DE29706480U1 - Ascorbinsäure als Adjuvans bei der Behandlung von Gefäßverschlüssen - Google Patents
Ascorbinsäure als Adjuvans bei der Behandlung von GefäßverschlüssenInfo
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Description
PlGl
- &igr; - Keil&Schaafhausen
Ascorbinsäure als Adjuvans bei der Beseitigung von Gefäßverschlüssen
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zur
Herstellung von Arzneimitteln, die bei der Beseitigung von Gefäßverschlüssen vorteilhaft eingesetzt werden können.
Es ist bekannt, daß ein Gefäßverschluß durch die Bildung eines Thrombus in einem Herzkranzgefäß oder in anderen Körperorganen,
z.B. den Extremitäten zu lebensbedrohlichen Zuständen oder zum Verlust von Gliedmaßen führen kann. Die möglichst
schnelle Beseitigung des Thrombus und die Rekanalisierung zur Wiederherstellung des unbehinderten Blutdurchflusses, die
Reperfusion, sind zur Verhütung von Nekrosen erforderlich, um
bleibende Schädigungen oder sogar den Tod zu verhüten.
Zur Wiederherstellung des arteriellen Blutflusses durch die Gefäße stehen mehrere invasive Verfahren zu Verfügung,
nämlich die Thrombolyse, die perkutane, transluminale Angioplastie und die Bypass-Operation.
Jede der vorstehend genannten Behandlungsmethoden ist mit Vorteilen und Nachteilen behaftet. Die Beseitigung des
Gefäßverschlusses durch die intravenöse Verabreichung einer thrombolytischen Substanz ist zwar schonend, führt aber häufig
nicht genügend schnell zur Öffnung des verschlossenen Gefäßes.
Außerdem können als Nebenwirkung unerwünschte Blutungen auftreten.
10.04.97
PlGl
Keil&Schaafhausen
PATENTANWÄLTE
Die perkutane, transluminale Angioplastie mit Hilfe eines
Ballonkatheters führt zwar zu einer schnellen Rekanalisierung des Blutgefäßes, kann jedoch auch Schädigungen durch Überdehnung
des Blutgefäßes zur Folge haben und bietet keine Gewähr dafür, daß die erzielte Gefäßöffnung auch über einen längeren
Zeitraum erhalten bleibt. Vielfältige Erfahrungen zeigen vielmehr, daß sich häufig schon nach kurzer Zeit das Lumen des
durch den Einsatz eines Ballonkatheters geöffneten Gefäßes wieder schließt.
Bei einer Bypass-Operation muß das Blutgefäß während der Dauer der Operation abgeklemmt und nach Einsetzen des Bypass der
Blutfluß wieder freigegeben werden. Hierbei werden jedoch durch das vermehrte Auftreten von freien Sauerstoffradikalen
während der Reperfusion Schädigungen hervorgerufen, die auch für die bisweilen unbefriedigenden Ergebnisse der angioplastischen
Gefäßerweiterung mittels eines Ballonkatheters verantwortlich gemacht werden. So konnte insbesondere bei Tierversuchen
nachgewiesen werden, daß bei der Wiederherstellung der Durchblutung Gewebsschädigungen auftreten, die beispielsweise
bei der Rekanalisierung der Herzkranzgefäße zu Arrhythmien oder sogar zum Herzstillstand führen können. Die
Vermutung, daß diese post-operativen Komplikationen bei der Reperfusion des ischämischen Herzmuskels durch eine signifikant
erhöhte Menge an freien Sauerstoffradikalen verursacht sein könnte, ist bereits Gegenstand mehrerer wissenschaftlicher
Studien gewesen [(1) bis (3)]. Im Ergebnis kann festgestellt werden, daß die Bildung freier Sauerstoffradikale
offenbar in einem engen Zusammenhang mit den durch die Reperfusion eintretenden Schädigungen steht. Freie Radikale
reagieren mit vielen Elementen der Zellstruktur wie Biomembranen, Liposomen und Mitochondrien, wodurch diese zerstört
werden. Dies ist die Hauptursache des Reperfusionsschadens.
10.04.97
PlGl
- 3 - KEIL&SCHAAFHAUSEN
PATENTANWÄLTE
Normalerweise sind im menschlichen Organismus antioxidativ
wirksame Substanzen wie Vitamin C und Vitamin E vorhanden, die die üblicherweise auftretenden Mengen von Sauerstoffradikalen
abfangen können. In welchen Mengen diese Substanzen vorliegen müssen, um die während oder nach einer Ischämie auftretenden
ungewöhnlich großen Mengen von Sauerstoffradikalen zu neutralisieren, ist bisher noch nicht sicher ermittelt worden.
