DE2942105A1

DE2942105A1 - Verfahren zur synthese von ketosaeuren oder -estern

Info

Publication number: DE2942105A1
Application number: DE19792942105
Authority: DE
Inventors: Muthunadar P Periasamy
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1979-10-18
Publication date: 1980-04-30
Also published as: FR2439177A1; NL7907734A; FI793220A; GB2033391A; BE879537A; SE7908597L; JPS5594336A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Darstellung von Ketosäuren oder -estern oder deren Vorstufen, z.B. von Diestern der Acetondicarbonsäure. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung einer oc-Hydroxysäure , wie Zitronensäure, mit einer wasserfreien anorganischen Säure oder einem wasserfreien Carbonsäureanhydrid hergestellt.

Acetondicarbonsäureester sind beispielsweise verwendbar als Katalysatoren für die Polymerisation von Chloropren und können auch mit primären Aminen und Halogenaceton zu substituierten Pyrrolestern umgesetzt werden, die pharmazeutische Produkte darstellen. Acetondicarbonsäureester können durch Behandlung von Zitronensäure oder ihrer Ester mit einer starken Säure und nötigenfalls anschließender Veresterung mit einem esterbildenden Alkohol hergestellt werden. Die ÜS-PSen 2,887,508 und 2, 84-8,480 beschreiben beibeielsweise beide die Umsetzung von Zitronensäure mit konzentrierter Schwefelsäure oder Oleum zu Aceton-dicarbonsäure, die anschließend verestert werden kann. Die DE-AS 1 160 beschreibt die Umsetzung von Zitronensäure mit Chlorsulfonsäure mit nachfolgender Alkoholzugabe zu dem Reaktionsgemisch zum Zwecke der Darstellung von Acetondicarbonsäureestern.

Die Umsetzungen von Zitronensäure mit starker Säure der in diesen Druckschriften beschriebenen Art werden im

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allgemeinen von der Entwicklung von Kohlenmonoxid und möglicherweise anderen gasförmigen Reaktionsprodukten, wie HCl, begleitet. Diese Gasentwicklung kann ein ziemlich ausgeprägtes und unerwünschtes Schäumen des Reaktionsgemisches während der Herstellung der Acetondicarboxylatester verursachen. Die Bekämpfung dieses Schäumens des Reaktionsgemisches kann besonders lästig sein, wenn Acetondicarboxylatester in technischem Maßstabe hergestellt werden. Die Reaktionsteilnehmer müssen viel langsamer als es erwünscht ist zusammen gegeben werden, um das Schäumen auf ein Mindestmaß zu beschränken. Das Schäumen des Reaktionsgemisches stört auch beim Mischen der Reaktionsteilnehmer, was zu längeren Reaktionszeiten und möglicherweise geringeren Produktausbeuten führen kann. Bei diesen Problemen der Herstellung von Ketosäuren und -estern, z.B. von Acetondicarbonsäuren und ihren Estern, aus <*-Hydroxysäuren, z.B. Zitronensäure, besteht ein fortgesetztes Bedürfnis, die Verfahren zur Herstellung dieser industriell wertvollen Verbindungen zu verbessern.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Umsetzung von oc-Hydroxysäuren, wie Zitronensäure, mit einem sauren Reaktionsmittel zu Ketosäuren oder -estern, wie Acetondicarbonsäure oder ihren Estern. Insbesondere soll eine verbesserte Acetondicarboxylatsynthese geschaffen werden, welche die im allgemeinen bei derartigen Reaktionen auftretenden

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Probleme durch das Schäumen des Reaktionsgemisches auf ein Mindestmaß herabsetzt. Darüber hinaus soll dieses Syntheseverfahren zur Herstellung technischer Mengen der gewünschten Acetondicarbonsäureester mit Erfolg geeignet sein.

