045/0793

Claims (3)

  1. Patentansprüche;
    worin Y einen Rest der Formeln FCHp-, F2CH- oder PwC- darstellt, R. ein Wasserstoffatom, einen .Alkylö^rbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, einen Alkoxycarbonylrest, worin der A3k-
    oxyteil 1 bis h Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der Formel
    -C-CH —R,
    I i
    worin R7 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, darstellt und iJeder der Reste
    die in der Tabelle IB angegebene
    OH
    H
    OH
    OH
    R5, R'4 und R6 die CH3 H 3 g besitzt OH CH 3 Tabelle IB H CH OCH, H
    H H H H
    H H H H
    030045/0793
    OH H OH H H OH H H H CH OH H OCH, H H OH H H OH H OH CH3 OH H H OH H H H OH
    und die pharmazeutisch akzeptabelen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
  2. 2. l-Fluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylarain oder ein pharmazeutisch akzeptabeles Salz desselben als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurc^gekennzeichnet, daß man (a) wenn R1 ein Wasserstoffatom und Y einen Rest der Formel F2CH- oder FCHp- darstellen, ein geeignet substituiertes Phenyl-halogenmethylketon-Derivat der Formel
    R11-(^ JhCH2-C-Y' R ίο -Ria
    worin Y1 einen Rest der Formeln -CHFp oder -CHpF bedeutet und jeder der Reste Rg,R^
    1Il
    , R'1O und
    die in der. Tabelle HB an
    gegebene Bedeutung besitzen
    Tabelle HB
    OCH,
    H
    R10 CH3 OCH-
    H CH-
    H H
    12
    030045/0793
    OCH3 H CH- H H OCH2Ph OCH, H H H OCH3 H OCH, H H OCH3 H H H CH3 OCH2Ph H OCH, H H OCH3 H H OCH3 H OCH3 CH, OCH, H H OCH3 H H H OCH
    chemisch oder katalytisch reduziert, den dabei
    geeigneten Lösungsmittel bei etwa 0° bis 100° C etwa eine halbe . Stunde bis 21I Stunden unter einer inerte^ Atmosphäre mit einem Äquivalent eines geeigneten Imides, 1,1 Äquivalenten eines geeigneten Phosphine und 1,1 Äquivalenten Diethy1-azodiearboxylatbehandelt und anschließend das dabei erhaltende Produkt hydrolysiert,
    (b\)."ywenn Y einen Rest der Formel -CHP2 und R1 ein Wasserstoff atom bedeuten, einen niedrAlkylmalonsäurediester der Formel
    CH2COO-nied.-Alkyl COO - nied'.-Alkyl'
    worin jeder nied,-Alkylrest gleich oder verschieden sein kann und einen gerad- oder verzweigtkettigen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem geeigneten attischen Lösungsmittel mit einer starken Base behandelt, das dabei gebildete Carbanion bei Temperaturen von etwa -30° C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels etwa eine halbe Stunde bis 24 Stunden mit einer Verbindung der Formel
    030045/0793
    worin Rg,R10,R11, R'lo und R12 die in Tabelle HB angegebene Bedeutung besitzen und X eine Leaving-Gruppe darstellt,
    alkyliert, den,erhaltenen alkylierten Malonsäurediester mit einer starken Base behandelt, das dabei erhaltene Produkt bei Temperaturen von etwa -20° C bis 60° C etwa 15 Minuten'bis 2H Stunden mit einem geeigneten Difluormethylhalogenalkylierungsmittel behandelt und anschließend das erhaltene Produkt der sauren Hydrolyse mit nachfolgender etwa llbis 24-stürdiger. Behandlung des so erhaltenen Propionsäure-iberivates bei Temperaturen von etwa 0° bis 60° G mit Stickstoffwasserstoffsäure unterwirft oder das Bropionsäure-^erivat in das Säurehalogenid überführt, das: etwa 40 bis 100 Stunden bei Rückflußtemperaturen mit Natriumazid behandelt wird und anschließend das erhaltene Produkt der Säurehydrolyse unterwirft, (c) wenn Y einen Rest der Formel , F,C- und R1 ein Wasserstoffatom bedeuten, ein Keton der Formel
    worin R1J einen Rest der Formel -CF- bedeutet und Rq Ri0» Rll» Rl10 und R12 die in Tabelle HB angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser oder Kombinationen derselben in Gegenwart einer mineralischen oder organischen Base. bei etwa 20° bis 100° C etwa 1 bis 8 Stunden mit einem Hydroxylaminsalz behandelt und das dabei erhaltene entsprechende Oximzum Amin reduziert,
    (d) wenn R1 einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylrest 1 bis ί Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, bedeutet, das entsprechende Derivat,
    030045/0793
    worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base etwa eine halbe Stunde bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa O bis 25 0C mit einem Säurehalogenid der Formel
    R15-C-HaIo
    worin Halo ein Halogenatom und R1,- einen gerad- oder verzweigt kett igen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten, behandelt,
    (e) wenn R1 einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil 1 bis 1J Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base etwa eine halbe Stunde bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 0C mit einem Halogenalkylformiat der Formel
    Il
    HaIo-C-OR16,
    worin Halo ein Halogenatom und R1^ einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, behandelt,
    (f) wenn R1 einen Rest der Formel
    Il
    -C-CH-R7 NH2
    30 045/0793
    BAD OFttG»NAL .
    worin Ry die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R^ ein Wasserstoffatora bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wenn die freie Säure angewandt wird, etwa 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 35 0C mit einer Säure der Formel
    HOOC-CH-R7-t 7 NHn
    worin R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und die Aminogruppe in geeigneter Weise geschützt ist, oder einemAnhydrid derselben behandelt und das dabei erhaltene Produkt der sauren und basischen Hydrolyse unterwirft und
    (g) wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz gewünscht wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure umsetzt.
    0300 4 5/0^03*
    BAD ORIGINAL
DE19803015373 1979-04-26 1980-04-22 Alpha - halogenmethylamin-derivate und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE3015373A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3401879A 1979-04-26 1979-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3015373A1 true DE3015373A1 (de) 1980-11-06