Ebenso wie bei Bypass-Operationen bilden sich Sauerstoffradikale auch in großen Mengen bei einer angioplastischen
Gefäßerweiterung mittels eines Ballonkatheters. Außerdem
weisen wissenschaftliche Studien darauf hin, daß die mittels eines Ballonkatheters durchgeführte perkutane transluminale
Angioplastie häufig zu keiner dauerhaften Gefäßöffnung führt, weil der zunächst erreichte Erfolg durch eine bald einsetzende
Gefäßverengung wieder zunichte gemacht wird. Auch hierfür werden die in großen Mengen auftretenden freien Sauerstoffradikale
verantwortlich gemacht, die vor, während und nach dem operativen Eingriff beobachtet werden. Offenbar führt die
Dehnung der inneren Wand des Gefäßlumens zu Gewebeschädigungen, die nicht nur durch ein beschleunigtes und verstärktes
Wachstum der inneren Gefäßwand (intima) kompensiert wird,
sondern auch eine verstärkte Ablagerung von Oxidationsprodukten der "low-density"-Lipoproteine zur Folge hat.
Es stellte sich deshalb die Aufgabe, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das in der Lage ist, die bei der
Beseitigung von Gefäßverschlüssen auftretenden Komplikationen durch die Bildung ungewöhnlich großer Mengen freier Sauer-0
stoffradikale zu unterbinden.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Arzneimittel, das Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch verträglichen
Salze in einer parenteralen Verabreichungsform enthält und
vor, während und/oder nach einer thrombolytischen Behandlung,
10.04.97
PlGl
- 4 - KEIL&SCHAAFHAUSEN
PATENTANWÄLTE
einer Bypass-Operation oder einer perkutanen, transluminalen
Angioplastie verabreicht wird. Dabei ist es erforderlich, daß
die Ascorbinsäure oder ihr Salz in einer ungewöhnlich hohen Konzentration, nämlich in einer Menge von 50 bis 500 mg/kg
Körpergewicht und Tag eingesetzt wird, weil nur so genügend hohe Wirkstoffkonzentrationen im Organismus erreicht werden,
um die bei einem chirurgischen Eingriff freiwerdenden Sauerstoffradikale vollständig abzufangen.
Es ist überraschend, daß der im Tierversuch gefundene Zusammenhang zwischen der Bildung großer Mengen von Sauerstoff
radikalen und dem Auftreten von Gewebsschädigungen sowie Herzarrhythmien oder sogar einem Herzstillstand, deren
Ursachen bis heute noch nicht voll verstanden werden, offenbar auch im menschlichen Organismus beobachtet werden kann.
Insbesondere war nicht zu erwarten, daß die Folgen der Beseitigung eines Gefäßverschlusses beim Menschen durch den
Einsatz eines Ascorbinsäure enthaltenden Arzneimittels beeinflußt werden können. Es ist nämlich zu berücksichtigen,
0 daß außer dem Menschen und den übrigen Primaten, Meerschweinchen, einigen Vögeln und Fischen alle übrigen Tiere, also auch
die in früheren medizinischen Untersuchungen eingesetzten Versuchstiere wie Schweine, Hunde oder Ratten die Fähigkeit
besitzen, Ascorbinsäure selbst zu synthetisieren. Sie verfügen deshalb im allgemeinen über ausreichend große Mengen Ascorbinsäure
in ihrem Organismus, um schädliche Sauerstoffradikale zu neutralisieren. Wenn bei derartigen Versuchstieren trotz
des Vorhandenseins natürlicher Ascorbinsäure schädliche Wirkungen durch freie Sauerstoffradikale auftreten, dann war
zu vermuten, daß Ascorbinsäure grundsätzlich nicht in der Lage ist, diese Sauerstoffradikale in ausreichendem Ausmaß
unschädlich zu machen. Wenn aber das Abfangen von Sauerstoffradikalen nicht einmal bei den selbst Ascorbinsäure synthetisierenden
Versuchstieren möglich ist, dann war auch nicht
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zu erwarten, daß Ascorbinsäure beim Menschen diese Aufgabe würde erfüllen können.
Es hat sich nun gezeigt, daß die günstigen Wirkungen von Ascorbinsäure und seiner Salze als Adjuvans bei der Beseitigung
von Gefäßverschlüssen beim Menschen noch verstärkt werden können, wenn die Ascorbinsäure in Kombination mit einem
anderen antioxidativen Vitamin, dem Vitamin E oder einer anderen Substanz aus der Gruppe der a-Tocopherole gegeben
wird. Da die Tocopherole fettlöslich und das Vitamin C wasserlöslich ist, ergänzen sich beide Vitamine optimal, wenn
sie erfindungsgemäß nicht in Mischung, sondern zur gleichzeitigen,
getrennten oder zeitlich abgestimmten, parenteralen Applikation als nebeneinander vorliegende Bestandteile einer
Verpackungseinheit angewendet werden.
Am Schweineherzen war zwar schon untersucht worden, daß eine kombinierte Verabreichung der Vitamine C und E die endothelialen
Funktionen bei einer Hypercholesterolämie verbessern 0 und die Ablagerung von Lipiden in zum Nachweis der Arteriosclerose
geschaffenen Tiermodellen verhindern kann (4) . Völlig unbekannt war jedoch, ob eine derartige Kombination von
Ascorbinsäure und Tocopherolen den Herzmuskel und andere Gewebe des Menschen vor den im Verlauf eines thrombolytischen
Eingriffes, einer Bypass-Operation oder einer perkutanen, transluminalen Angioplastie eintretenden Schädigungen bewahren
kann.
Überraschenderweise hat sich nun aber gezeigt, daß sowohl die
durch eine thrombolytische Behandlung, durch eine Bypass-Operation als auch die durch eine perkutane, transluminale
Angioplastie erzeugten Gewebsschädigungen erfindungsgemäß in bemerkenswerter Weise günstig beeinflußt werden.
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P-TENTAN WALTE
Eine Erklärung für die synergistischen Wirkungen einer Kombinationstherapie mit Ascorbinsäure und Tocopherolen als
Adjuvantien bei der Beseitigung von Gefäßverschlüssen könnte darin liegen, daß die wasserlösliche Ascorbinsäure ihre
Funktion als Fänger freier Sauerstoffradikale nur im wäßrigen, intracellulären und extracellulären Bereich auszuüben vermag.
Dagegen dringt das fettlösliche oc-Tocopherol auch in die
lipophilen Bereiche des Zellgewebes ein und kann dort, wo die Ascorbinsäure nicht hingelangt, freie Sauerstoffradikale
abfangen. Das ist deshalb so wichtig, weil für die durch die freien Sauerstoffradikale verursachten Schaden die Peroxidation
mehrfach ungesättigter Fettsäuren in den Lipiden der Zellmembranen verantwortlich gemacht wird. Den Schutz der
mehrfach ungesättigten Fettsäuren kann das Vitamin E in Gegenwart der Ascorbinsäure deshalb wirksam sicherstellen,
weil das oxidierte &agr;-Tocopherol durch Vitamin C wieder
reduziert wird und dann erneut seinen Schutz der mehrfach ungesättigten Fettsäuren gegenüber der Oxidation durch freie
Sauerstoffradikale entfalten kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kombinationspräparat,
das in einer Verpackungseinheit getrennt voneinander einerseits eine thrombolytisch wirksame Verbindung wie
Streptokinase, Urokinase, Hirudin, Heparin oder Antithrombin III in einer gebrauchsfertigen Darreichungsform und andererseits
eine gebrauchsfertige, Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch vertretlichen Salze enthaltende Arzneizubereitungen
sowie gegebenenfalls auch noch eine gebrauchsfertige Tocopherolzubereitung umfaßt. Diese Zubereitungen werden zur
gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Behandlung bei der Beseitigung von Gefäßverschlüssen als
parenterale Darreichungsformen eingesetzt.
Da auch bei der thrombolytische Beseitigung von Gefäßver-5 Schlüssen durch die Reperfusion große Mengen freier Sauer-
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PATENTANWÄLTE
stoffradikale gebildet werden und dort biochemische Oxidationsreaktionen
hervorrufen, die zu schweren Gewebsschädigungen bis hin zum Kammerflimmern oder zum Herzstillstand führen
können, besteht auch in diesem Fall die Notwendigkeit, durch Verabreichung großer Mengen von Ascorbinsäure oder einem ihrer
Salze den befürchteten Komplikationen zuvorzukommen. Durch eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte
parenterale Applikation von Ascorbinsäure oder einem ihrer Salze zusammen mit einer zur parenteralen Applikation
geeigneten thrombolytischen Verbindung sowie gegebenenfalls auch noch einer parenteral verabreichbaren a-Tocopherolverbindung
kann den sonst bei der thrombolytischen Beseitigung von Gefäßverschlüssen eintretenden Komplikationen in besonders
wirksamer Weise vorgebeugt werden. Alle für diese Behandlung erforderlichen Arzneizubereitungen werden erfindungsgemäß in
einer einzigen Verpackungseinheit dem Arzt zur Verfügung gestellt, so daß er bei der Therapie, bei der der Erfolg ganz
überwiegend von der möglichst schnellen Beseitigung des Gefäßverschlusses abhängt, alle erforderlichen Medikamente
0 sofort zur Hand hat und die notwendigen Behandlungsmaßnahmen kontinuierlich nacheinander durchführen kann.
Die Behandlung des von einem Gefäßverschluß bedrohten Patienten wird dabei beispielsweise so durchgeführt, daß dem
Patienten zunächst intravenös Streptokinase (1,0 &khgr; &Igr;&Ogr;6
Einheiten) oder Heparin in einer Menge von 2,5mg/kg über einen Zeitraum von 30 Minuten durch Infusion verabreicht wird.
Gleichzeitig erhält der Patient über einen Zeitraum von 4 Stunden eine Infusion von 70 ml einer 15%-igen Ascorbinsäurelösung,
die mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,0 bis 7,0 eingestellt ist. Dabei wird
der Zustand des Patienten ständig durch ein Elektrocardiogramm überwacht.
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PATENTANWÄLTE
Eine Gruppe von 20 durch einen Gefäßverschluß gefährdeten Patienten wurde nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise
behandelt und mit einer gleichgroßen Anzahl von Patienten verglichen, die bei sonst gleicher Behandlung keine
Ascorbinsäureinfusion während der Operation erhielten. Dabei zeigte sich, daß in der mit einer Ascorbinsäureinfusion
behandelten Patientengruppe signifikant weniger Komplikationen während der Operation und in der sich daran anschließenden
zweiwöchigen Beobachtungsphase auftraten. 10
(1) Grech, E.D., Dodd, N.J.F., Bellamy, CM. et al.: "Freeradical
generation during angioplasty reperfusion for acute myocardial infarction", The Lancet 341, 991-992
(1993)
(2) Grech, E.D., Bellamy, CM., Jackson, M.J. et al.: "Freeradical
activity after primary coronary angioplasty in 0 acute myocardial infarction", American Heart Journal
Vol. 127, No. 6, 1443-1449 (1994)
(3) Bolli, R., Jeroudi, M.O., Patel, B.S., Aroumo, O. 1. et
al.: "Marked reduction of free radical generation and contractile dysfunction by antioxidant therapy begun at
the time of reperfusion", Circulation Research 65, 607-622 (1989)
(4) Nunes, G.L., Sgoutas, D.S., Redden, S.S. et al.: "Combi-
0 nation of vitamins C and E alters the response to coronary balloon injury in the pig", Arteriosclerosis,
Thrombosis, and Vascular Biology Vol. 15, No. 1, 156-165 (1995)
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Claims (1)
- Keil&SchaafhausenPATENTANWÄLTESchutzansprüche:1. Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthaltende, parenteral anzuwendende Arzneizubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Dosierung der Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze in einer Menge von 50 bis 500 mg/kg Körpergewicht ermöglicht und zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden kann, die durch pathologisch erhöhte Konzentration freier Radikale hervorgerufen werden.2. Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Verpackungseinheit getrennt voneinandera) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthaltende undb) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, eine a-Tocopherolverbindung enthaltendeArzneizubereitung aufweist, die zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung als Adjuvantien bei der Beseitigung von Gefäßverschlüssen eingesetzt werden.3. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Verpackungseinheit getrennt voneinandera) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, mehr als 5 g Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthaltende und10.07.97* Y_ 2 - KEIL&SCHAAFHAUSENpatentanwälteb) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, 0,1 bis 2 g einer a-Tocopherolverbindung enthaltendeArzneizubereitung aufweist.4. Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Verpackungseinheit getrennt voneinandera) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, Ascorbinsäure oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthaltende undb) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, eine thrombolytische Verbindung enthaltende und gegebenenfalls zusätzlichc) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, eine Tocopherolverbindung enthaltendeArzneizubereitung aufweist, die zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der Beseitigung von Gefäßverschlüssen eingesetzt werden.5. Kombinationspräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Verpackungseinheit getrennt voneinandera) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, mehr als 5 g Ascorbinsäure oder einesihrer physiologisch verträglichen Salze enthaltende undb) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, eine thrombolytisch wirksame Verbindung10.07.97_ 3 - KEIL&SCHAAFHAUSENPATENTANWÄLTEwie Streptokinase, Urokinase, Hirudin, Heparin oder Antithrombin als Trockensubstanz zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel in einer zur Beseitigung eines Gefäßverschlusses üblichen Menge enthaltende und gegebenenfalls zusätzlichc) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, 0,1 bis 2r0 einer Tocopherolverbindung enthaltende
10Arzneizubereitung aufweist.10.07.97
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| R207 | Utility model specification |
Effective date: 19971002 |
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| R150 | Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years |
Effective date: 20000530 |
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| R151 | Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years |
Effective date: 20030429 |
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| R152 | Utility model maintained after payment of third maintenance fee after eight years |
Effective date: 20050503 |
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| R071 | Expiry of right |