DE29717252U1 - Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen - Google Patents
Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen LebererkrankungenInfo
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Description
Dr. FaIk Pharma GmbH Leinenweberstraße 5
D-79108 Freiburg
cholestatischen Lebererkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittelkit, das Budesonid-haltige und Ursodesoxycholsäure-haltige Arzneimittel
zur Behandlung bestimmter Lebererkrankungen enthält.
Die Medizin unterscheidet zwischen cholestatischen und nicht cholestatischen Lebererkrankungen. Im Falle der nicht
cholestatischen Erkrankungen hat sich die Therapie mit Immunsuppressiva, darunter Corticosteroiden wie Prednisolon
oder Budesonid etabliert (Danielsson et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1994, 8, 585-590).
Im Fall der cholestatischen Lebererkrankungen wie primärer biliärer Cirrhose (PBC), primärer sclerosierender Cholangitis
(PSC) und autoimmuner Cholangitis (AC) wurden zwar auch bereits Therapieversuche mit Prednisolon unternommen
(Mitchison et al., Hepatology, 1989, 4, 420-429? Mitchison et al., Hepatology, 1992, 15, 336-344), in diesen den Stand der
Technik repräsentierenden Veröffentlichungen wird die Therapie mit Prednisolon bei den oben genannten Erkrankungen jedoch
kontrovers diskutiert. Es wird über eine nicht eindeutige Wirkung bei gleichzeitig schweren steroidassoziierten
Nebenwirkungen berichtet. Aus diesem Grund erschien eine Therapie mit Glucocorticoiden bei PBC, PSC und AC nicht
sinnvoll (Paumgartner & Beuers, In: Acute and chronic liver
diseases, 1996, 96-106; Hepatologie (Hrsg. Gerok & Blum), 1995, Seite 435 und 439; Praktische Gastroenterologie, (Hrsg.
Layer et al.), 1996, 397-398).
Zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen sah man bisher keine Alternative zu einer Therapie mit
Ursodesoxycholsäure, die zwar die Erkrankung wahrscheinlich nicht zum Ausheilen bringt, aber eindrucksvoll die Beschwerden
lindert und eine deutliche Besserung der Laborwerte hervorruft (z.B. The new England Journal of Medicine, 1991, 1548;
Seminars in Liver Disease, Volume 11, No. 1, 1991, 56; Gastroenterology 97, 1989, 1268; Internist, 35, 1994, 1147 und
Journal of Hepatology, 21, 1994, 624-633).
Auf dem Fachgebiet besteht jedoch weiterhin das Bedürfnis nach gut wirkenden Medikamenten und Medikamentenkombinationen zur
Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen wie primäre biliäre Cirrhose (PBC), primäre sclerosierende Cholangitis
(PSC) und autoimmune Cholangitis (AC).
Überraschend wurde gefunden, daß eine gleichzeitige oder zeitlich versetzte Verabreichung von Budesonid und
Ursodesoxycholsäure die Wirkung der Ursodesoxycholsäure zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen erheblich
verbessern kann. Diese überraschende Steigerung der Wirksamkeit der Ursodesoxycholsäure durch gleichzeitige oder
zeitlich versetzte Verabreichung von Budesonid wurde erstmalig von den Erfindern des Gebrauchsmusters gefunden und am 5.
April 1997 in der Zeitschrift "Aktuelle Wissenschaft für Klinik und Praxis", Satellitensymposium, "Aktuelle Hepatologie
- Diagnostische und therapeutische Fortschritte 1997", Seite 3, veröffentlicht. Eine weitere Veröffentlichung der
Ergebnisse erfolgte in U. Leuschner et al., Ursodeoxycholic
acid in combination with prednisolone or budesonide in the therapy of primary biliary cirrhosis. In: Bile acids in
Hepatobiliary Diseases: Basic Research and Clinical Application. S. 299-302. Kluwer Academic Publishers,
Dordrecht, 1997.
Die Erfindung stellt ein Arzneimittelkit zur Verfügung, das ein Arzneimittel umfaßt, das Ursodesoxycholsäure enthält und
ein Arzneimittel umfaßt, das Budesonid enthält. Unter dem Ausdruck "Arzneimittelkit", wie er hier verwendet wird, ist
eine Arzneimittelpackung zu verstehen, die beide Arzneimittel, das Ursodesoxycholsäure-haltige und das Budesonid-haltige,
gemeinsam oder getrennt verpackt enthält. Ferner ist unter "Arzneimittelkit" zu verstehen der Hinweis auf dem
Beipackzettel eines Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittels, daß die Verabreichung gleichzeitig oder
zeitlich versetzt mit Budesonid erfolgen soll bzw. der Hinweis auf einem Budesonid-haltigen Arzneimittel, daß die
Verabreichung gleichzeitig oder zeitlich versetzt mit Ursodesoxycholsäure erfolgen soll.
Budesonid ist ein Steroid, das im Darm zu 52% bis 79% innerhalb von vier bis sechs Stunden resorbiert wird. Seine
Affinität zu den Corticoidrezeptoren ist 15 mal größer als die von Prednisolon. Der First-Pass Metabolismus durch die Leber
beträgt 80% bis 90%. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 10%. Aufgrund dieser Eigenschaften gehört Budesonid
zwar zu den Steroiden mit äußerst geringen Nebenwirkungen, der hohe First-Pass Metabolismus und die geringe systemische
Bioverfügbarkeit von Budesonid scheinen eine Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen aber auszuschließen. Um so
überraschender war es, daß Budesonid eine Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen mit Ursodesoxycholsäure
günstig beeinflussen kann und die Wirkung von Ursodesoxycholsäure bei gleichzeitiger oder zeitlich
versetzter Verabreichung verstärkt.
Unter einer "gleichzeitig oder zeitlich versetzten Verabreichung" des Budesonid-haltigen · und des
Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittels wird erfindungsgemäß verstanden, daß die Arzneimittel in einem
derartigen zeitlichen Abstand verabreicht werden, daß das Budesonid-haltige Arzneimittel die Wirkung des
Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittels geeignet ergänzt. Im allgemeinen kann davon ausgegangen werden, daß Budesonid
die Wirkung von Ursodesoxycholsäure ergänzt, wenn beide Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von nicht mehr als 24
Stunden verabreicht werden. Eine Steigerung der Wirkung der Ursodesoxycholsäure kann durch die Gabe eines Budesonidhaltigen
Arzneimittels jedoch gegebenenfalls auch erzielt werden, wenn die beiden Arzneimittel in einem zeitlichen
Abstand von mehr als 24 Stunden verabreicht werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird das Arzneimittelkit zur
Behandlung der primären biliären Cirrhose, der primären
sclerosierenden Cholangitis und der autoimmunen Cholangitis verwendet.
Das Budesonid und die Ursodesoxycholsäure können auf an sich bekannte Art und Weise zu Arzneimitteln für Säuger, bevorzugt
Menschen, formuliert werden. In den Arzneimitteln liegt das Budesonid bzw. die Ursodesoxycholsäure im Gemisch mit einem
pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger, der für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist,
vor. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, daß sowohl das
Ursodesoxycholsäure-haltige Arzneimittel als auch das Budesonid-haltige Arzneimittel für die orale Verabreichung
vorgesehen sind und damit als Tabletten, Kapseln, Pulver oder in flüssiger Form wie als Suspension, in Lösung, als Emulsion
oder als Sirup vorliegt.
Bei der Formulierung als Tabletten werden übliche Arzneimittelträger wie Lactose, mikrokristalline Cellulose,
Stärke und wasserfreie Kieselsäure, Schmiermittel wie hydriertes Castoröl, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und
Talk, sowie Bindemittel wie Stärke, Glucose, Gummiarabicum und Mannit verwendet.
Die Formulierung zu Kapseln oder anderen festen oder flüssigen oralen Verabreichungen ist auf dem Fachgebiet bekannt.
Bevorzugt ist ebenfalls eine Formulierung der Arzneimittel für Injektionen oder Infusionen oder als Suppositorien wie sie auf
dem Fachgebiet bekannt und in einschlägigen Standardwerken beschrieben ist.
Bevorzugt liegen beide Arzneimittel, das Ursodesoxycholsäurehaltige
Arzneimittel und das Budesonid-haltige Arzneimittel in der gleichen Arzneimittelform vor. Es ist jedoch auch möglich,
daß beide Arzneimittel in unterschiedlichen Formulierungen vorliegen, z.B. kann die Ursodesoxycholsäure über eine
Injektion oder eine Infusion verabreicht werden, während gleichzeitig oder zeitlich versetzt eine orale Verabreichung
von Budesonid erfolgt oder Budesonid wird als Suppositorium verabreicht, während die Ursodesoxycholsäure gleichzeitig oder
zeitlich versetzt oral verabreicht wird, etc.
Sowohl das Budesonid-haltige Arzneimittel als auch das Ursodesoxycholsäure-haltige Arzneimittel können ebenfalls als
Depotformulierung oder zu Arzneimitteln mit verzögerter oder hinhaltender Freisetzung vorliegen, wie es im Stand der
Technik bekannt ist.
Die Tagesdosen an Budesonid und an Ursodesoxycholsäure hängen von der Schwere der Erkrankung, dem Zustand des Patienten,
weiteren vorhandenen Erkrankungen, dem Verabreichungsweg und weiteren Parametern, die von dem behandelnden Arzt
routinemäßig berücksichtigt werden, ab. Die Tagesdosen an Budesonid liegen bevorzugt bei 0,5 mg bis 100 mg, stärker
bevorzugt liegen die Tagesdosen bei 1 mg bis 50 mg, besonders bevorzugt bei 5 mg bis 20 mg.
Die Tagesdosen an Ursodesoxycholsäure liegen bevorzugt bei 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht, stärker
bevorzugt bei 1 mg/kg Körpergewicht bis 50 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt bei 5 mg/kg Körpergewicht bis 20 mg/kg
Körpergewicht.
Die Tagesdosen können auf einmal oder zeitlich versetzt, z.B. dreimal am Tag, verabreicht werden. Entsprechend den vorstehend
aufgeführten Tagesdosen enthalten die Budesonid-haltigen Arzneimittel bevorzugt 0,1 mg bis 10 mg, besonders bevorzugt 1
• ·
mg bis 5 mg Budesonid pro Einheitsdosisform und die Ursodesoxycholsäure-haltigen Formulierungen enthalten
bevorzugt 7 mg bis 1400 mg, stärker bevorzugt 100 mg bis 1000 mg Ursodesoxycholsäure pro Einheitsdosisform. Es ist
selbstverständlich auch möglich, eines der beiden Arzneimittel einmal täglich zu verabreichen und das andere der beiden
Arzneimittel mehrfach täglich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
Formulierungsbeispiel 1; Budesonid-haltiges Arzneimittel; Tabletten zu 5 mg
Budesonid 50 g
Maisstärke 450 g
Lactose 450 g
Aerosil 50 g
werden gemischt und mit
Polyvinylpyrrolidon 100 g
gelöst in 500 ml Ethanol (70%ig) befeuchtet.
Die feuchte Masse wird durch ein 1 mm-Sieb geschlagen und getrocknet. Nach erneutem Sieben der getrockneten Masse werden
Magnesiumstearat 30 g zugemischt.
Die Mischung wird zu Tabletten von 120 mg verpreßt.
Die Mischung wird zu Tabletten von 120 mg verpreßt.
Formulierungsbeispiel 2: Budesonid-haltiaes Arzneimittel:
Kapseln zu 3 mg
Budesonid 30 g
Maisstärke 300 g
Lactose 200 g
Magnesiumstearat 30 g
Aerosil 2 0 g
werden gemischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Füllgewicht beträgt 58 mg.
Formulierungsbeispiel 3: Budesonid-haltiges Arzneimittel:
Injektion zu 3 mg/ml
Budesonid 3 g
werden gelöst in
Lecithin (USP 23) 60 g
Die Lösung wird unter starkem Scheren mit einem Ultraturrax in 1000 ml Wasser (pH 3,5, Citratpuffer, 50 mM) eingetropft. Die
entstandene Lösung wird in 1 ml Ampullen abgefüllt und bei 121 0C 20 min lang sterilisiert.
Formulierungsbeispiel 4: Budesonid-haltiaes Arzneimittel:
Suppositorien zu 10 mg
Budesonid (mikronisiert) 10 g
wird in
Hartfett 2000 g
das auf ca. 45 0C aufgeschmolzen ist, suspendiert und in
Suppositorienformen zu 2 g ausgegossen. Nach dem Erkalten werden die Suppositorien entnommen.
Formulierungsbeispiel 5: Ursodesoxycholsäure enthaltendes
Arzneimittel: Tabletten zu 500 mg
Ursodesoxycholsäure,
mikrokristallin 5&Oacgr;0 g
Maisstärke 200 g
Lactose 115 g
Aerosil 5 g
werden gemischt und befeuchtet mit
Polyvinylpyrrolidon 15 g gelöst in 150 ml Ethanol (70% (w/w)).
Die feuchte Masse wird durch ein 1 mm Sieb geschlagen und
getrocknet. Nach erneutem Sieben der getrockneten Masse werden zugefügt
Magnesiumstearat 15 g
Das Gemisch wird zu Tabletten mit 850 mg Gewicht verpreßt.
Formulierunasbeispiel 6; Ursodesoxycholsäure enthaltendes
Arzneimittel: Kapseln zu 500 mg
Ursodesoxycholsäure,
mikrokristallin 250 g
Maisstärke 140 g
Magnesiumstearat 5 g
Aerosil 5 g
werden gemischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Füllgewicht beträgt 400 mg.
Formulierungsbeispiel 7: Ursodesoxycholsäure enthaltendes Arzneimittel: Injektion zu 2 0 mg/ml
Natriumhydrogencarbonat 10 g werden in 900 ml Wasser zur Injektion gelöst.
Anschließend werden
Ursodesoxycholsäure 20 g
zugefügt. Unter gelindem Erwärmen (ca. 450C) und Rühren wird
die Ursodesoxycholsäure gelöst. Nach Abkühlen auf 2O0C wird
die Lösung auf 1000 ml mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die Lösung wird in 10 ml Vials abgefüllt. Nach dem
Verschließen der Vials werden diese bei 12O0C 20 min lang
sterilisiert.
Zur Infusion werden 10 ml der sterilisierten Lösung mit 250 ml einer 5% (w/w) kommerziell erhältlichen Humanalbumin-Lösung
gemischt.
Die Wirksamkeit der gleichzeitigen oder zeitlich versetzten Verabreichung eines Budesonid-haltigen Arzneimittels und eines
Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittels wurde von den Erfindern untersucht (U. Leuschner et al., Ursodeoxycholic
acid in combination with prednisolone or budesonide in the therapy of primary biliary cirrhosis. In: Bile acids in
Hepatobiliary Diseases: Basic Research and Clinical Application. S. 299-302. Kluwer Academic Publishers,
Dordrecht, 1997).
Claims (5)
1. Arzneimittelkit enthaltend ein Ursodesoxycholsäurehaltiges
Arzneimittel und ein Budesonid-haltiges Arzneimittel zur gleichzeitigen oder zeitlich versetzten Verabreichung.
2. Arzneimittelkit nach Anspruch 1, wobei das Budesonidhaltige
Arzneimittel so formuliert ist, daß es 1 bis 10 mg Budesonid pro Einheitsdosisform enthält.
3. Arzneimittelkit nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei
das ürsodesoxycholsäure-haltige Arzneimittel so formuliert ist, daß es 100 bis 1000 mg Ursodesoxycholsaure pro
Einheitsdosisform enthält.
4. Arzneimittelkit nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ursodesoxycholsäure-haltige
Arzneimittel und das Budesonid-haltige Arzneimittel in einer Packung vorliegen.
5. Arzneimittelkit nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Ursodesoxycholsäure-haltige Arzneimittel und das Budesonid-haltige Arzneimittel in
verschiedenen Packungen vorliegen.
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