Family

ID=21873806

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803015360 Withdrawn DE3015360A1 (de) 1979-04-26 1980-04-22 Verfahren zur herstellung von alpha -halogenmethylamin-derivaten
DE19803015373 Withdrawn DE3015373A1 (de) 1979-04-26 1980-04-22 Alpha - halogenmethylamin-derivate und verfahren zu deren herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803015360 Withdrawn DE3015360A1 (de) 1979-04-26 1980-04-22 Verfahren zur herstellung von alpha -halogenmethylamin-derivaten

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS55145641A (de)
AU (1) AU5550780A (de)
BE (1) BE882104R (de)
DE (2) DE3015360A1 (de)
DK (1) DK180980A (de)
ES (1) ES490440A0 (de)
FR (1) FR2457277A2 (de)
GB (1) GB2048875A (de)
IT (1) IT1143941B (de)
NL (1) NL8002418A (de)
NO (1) NO801210L (de)
SE (1) SE8003117L (de)
ZA (1) ZA801117B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1078632A1 (de) * 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Verwendung von Monoamin Oxydase Inhibitoren zu Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Fettleibigkeit
JP4606041B2 (ja) * 2004-03-05 2011-01-05 セントラル硝子株式会社 光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類およびその製造方法
US20220048849A1 (en) * 2018-12-06 2022-02-17 Senda Biosciences, Inc. Decarboxylase inhibitors for treating parkinson's disease

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919206A (en) 1973-09-25 1975-11-11 Yeda Res & Dev 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8002418A (nl) 1980-10-28
IT8048485A0 (it) 1980-04-22
ES8104183A1 (es) 1981-04-01
NO801210L (no) 1980-10-27
GB2048875A (en) 1980-12-17
ES490440A0 (es) 1981-04-01
DE3015360A1 (de) 1980-11-06
AU5550780A (en) 1980-10-30
FR2457277A2 (fr) 1980-12-19
BE882104R (fr) 1980-07-01
DK180980A (da) 1980-10-27
ZA801117B (en) 1981-02-25
JPS55145641A (en) 1980-11-13
SE8003117L (sv) 1980-10-27
IT1143941B (it) 1986-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60209504T2 (de) Carbocyclische hydrazino-hemmer von kupferhaltigen aminoxidasen
US5468744A (en) Composition comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
RU2121346C1 (ru) Композиция, включающая вещество трамадол и ацетаминофен, и способ лечения с ее использованием
NZ198953A (en) (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine,its salts and pharmaceutical formulations
AT394552B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben
CA1161853A (en) N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides
WO1996038134A1 (de) Verwendung arylsubstituierter cyclobutylalkylamine zur behandlung der fettleibigkeit
EP0356035B1 (de) Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender Wirkung
DE3223463A1 (de) Substituierte 3-azabicyclo(3.1.0)hexane und verfahren zur behandlung von depressionen unter verwendung von substituierten 3-azabicyclo(3.1.0)hexanen
DE10213051B4 (de) Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE3015373A1 (de) Alpha - halogenmethylamin-derivate und verfahren zu deren herstellung
EP1406859B1 (de) Substituierte 4-aminocyclohexanolderivate
US3592935A (en) Substituted benzylidene hydrazines as anti-inflammatory agents
DE2828738A1 (de) Alpha -halogenmethyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2836674A1 (de) Alpha -halogenmethylamine
DE2827805A1 (de) Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2021620A1 (de) Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung
JPS63255268A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤
DE2106620C3 (de) ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3377359A (en) Amino derivatives, comprising heterocycles, their salts, and process for preparation
DE19963175A1 (de) Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
JP3112356B2 (ja) シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
DE3012581A1 (de) Verfahren zur herstellung von alpha -halogen-aminosaeuren
US3988454A (en) Phenylalkylaralkylamines for pharmaceutical use
DE2827824A1 (de) Alpha-acetylenische aminosaeuren

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal