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Substituierte N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-Benzyl-dichloracetamide,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Mittel Die Erfindung betrifft neue N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-benzyl-dichloracetamidderivate,
ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und sie enthaltende pharmazeutische
und veterinärmedizinische Mittel.
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Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen sind
gekennzeichnet durch die allgemeine Strukturformel:
worin bedeuten: A -CH2-, -C- oder -S-; 0 R einen Cl-C6-Alkylrest;
worin jedes der Symbole R' und R", die gleich oder
voneinander
verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe
darstellt;
worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat und R1 darstellt (a') eine C1-C12-Alkylgruppe,
die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
die ausgewählt werden aus der Gruppe der Halogene, der Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl-,
Methylthioreste, -OR', worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat,
worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Phenyl, das unsubstituiert
oder substituiert ist durch einen oder mehrere Hydroxylreste, (b') eine Phenylgruppe,
die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
die ausgewählt werden aus der Gruppe der Halogene, der Cyano-, C1-C-Alkyl-t C1-C6-Trihalogenalkyl-,
Nitroreste, -OR' und
worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben;
worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben;
worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat und R2 eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt;
(e) -S02R2, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und (f) -NO2.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die
in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin vertrdglichen Salze der Verbindungen
der oben angegebenen Formel (I) sowie auch alle möglichen Isomeren dieser Verbindungen
und ihre Gemische, ihre Metabolite, die eine pharmazeutische Aktivität aufweisen,
und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I).
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Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen und pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen, die in der Humanmedizin
und in der Veterinärmedizin verwendet werden können, welche die Verbindungen der
Formel (I) und ihre Salze enthalten.
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Die Alkylgruppen können linear oder verzweigt sein.
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Bei den Halogenatomen handelt es sich vorzugsweise um Fluor-, Chlor-oder
Bromatome.
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Bei den Cl-C6-Trihalogenalkylgruppen handelt es sich vorzugsweise
um Trihalogenmethylreste, insbesondere um Trifluormethyl.
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Wenn R1 eine C1-C12-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls auf die
weiter oben angegebene Weise substituiert ist, so handelt es sich dabei vorzugsweise
um eine gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylgruppe.
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Beispiele fUr Salze der Verbindungen der Formel (I), insbesondere
solche, die in der Humanmedizin oder in der Veterinormedizin vertäglich sind, sind
die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie Salpetersäure, Chlorwasserstoffsöure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure, oder mit organischen S5uren,wie Essigsäure,
Propionsäure, Glykolsäure, Milchsaure, Apfelsäure Fumarsäure, Maleinsdure, Weinsäure,
Zitronensaure, Benzoesaure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsaure, Bernsteinsäure,
Methunsulfonsäure, Äthansulfonsäure, Stearinsäure, sowie auch ihre Salze mit anorganischen
Basen, wie z.B. Alkalihydroxiden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkolihydroxiden,
wie Calciumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Triäthylamin, Diathylamin,
N-Athyl-piperidin, Dibenzylamin und anderen organischen Aminen, insbesondere solchen,
die in der Hvmanmedizin oder Veterinarmedizin akzeptabel sind.
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Bei den erfindungsgemaßen Verbindungen handelt es sich vorzugsweise
um Verbindungen der Formel (I), worin R eine C1-C-Alkylgruppe,
worin jedes der Symbole R' und R", die gleich oder voneinander verschieden sein
können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest darstellt;
worin R1 darstellt (a') eine C1-C6-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert
ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe
der Halogene, der Methylthio-, Garboxyl-, Carbamoyl-, unsubstituierten Phenyl-,
Hydroxyl- und Aminoreste, oder (b') den Phenylrest;
worin R" ein Wasserstoffatom oder eine Cl-C3-Alkylgruppe darstellt;
worin R2 eine CT-C3-Alkylgruppe darstellt; (e) -S02R2, worin R2 eine C1-C3-Alkylgruppe
darstellt; oder (f) -NO; und A -CH2-,
oder -S- bedeuten, sowie ihre Salze, insbesondere ihre in der Humanmedizin oder
Veterinärmedizin verträglichen Salze.
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Beispiele fUr bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die nachfolgend
angegebenen Substanzen: 1) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-nitro)-benzyl]-dichlor
acetamid; 2) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)-benzyl]-dichlor acetamid;
3) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-acetamino)-benzyl]-dichloracetamid; 4) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-chloracetamido)-benzyl]
dichloracetamid; 5) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-dichloracetamido)-benzyl]-dichloracetamid;
6) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-trifluoracetamido)-benzyl]-dichloracetamid;
7) N-(ßÄthoxydthyl)-N-(4-benzyl-(4 -propionylami da )-ben zyl] -dichloracetamid;
8) N-(B-Athoxyäthyl)-N-t4-benzyl-(4'-pivaloylomido)-benzyl]-dichloracetamid; 9)
N-(ß-Athoxydthyl)-N-t4-benzyl-(4'-alycinylamido)-benzyl]-dichloracetamid; 10) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-methionamido)-benzyl]
dichloracetamid; 11) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-ureido)-benzyl]-dichloracetamid;
12) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-{4-benzyl-[4'-(N-äthyl-carbamoyl)-amino]-benzyl -dichloracetamid;
13) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-{4-benzyl-[4'-(N-methyl-carbamoyl)-amino3-ben zyl3 -dichloracetamid;
14)
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-äthoxycarbonyl-amido)-benzyl]-dichloracetamid;
15) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-methylsulfonyl)-benzyl]-dichloracetamid; 16)
N-(B-thoxyäthyl)-N-t4-benzoyl-(4'-amino)-benzyl]-dichloracetamid; 17) N-(ß-Xthoxynthyl)-N-{4-benzoyl-(4'-acetamido)-benzyladichloracetamid;
18) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzoyl-(4'-ureido)-benzyl]-dichloracetamid; 19) N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-phenylthio-(4'-amino)-benzyl]-dichloracetamid;
20) N-(ß-Athoxyäthyl)-N-[4-phenylthio-(4'-acetamido)-benzyl]-dichloracetamid; 21)
N-(ß-Athoxyäthyl)-N-E4-phenylthio-(4'-ureido)-benzyl]-dichloracetamid; sowie ihre
Salze, insbesondere ihre in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verträglichen
Salze.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem einen weiteren
Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert
unter
Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin Y eine Aminogruppe darstellt, und
gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe darstellt,
alkyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin Y eine Gruppe
darstellt, worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens
einer von ihnen einen anderen Substituenten als Wasserstoff bedeutet; oder B) eine
Verbindung der allgemeinen Formel
worin A, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R1-COOH (Iv) worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder
einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung acyliert unter Bildung einer
Verbindung der Formel (1), worin Y
bedeutet, worin R' und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder C) eine Verbindung
der Formel (III) oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R3-N=C=O (V)
worin R3 eine C1-C6-Alkylgruppe,
ein Alkalikation oder eine Gruppe -clSO2 bedeutet, reagieren läßt unter Bildung
einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Gruppe
bedeutet, worin R@ die obenn angegebenen Bedeutungen hat und R" eine C1-C6-Alkylgruppe
oder ein Wasserstoffatom darstellt; oder C) eine Verbindung der Formel (III) mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom bedeutet und R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, reagieren
läßt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Gruppe
bedeutet, worin -R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder E) eine
Verbindung der allgemeinen Formel
worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel R4 z (viii)
worin Z eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet,
wobei dann, wenn Z eine Aminogruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe
darstellt, oder dann, wenn Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, R4 eine C1-C4-Alkylgruppe
darstellt, reagieren läßt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y
eine Gruppe
oder
bedeutet, worin R" und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder F) eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin A, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz einer solchen
Verbindung mit Dichloressigsdure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben reagieren
läßt und gewunschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung
der Formel (I) UberfUhrt und/oder gewunschtenfalls eine Verbindung der Formel (I)
in ein Salz überführt und/oder gewunschtenfalls aus den Salzen die entsprechenden
freien Verbindungen herstellt und/oder gewunschtenfalls ein Isomerengemisch in die
einzelnen Isomeren auftrennt.
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Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung
der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe bedeutet, kann durchgefUhrt werden beispielsweise
in saurem Milieu, beispielsweise mit SnCl2 und Essigsäure oder mit Zn und Eisessig,
oder in neutrolem oder alkalischem Milieu, beispielsweise mit zweiwertigen Schwefelderivaten,
z.B. Ammoniumsulfiden oder Alkolisulfiden, wie Natrium- oder Kaliumsulfiden, -tuydrogensulfiten,
-hydrogensulfiden,
die gewünschtenfalls in situ hergestellt werden
können, oder durch Umsetzung mit TiCl3, vorzugsweise einer 15 zeigen wäßrigen TiCl3-Lösung
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
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Aceton, Äthylacetat, Methylalkohol oder Athylalkohol und Benzol; oder
durch Behandlung mit Eisenpulver in Gegenwart von Ammoniumchlorid in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise in Chlorbenzol, oder durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart eines Katalysators, bei dem es sich beispielsweise um Palladium oder
um Raney-Nickel handeln kann, in einem Lösungsmittel, das ausgewählt wird beispielsweise
aus der Gruppe Methylalichol oder Äthylalkohol, Essigsäure, Cyclohexan, Athylacetat,
Benzol, Toluol, bei Drucken, die von Atmosphärendruck bis etwa 50 Bar variieren.
Wenn A eine Gruppe
in einer Verbindung der Formel (I) bedeutet, wird die Reduktion vorzugsweise mit
Eisenpulver in Gegenwart von Ammoniumchlorid auf die vorstehend beschriebene Weise
durchgeführt.
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Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung der Verbindungen der
Formel (I), worin X eine Aminogruppe bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen
der Formel (I), worin Y eine Gruppe
bedeutet, worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens
eines dieser Symbole einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom darstellt,
kann durch Alkylierung oder durch reduzierende Aminierung durchgeführt werden.
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Die Alkylierung kann beispielsweise durchgefuhrt werden durch Umsetzung
mit einem geeigneten C1-C6-Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder
Jodid, vorzugsweise in Gegenwart einer
Base, wie z.B. eines tertiären
organischen Amins, wie Triäthylamin oder Piperidin, oder durch Umsetzung mit einem
reaktionsfähigen Ester, wie z.B. dem Mesylat oder Tosylat eines aliphatischen C1-C6-Alkohols
oder mit einem aliphatischen C1-C6-Alkohol in Gegenwart, falls erforderlich, eines
sauren Katalysators, wie z.B. gasförmiger Chlorwasserstoffsäure oder Bortrifluorid.
In solchen Fällen wird die Alkylierung vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder, gewünschtenfalls unter
Verwendung eines Acylierungsmittelgemisches als Lösungsmittel bei einer Temperatur
zwischen Umgebungstemperatur und der Ruckflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels
durchgeführt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhalt, worin X eine Gruppe
bedeutet, worin eines der Symbole R' und R" ein Wasserstoffatom bedeutet, während
das andere eine C1-C6-Alkylgruppe darstellt, oder worin R' und R", die identisch
sind, beide C1-C6-Alkylreste darstellen.
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Die Alkylierung kann gewunschtenfalls auch in der Weise durchgeführt
werden, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe bedeutet,
mit einem C0-C6-Alkyl-o-formiat bei einer Temperatur reagieren läßt, die ausreicht,
um durch Destillation den freigesetzten aliphatischen Cl-C6-Alkohol zu entfernen,
wobei man anschließend das Zwischenprodukt-Derivat des Typs N-Formyl-N-C1-C6-alkyl
einer nachfolgenden Hydrolyse unter mäßigen Bedingungen unterwirft, beispielsweise
mit einer 0,5 n wäßrigen alkoholischen HCl-Lösung oder mit 15 %igem Wasserstoffperoxid
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Gruppe
bedeutet, worin eines der Symbole R' und R" ein Wasserstoff
darstellt,
während das andere eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet.
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Man kann die Alkylierung auch in der Weise durchfUhren, daß man beispielsweise
eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe bedeutet, mit einem C1-C6-Trialkylphosphat
bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen etwa 800C und etwa 16O0C liegt,
reagieren läßt, wobei man anschließend die Reaktionsmischung einer mäßigen Hydrolyse,
vorzugsweise einer alkalischen Hydrolyse, unterwirft unter Bildung von Verbindungen
der Formel (I), worin Y eine Gruppe
bedeutet, worin R' und R", die identisch sind, alle beide C1 -C6-Alkylgruppen darstellen.
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Die reduzierende Aminierung kann beispielsweise durchgefUhrt werden,
indem man eine Verbindung der Formel (1), worin Y eine Aminogruppe darstellt, mit
einem geeigneten Carbonylderivat, vorzugsweise einem aliphatischen C1-C6-Aldehyd,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Wasserstoff, oder eines Katalysators
reagieren läßt, wobei man beispielsweise die gleichen Reaktionsbedingungen anwendet,
wie sie weiter oben fUr die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (II)
angegeben worden sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine
Gruppe
bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom und R" eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen
oder worin R' und R", die gleich-sind, alle beide C1-C6-Alkylgruppen darstellen.
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Die reduzierende Aminierung kann auch gewünschtenfalls gleichzeitig
mit der Reduktion durchgefuhrt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung
der Verbindung der Formel (II),
unter Zugabe der geeigneten Carbonylverbindung
zu der Reaktionsmischung während der Durchfuhrung des Reduktionsverfahrens.
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Als reaktionsfahiges Derivat einer Saure der Formel (IV) kann beispielsweise
ein Halogenid, z.B. ein Chlorid oder Bromid, ein Anhydrid, beispielsweise ein gemischtes
Anhydrid, ein reaktionsfahiger Ester oder ein Azid verwendet werden.
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Die Acylierung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung
der Formel (IV) oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung
kann unter Anwendung von klassis=hen Verfahren, beispielsweise bei Umgebungstemperatur
oder unter KUhlen in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid oder einer Mischung der genannten Lösungsmittel,durchgeführt
werden unter Verwendung eines Uberschusses des reaktionsfahigen Derivats der Verbindung
der Formel (IV) in Gegenwart, falls erforderlich, einer Base, wie eines Alkalibicarbonats,
wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder eines Trialkylamins, wie Triäthylamin.
Wenn man eine Verbindung der Formel (III) mit einer freien Saure der Formel (IV)
reagieren läßt, wird die Acylierung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Wenn funktionelle Gruppen die Acylierungsreaktion
stören können, wenn beispielsweise Amino- oder Hydroxylgruppen oder eine andere
Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel (IV) vorhanden sind, werden diese Gruppen
vorzugsweise auf klassische Weise vor Durchfuhrung der Reaktion geschützt durch
Einführungm von Schutzgruppen, die nach der Acylierung leicht wieder entfernt werden
können.
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Der Schutz der Aminogruppe kann beispielsweise durchgeführt werden.
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unter Verwendung von Schutzgruppen, wie sie Ublicherweise bei der
Peptidsynthese verwendet werden, z.B. von t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, o-Nitrophenylsulfonyl; Formyl-, Trifluoracetyl-, o-Hydroxybenzyliden-,
t-Butyldimethylsilylresten oder unter Anwendung einer einfachen Protonierung, beispielsweise
durch Uberfuhrung in ein Salz mit einer starken .Säure, vorzugsweise einer anorganischen
Saure, wie z.B. Chlorwasserstoffsöure, oder durch Umwandlung des Aminderivats in
ein Derivat vom Enamin-Typ, beispielsweise durch Umsetzung mit einer ß-Dicarbonylverbindung,
wie z.B. Aceton oder ß-Äthylacetoacetat.
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Die Hydroxylgruppe kann auf klassische Weise geschützt werden, beispielsweise
mit Schutzgruppen, wie sie Ublicherweise zum Schutz der Alkoholfunktion verwendet
werden, wie z.B. Formyl-, Dichloracetyl-, Tetra hydropyra nyl- oder B-Methoxyät
hoxymethylgruppen.
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Eine in der Verbindung der Formel (IV) vorhandene zweite Carboxylgruppe
kann unter Anwendung von Verfahren, wie sie bereits in der technischen Literatur
beschrieben sind, mittels Schutzgruppen, wie z.B. t-Butyl-, Benzhydryl- und p-Methoxybenzylgruppen1
geschutzt werden.
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Die Schutzgruppen, beispielsweise die weiter oben genannten Schutzgruppen,
können am Ende der Reaktion auf klassische Weise wieder entfernt werden, beispielsweise
durch milde saure oder alkalische Hydrolyse oder durch milde katalytische Reduktion,
beispielsweise durch Hydrierung bei Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladium
auf Kohle als Katalysator.
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Wenn zum Schützen einer Aminogruppe die Protonierung angewendet wird,
kann insbesondere die in ein Salz überführende Säure eliminiert werden durch Behandlung
mit einer Base, wie z.B. einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat, insbesondere einem
solchen von Natrium oder Kalium, und wenn di e die ß-Methoxyothoxymethylgruppe zum
SchUtzen der Hydroxylgruppe verwendet wird, kann die Schutzgruppe entfernt werden
durch Behandlung mit Metallhalogeniden, vorzugsweise Chloriden, wie z.B. ZnCl2,
FeCl2, TiCl3, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise ein Salz mit einer
anorganischen Saure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwosserstoffsäure, sein.
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Wenn R3 in der Verbindung der Formel (V) ein Alkalikation bedeutet,
handelt es sich dabei vorzugsweise um ein Kaliumkation.
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Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (III) und einer
Verbindung der Formel (V) kann nach Verfahren erfolgen, wie sie bereits in der Literatur
beschrieben sind, beispielsweise, wenn R in der Verbindung der Formel (V) eine C1-C6-Alkylgruppe
3 darstellt, bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton oder
einer Mischung der obengenannten Lösungsmittel; oder wenn beispielsweise in der
Verbindung der Formel (V) R3 ein Alkalikation darstellt, kann man bei Temperaturen
zwischen Umgebungstemperatur und etwa 500C in einer sauren wäßrigen Lösung, beispielsweise
in verdunnter Essigsäure, arbeiten. Wenn R3 den Rest -ClS02 darstellt, wird die
Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, die zwischen etwa -10°C und
Umgebungstemperatur variieren, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Acetonitril,
Tetrahydrofuran,
Aceton, wobei man die erhaltenen Derivate vom Chlorsulfonylureido-Typ anschließend
einer Hydrolyse unterwirft, beispielsweise unter Verwendung von verdünnten Mineralsäuren,
wie beispielsweise verdünnter Schwefelsäure.
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In der Verbindung der Formel (Vl) bedeutet X vorzugsweise ein Chloratom.
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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung
der Formel (VI) kann auf klassische Weise erfolgen, beispielsweise bei einer Temperatur
zwischen etwa -100C und etwa 250C in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalibicarbonats,beispielsweise
von Natrium oder Kalium, oder eines Dialkylamins, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran oder einer
Mischung der genannten Lösungsmittel.
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Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (VII) und einer
Verbindung der Formel (VIII) kann nach bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise
bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen bei Temperaturen, die zwischen etwa -1OOC
und etwa 250C variieren, in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel, beispielsweise
in Wasser, einem aliphatischen C1-C6-Alkohol, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, wobei
man vorzugsweise die Verbindung der Formel (VIII) der Verbindung der Formel (VII)
zusetzt.
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Ein Salz einer Verbindung der Formel (IX) kann beispielsweise ein
Salz einer anorganischen Saure, vorzugsweise von Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure,
sein.
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Ein reaktionsfähiges Derivat der Dichloressigsäure kann eines der
weiter
oben in bezug auf die Säure der Formel (IV) genannten reaktionsfähigen Derivate
sein, d.h. ein Halogenid, ein Anhydrid, beispielsweise ein gemischtes Anhydrid,
ein reaktionsfähiger Ester oder ein Azid, vorzugsweise ein Halogenid, Die Umsetzung
zwischen der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz einer solchen Verbindung
und Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben kann auf die
gleiche Weise erfolgen wie sie für die Acylierung einer Verbindung der Formel (III)
mit einer Verbindung der Formel (IV) beschrieben worden ist. Wenn in dem betreffenden
Fall funktionelle Gruppen, die gegebenenfalls in der Verbindung der Formel (IX)
vorliegen, die Durchführung der Reaktion lindern können, beispielsweise Amino-oder
Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, so werden diese Gruppen vorzugsweise vor Durchführung
der Reaktion geschutzt, indem man die gleichen Schutzgruppen verwendet, wie sie
bereits weiter oben angegeben worden sind; die fraglichen Schutzgruppen können anschließend
nach Beendigung der Reaktion unter milden Bedingungen, wie sie weiter oben angegeben
worden sind, wieder entfernt werden.
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Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Verbindungen
der Formel (I), in denen Schutzgruppen vorhanden sind, wie z.B. die obengenannten
Schutzgruppen.
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Die gegebenenfalls durchgeführte UberfUhrung einer Verbindung der
Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) kann nach klassischen Verfahren
erfolgen. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin Y eine
Gruppe
bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom und R" eine Cl-C6-Alkylgruppe darstellen,
in
eine Verbindung der Formel (I), worin R' und R" alle beide C1-C6-Alkylgruppen darstellen,
überführen durch Alkylierung unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise
unter Anwendung der weiter oben in bezug auf die Alkylierung einer Verbindung der
Formel (I), worin Y eine Aminogruppe bedeutet, beschriebenen Verfahren.
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So können beispielsweise die C C C1-C6-Alkoxygruppen durch Entätherung,
beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid,unter
Anwendung klassischer Verfahren in Hydroxylgruppen überführt werden.
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Die gegebenenfalls durchgeführte UberfUhrung einer Verbindung der
Formel (I) in ein Salz kann ebenso wie die Umwandlung eines Salzes einer Verbindung
der Formel (I) in eine freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches
in die einzelnen Isomeren unter Anwendung von Verfahren, wie sie bereits in der
Literatur beschrieben sind, durchgeführt werden.
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So können beispielsweise die einzelnen optischen Antipoden aus der
racemischen Verbindung erhalten werden durch Behandlung mit einer geeigneten optisch
aktiven Base oder Säure, anschließende Trennung der dabei erhaltenen diastereoisomeren
Salze, beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation1
und schließlich, falls gewünscht, Freisetzung der einzelnen optischen Antipoden
aus den Salzen, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien oder Sauren.
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Die Verbindungen der Formel (II), auf die sich die vorliegende Erfindung
ebenfalls erstreckt, können hergestellt werden, indem man eine
Verbindung
der Formel (IX), worin Y eine -N02-Gruppe bedeutet und worin R die oben angegebenen
Bedeutungen hat, mit Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben
reagieren läßt, wobei man unter den gleichen Bedingungen arbeitet, wie sie weiter
oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) in eine Verbindung der
Formel (I) angegeben worden sind.
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Die Verbindungen der Formel (III), auf die sich die vorliegende Erfindung
ebenfalls erstreckt, können wie bereits hier angegeben hergestellt werden, d.h.
durch Reduzieren der Verbindungen der Formel (II) und, falls gewUnscht, durch Alkylieren
der Verbindungen der Formel (1), worin Y eine Aminogruppe bedeutet.
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Die Verbindungen der Formel (1V), -(V) und (VI) stellen Substanzen
dar, die in der technischen Literatur bereits beschrieben sind.
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Die Verbindungen der Formel (vii) können beispielsweise hergestellt
werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin Y eine Aminogruppe
darstellt, mit Phosgen in einem geeigneten wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Toluol oder Methylenchlorid, unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur,
die von etwa -300C bis etwa OOC variiert, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Agens, wie z.B. eines Trialkylamins, wie Triathylamin.
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Die Verbindungen der Formel (VIII) stellen Verbindungen dar, die in
der technischen Literatur bereits beschrieben sind.
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Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel
worin Y, A und X die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben und X vorzugsweise
ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit einem geeigneten ß-(C1-C6)-A}koxy-äthylamin
unter Anwendung von Verfahren, wie sie normalerweise für die Alkylierung von Aminen
angewendet werden, oder durch Acylieren einer Verbindung der Formel (IX), worin
Y eine Aminogruppe bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (IX), worin
Y die weiter oben angegebenen Bedeutungen hat mit Ausnahne der Reste -NO2 und CH3SO2-.
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Die Verbindungen der Formel (X) können hergestellt werden: a") durch
Halogenierung einer Verbindung der Formel
worin A und Y die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, oder b") durch Halogenmethylierung
einer Verbindung der Formel
worin A und Y die.weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, oder c") durch Umwandlung
eines Alkohols der Formel
worin A und Y die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, in das entsprechende
Halogenid.
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Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (XI) kann nach bekannten
Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid.
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Die Halogenmethylierung einer Verbindung der Formel (XII) kann unter
Anwendung eines klassischen Verfahrens durchgeführt werden, vorzugsweise durch Chiormethylierung,
beispielsweise unter Verwendung von Formaldehyd oder Trioxymethylen und Chlorwasserstoffsäure
in Gegenwart, falls erforderlich, eines Metallhalogenids, wie z.B. ZnCl2, das als
Katalysator dient.
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Schließlich kann die Umwandlung eines Alkohols der Formel (XIII) in
das entsprechende Halogenid, beispielsweise das entsprechende Chlorid, unter Anwendung
eines klassischen Verfahrens durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung
mit SOCKE oder einem anderen Säurechlorid, wie z.B. PCl3, POCl3, PBr3.
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Die Verbindungen der Formeln (XI), (XII) und (XIII) stellen bekannte
Substanzen dar und sie können nach Verfahren, wie sie in der technischen Literatur
bereits beschrieben sind, hergestellt werden.
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Insbesondere kann ein Alkohol der Formel (XIII) hergestellt werden
durch Reduktion der entsprechenden Carbonsbure, beispielsweise it Diboran, oder
eines C1-C6-Alkylesters dieser entsprechenden Carbonsäure mit LiAlH4 unter Anwendung
klassischer Verfahren.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Antiamöbenaktivität
auf. Diese Antiamöbenaktivitöt, ausgedrückt durch die minimale sterilisierende Konzentration,
liegt zwischen 0,003 und 0,03 g/ml; es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemaßen
Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo aktiver sind als die in die Therapie
bereits eingefUhrten anderen Dichloracetamidderivate.
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Die erfindungsgemaßen neuen Verbindungen sind daher sehr vorteilhaft
(von großem Interesse) fUr die Chemotherapie von Intestinalinfektionen, die durch
Entamoeba hytolytica hervorgerufen werden, wie dies beispielsweise der Fall ist
bei Patienten, die unter einer akuten Amöbendysenterie leiden, oder bei Patienten,
die unter einer chronischen Amöbiase leiden; außerdem können die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Erfolg für die Chemoprophylaxe der Amöbiase in Gebieten verwendet
werden, wo diese Parasitose endemisch auftritt.
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Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar
gering. So erreicht beispielsweise im Falle des N-(ß-Athoxyäthyl)-N-[4-benzyl(4'-amino)benzylGdichloracetamids
die akute Toxizität (DL50) bei der Maus, bestimmt durch Verabreichung von zunehmenden
Einzeldosen und ermittelt am 7. Tage der Behandlung, auf oralem Wege einen Wert
von mehr als 800 mg/kg. Die analogen DL50-Werte im Falle der übrigen erfindungsgemäßen
Verbindungen sind ähnlich.
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Die pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen (Präparate), welche
die erfindungsgemaßen Verbindungen enthalten, können noch klassischen Verfahren
hergestellt werden und sie liegen vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln,
Sirupen, Tropfen oder
Suppositorien vor.
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Die bevorzugte Art der Verabreichung ist die orale Verabreichung.
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Demzufolge sind die bevorzugten pharmazeutischen Mittel diejenigen,
die fUr die orale Verabreichung geeignet sind und die zusammen mit der aktiven Substanz
Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose;
Gleitmittel (Schmiermittel), wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Steorinsäure, Magnesium-
oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole, enthalten. Diese Zubereitungen
(Praparate) können außerdem Bindemittel, wie z.B. Starken, Gelatine, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel,
wie z,B.Störken,Alginsäure, Alginate; Brausemischungen, Färbemittel, Süßungsmittel,
Feuchthaltemittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbat, Laurylsulfat, enthalten.
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Die für die Behandlung der Intestinalamöbiase bei Erwachsenen bei
oraler Verabreichung bevorzugt angewendete Dosis liegt in dem Bereich zwischen etwa
200 und etwa 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 500 mg Wirkstoff 1 bis 3 mal am Tage
über einen Zeitraum von 5 bis 6 Tagen. Das Infrarotspektrum (IR-Spektrum) der Verbindungen
wurde in fester Phase (KBr) oder in Lösung in Nujol oder in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Chloroform, unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt.
Das kernmagneti sche Resonanzspektrum (NMR-Spektrum) wurde vorzugsweise in Lösung
in d6-Dimethylsulfoxid oder in CDCl3 unter Verwendung einer Bruker HFM-Apparatur
von 90 M Hz bestimmt. Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie mit fertigen
Silicagelplatten mit Schichten einer Dicke von 0,25 mm ermittelt. Die in den nachfolgenden
Beispielen angegebene Abkürzung TLC steht für "Dünnschichtchromotographie".
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 Zu einer Reaktionsmischung, enthaltend 3,58 g N-(ß-Äthoxyathyl)
[4-benzyl(4'-nitro)]benzylaminhydrochlorid, 25 ml symmetrisches Dichloräthan uns
26 ml 1 n NaOH, wurden bei 0°C und unter Rühren 1,5 ml Dichloracetylchlorid zugegeben.
Anschließend wurdie die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei =°C und dann 1 Stunde
lang bei Umgebungstemperatur gehalten.
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Die organische Phase wurde dekantiert, mit Wasser gewaschen, dann
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol
kristallisiert, wobei man 3,93 g N-(ß-Athoxyäthyl)-N-[4-benzyl(4'-nitro)benzyl]dichloracetamid
erhielt, F.
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82 bis 84°C.
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Elementaranalyse für C20H22Cl2N204 gef.: C 56,44 H 5,19 N 6,49 Cl
16,55 ber.: 56,47 5,21 6,59 16,6 % I R.(CHC13) 4(N02> 1520 cm 1350 cm # (C=O)
1670 cm tert.-Amid # (C-O-C) 1120 cm-1 Das für die vorstehend beschriebene Herstellung
verwendete N-(ß Äthoxyäthyl)-[4-benzyl(4'-nitro)]benzylaminchlorid wurde wie folgt
hergestellt: 8,2 ml ß-Athoxyäthylamin wurden bei 1500 langsam zu 5,2 g 4-Benzyl-(4'-nitro)benzylhydrochlorid
zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 200 ml Wasser
zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde eingeengt, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, auf ein
Volumen
von 50 ml eingeengt und anschließend mit gasförmiger HCl gesättigt. Der gebildete
Niederschlag wurde abfiltriert und in absolutem Äthanol kristallisiert, wobei man
5,2 g N-(ß-Äthoxy äthyl)-[4-benzyl(4'-nitro)]benzylaminhydrochlorid erhielt, F.
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218 bis 2200C.
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Elementaranalyse für C18H23ClN203: gef.: C 61,56 H 6,63 N 7,96 Cl
10,28 ber.: 61,6 6,60 7,98 10,1 % IR (KBr) (NO2) 1520 cm -1 1350 cm Das für die
obengenannte Herstellung verwendete 4-Benzyl-(4'-nitro)-benzylchlorid stellt eine
aus der Literatur bereits bekannte Verbindung dar. Auf analoge Weise wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt: N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-methylsulfonyl)-benzyl]-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-phenylthio-(4'-nitro)-benzyl]-dichloracetamid, F. 131-132°C
(ÄtOH absolut); N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-phenylthio-(4'-nitro)-benzyl]-dichlor acetamid,
F. 101-103°C..
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 3,4 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl(4'-nitro)
benzyl]dichloracetamid in 50 ml Chlorbenzol wurden 3,35 g Eisenpulver zugegeben,
die Reaktionsmischung wurde auf 60 bis 650C gebracht und langsam wurde eine Lösung
von 0,54 g NH4Cl in Wasser (10 ml) eingetropft. Nach 8 Stunden unter Rühren bei
600C wurde die Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Die organische Lösung
wurde
mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei
man einen Rückstand erhielt, der in einem Benzol/Petroläther-Gemisch kristallisiert
wurde, wobei man 3 g N-(ß-Athoxyäthyl)-N-[4-benzyl(4'-amino)benzyl]dichloracetamid
erhielt, F. 92-940C.
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Elementaranalyse für C20H24Cl2N202: gef.: C 60,93 H 6,10 N 6,97 Cl
17,71 ber.: 60,80 6,12 7,08 17,93 % TLC: Eluierungsmittel: Äthyläther/Essigsäure
(195/5), Rf = 0,44 I.R. (CHCl3) #(NH) 3480-3440 cm-1 3380 cm-1 #(C=O) 1670 cm-1
#(C-O-C) 1115 cm-1 N M R (CDCl3) # ppm 1,16 3H t (CH3-CH2-O-) 3,88 2H s (-Ph-CH2-Ph-)
466-482 2H s (Ph-CH3-N-) 644-690 1H -s (COCHCl3) 6,60-7,24 (aromatisch ) Auf analoge
Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: N-(ß-Athoxydthyl)-N-E4-benzoyl-(4'-amino)-benzyl]-dichloracetamid,
F. 146-1480C Elementaranalyse für C20H22Cl2N203: gef.: C 58,83 H 5,50 Cl 16,55 N
6,78 ber.: 58,78 5,42 17,28 6,85 %
I R (CHCl3) # (N-H) 3450 cm-1
; 3350 cm-1 # (C=O Amid) 1670 cm-1 #(C=O Keton) 1640 cml T L C : mobile Phase ÄtOAc;
Rf = 0,055 N M R (CDCl3) # ppm 1,20 3H t (O-CH-CH3) 4,62 2H s breite Bande (H@N-##
) 6,72 2H d 7,40 2H d 7,75 4H m
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-phenylthio-(4'-amino)-benzyl]-dichloracetamid (Öl) Elementaranalyse
für C19H22Cl2N2O2S: gef.: C 53,43 H 5,37 N 6,35 Cl 17,22 S 7,63 ber.: 55,20 5,36
6,77 17,15 7,76 % Rf = 0,58 TLC: mobile Phase CHCl3 : CH3OH = 190:10 IR (KBr) #
(N-H) 3400 cm-1 3350 cm-1 -1 4 (C=0) 1670 cm Beispiel 3 Eine Lösung von 3,95 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)-benzyl]dichloracetamid
in 30 ml wasserfreiem Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid wurden 24 Stunden lang
bei Umgebungstemperatur gehalten. Die unter vermindertem Druck eingedampfte Reaktionsmischung
wurde in Chloroform wieder aufgenommen und die erhaltene Lösung
wurde
mit Wasser, angesäuertem Wasser und Wasser gewaschen, mit entförbender Kohle behandelt
und über Na2SO4 getrocknet, dann zur Trockne eingedampft. Der in Benzol kristallisierte
Rückstand ergab 3,5 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-acetamido)benzyl]dichlor
acetamid, F. 113-155°C.
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Elementaranalyse für C22H26Cl2N2O3: gef.: C 61,0 H 6,01 N 6,28 Cl
15,9 ber.: 60,42 6,00 6,38 16,2 % TLC: mobile Phase = Äthylacetat, Rf = 0,4 I.R.
(CHCl3) # (N-H) 3430 cm-1 Amid # (C=O) 1670 cm-1 tert.-Amid N.M.R. (CDCl3) # ppm
1,12 §H t (-OCH2-CH3) 2,08 3H s (CH3-CO-NH) 3,20-3,54 6H m 3,83 2H s
6,20-7,45 9H m (aromatiSch + CHCl2) 8,38 IH s (-NH- # ) Nach dem vorstehend beschriebenen
Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: N-(ß-isthoxyäthyl)-N-E4-benzyl-(4'-propionylamido)-benzyl]-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-trifluoracetamido)-benzyl]-dichloracetamid; N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzoyl-(4'-acetamido)-benzyl]-dichlor
acetamid; N-(B-thoxyäthyl)-N-54-phenylthio-(4'-acetamido)-benzyl]-dichloracetamid.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 1,12 9 tert.-Butyloxycarbonyl-(S)methionin
und 0,65 ml Triäthylamin in 30 ml wasserfreiem Aceton wurde auf OOC abgekühlt und
es wurden 0,6 ml Pivaloylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten
lang bei OOC gerührt, dann wurde eine Lösung von 2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'
amino)benzyl]dichloracetamid in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Nach 3-stündigem
RUhren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der in Chloroform gelöste RUckstand wurde mit Wasser,
1 n Schwefelsdure, einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser
gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wurde mit einer 8 %igen wasserfreien HCl-Lösung in 100 ml Äthylacetat
bei Umgebungstemperatur 8 Stunden lang behandelt und zur Trockne eingedampft. Der
mit Xthylather gewaschene und in Benzol kristallisierte Rückstand ergab 2,1 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-(S)-methionylamido)benzyl]dichloracetamidhydrochlorid,
F. 70-75°C.
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Elementaranalyse für C25H34C13N303S: gef.: C 53,30 H 6,20 N 7,25 Cl
18,01 S 5,85 ber.: 53,30 6,02 7,46 18,15 5,68 % T L C Eluie- CHCl3 : CH3COOH : HCOOH
(99 %) rungsmittel 160 : 20 : 20 Rf = 0,43 I.R. (KBr) # (C=O) 1665 cm-1 tert.-Amid
o (C-O-C) 1110 cm 1 N M R (CDCl3) # ppm 1,14 3H t (O-CH2-CH3) 1,80 3H s (-S-CH3)
3,74 211 s
6,20-7,54 9H m (aromatisch + CHCl3) 8,30 7H s breit
Das N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-E4-benzyl-(4'-glycinylamido)benzyl]-dichloracetamid
wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 1,5 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)-benzyl]dichloracetamid
in 30 ml wasserfreiem Pyridin wurde auf 0°C abgekühlt und es wurden 0,6 g Pivaloylchlorid
zugetropft, dann wurde eine Stunde lang bei OOC und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur
gehalten. Die unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Reaktionsmischung
wurde in Chloroform wieder aufgenommen und die erhaltene Lösung wurde mit angesäuertem
Wasser und Wasser gewaschen, dann wurde sie mit entfärbender Kohle behandelt, über
Na2S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der in Äthylalkohol (80 %ig) kristallisierte
Rückstand ergab 1,6 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-pivaloylamido)benzyl]dichloracetamid,
F. 144 - 1450C.
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Elementaranalyse für C25H32N2Cl203: gef.: C 62,38 H 6,19 N 5,83 Cl
14,85 ber.: 62,62 6,73 5,84 14,75 ,2s.
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Auf analoge Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-E4-benzyl-(4'-chloracetamido)-benzyl]-dichloracetamid; N-(B-Äthoxyäthyl)-N-E4-benzyl-(4'-tichloracetamido)-benzyl]-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-äthoxycarbonylamido)-benzyl]-dichloracetamid.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung von 3,95 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)benzyl]dichloracetamid
in 60 ml wasserfreiem Acetonitril, die auf -5°C abgekühlt worden war, wurde eine
Lösung von 1,6 g Chlorsulfonylisocyanat in 30 ml Acetonitril zugetropft. Nach 3-stündigem
RUhren bei -50C wurde die Reaktionsmischung unter Rühren und unter Kühlen in 1 1
einer 0,1 M Schwefelsöurelösung gegossen und die organische Phase wurde zur Trockne
eingedampft, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Der in Äthanol (80 %) kristallisierte Rückstand ergab 3,9 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-ureido)benzyl]dichloracetamid,
F. 145 - 146°C.
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Elementaranalyse fUr C21H25Cl2N303: gef.: C 57,4 H 5,80 N 9,45 Cl
16,13 ber.: 57,5 5,70 9,58 16,20 % TLC: Eluierungsmittel CHCl3/CH3COOH (180/20),
Rf = 0,29 I.R. (CHCl3) # (NH) 3500 cm-1 4 (C=O) 1675-1660 cm N.M.R. (CDCl3) # ppm
1,08 3H t 3,80 2H s 5,1 2H s breit
1 6,23-7,35 9H m (aromatisch + -CHCl@) 7,98 1H s
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-E4-phenylthio-(4'"amino)-benzyl]-dichloracetamid; N-(ß-Äthoxyäthyl)
4-phenylthio-(4'-ureido)-benzyl]-dichloracetamid.
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Beispiel 7 In eine Lösung von 2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)
benzyl]dichloracetamid in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,4 ml Xthylisocyanat eingeführt0
Die Lösung wurde filtriert, 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
mit Äthyläther gewaschene Rückstand ergab 1,8 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-{4-benzyl-[4'-äthoxycarbonyl)amino]benzyl}
dichloracetamid.
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Elementaranalyse für C23H29N2O3Cl2: gef.: C 60,12 H 6,3 N 6,08 Cl
15,58 ber.: 61 6,42 6,18 15,65 % N M R (CDCl3) # ppm 1,1 3H t (NHCH2-cH3) 1,17 3H
t (OCH2-CH3) 3,88 2H s (Ph-CH2) 5,8 7H t breit (CH3-CH2-NCHO) 6.25-1,3 9H m (aromatiSch
CHCl2) 7,8 1H s
Das N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-{4-benzyl-[4'-methylcarbamoyl)amino]-benzyl5
dichloracetamid wurde auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben hergestellt.
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Beispiel 8 Nachfolgend werden einige Beispiele für therapeutisch verwendbare
phormazeutische Mittel bzw. Zubereitungen bzw. Präparate angegeben, die nach einem
Ublichen Verfahren hergestellt wurden: Tabletten: Jede Tablette enthielt 200 mg
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)benzyl]dichloracetamid, 2,3 mg Methylcellulose,
17,4 mg Stärke, 25,3 mg mikrokristalline Cellulose und 5 mg Stearinsäure.
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Sirup: 100 ml Sirup enthielten 2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-benzyl-(4'-amino)benzyl]dichloracetamid,
1 g Traganthgummi, 0,135 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 0,015 g Propyl-p-hydroxybenzoat,
0,2 g Tween 20, 5 g Glycerin (300 BQ), 50 g Saccharose, natUrliche Aromostoffe und
entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen auf ein Volumen von 100 ml.