Nach der Erfindung wird eine oc-Hydroxysäure, wie Zitronensäure, oder einer ihrer Ester mit einer wasserfreien anorganischen Säure oder Carbonsäureanhydrid zu einer Ketosäure oder einem Ketoester oder deren Vorstufe, z.B. zu Acetondicarbonsäure oder ihrem Ester, umgesetzt. Dabei wird die Reaktion in einem Reaktionsmedium durchgeführt, das ein inertes, mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel aufweist. Wenn das gewünschte Reaktionsprodukt ein Ketosäureester, wie Acetondicarbonsäureester ist, umfaßt der vorliegende Verfahren wahlweise ferner die Umsetzung des aus «-Hydroxysäure und saurem Reaktionsmittel gebildeten Reaktionsproduktes mit einem Alkohol in dem gleichen mit Wasser unmischbaren, inerten, organischen Lösungsmittel unter Bildung beispielsweise eines Diesters, wie Acetondicarbonsäurediäthylester. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Herstellung von Ketosäuren, Keto- -estern oder ihren Vorprodukten, wie z.B. Acetondicarbonsäure, Acetondicarbonsäureester oder ihren Vorstufen, bei Benutzung eines solchen organischen flüssigen Lösungsmittels als Reaktionsmedium in kürzeren Reaktionszeiten durchgeführt werden kann und die Schäumungsprobleme des Reaktionsgemisches im wesentlichen beseitigt werden können. Der Ein-

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satz "besonderer Arten organischer Lösungsmittel kann nach Beendigung der Reaktion auch die Gewinnung der als Reaktionsprodukte anfallenden Ester erleichtern.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten <*· -Hydroxysäuren werden beispielsweise angegeben durch die allgemeine Formel

CH₂COOH

(CH )
I ^d ^x

HO-C-COOH

I
R

in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (CHp) CH₂COOH und χ eine Zahl von 0 bis 3 bedeuten. Beispiele solcher α-Hydroxysäuren sind Zitronensäure, Äpfelsäure, Hydroxybernsteinsäure und <*-Hydroxyadipinsäure. Ester dieser Säuren, z.B. niedere G^ ^-Alkylester können auch eingesetzt werden.

Die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendete et--Hydroxysäure ist Zitronensäure in ihrer wasserfreien Form oder in Monohydratform. Zitronensäure kann mit einer Säure, wie Chlorsulfonsäure, unter Bildung eines Acetondicarbonsäure- oder Acetondicarbonsäureester-Vorprodukts umgesetzt werden gemäß der Reaktionsgleichung

CH₀-COOH CH_oC0_oS0,H

I d , d d S

1 HO-C-COOH + 3 C1SO,H -* 1C=O + 3HCl + H₀SO.

ι -^i ^d

CH₂-COOH CH₂CO₂SO₅H + CO

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Das Sulfonsäureanhydrid-Zwischenprodukt kann zu Acetondicarbonsäure hydrolysiert oder gemäß der Reaktionsgleichung verestert werden q

CH_o-C0_oS0,H CH₀-C-OR

I ^{d d} ? \ ^d

C=O + ROH —► C=O + 2 HpSO.

I Überschuß I ^m-,

CH_o-C0_oS0,H CH₀-C-OR

2 2 5 c Ii

wobei R eine Alkohol bildende Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Alkyl, bedeutet.

Als Ausgangsstoff in der Reaktion können auch Ester der «.-Hydroxysäuren eingesetzt werden. Diese Ester liefern bei Umsetzung mit der wasserfreien anorganischen Säure oder dem Carbonsäureanhydrid die entsprechenden Ketoester, so daß eine weitere Veresterung des Reaktionsproduktes mit einem veresternden Alkohol nicht nötig ist.

Das saure Reaktionsmittel für die Umsetzung der oc -Hydroxysäuren zu dem entsprechenden Ketosäure- oder Ketoester-Vorprodukt kann eine im wesentlichen wasserfreie anorganische Säure oder ein im wesentlichen wasserfreies Carbonsäureanhydrid sein. Säuren und Anhydride dieser Art sind jene, die flüssig sind oder in dem beim vorliegenden Verfahren verwendeten flüssigen Reaktionsmedium gelöst werden können. Beispiele für geeignete wasserfreie anorganische Säuren sind Chlorsulfonsäure, 100 %ige Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure (Oleum), rauchende Salpetersäure, 100 %ige Orthophosphorsäure, wasserfreie Polyphosphorsäuren,

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wie Metaphosphorsäure und Pyrophosphorsäure, und dergl..

Das verwendete Carbonsäureanhydrid kann bis zu 15 oder mehr Kohlenstoffatome haben und aliphatische, z.B. alkanartige, aromatische oder gemischte aliphatisch-aromatische Struktur aufweisen. Beispiele geeigneter Carbonsäureanhydride sind Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid und dergl.. Wenn ein Carbonsäureanhydrid bei der erfindungsgemäßen Umsetzung eingesetzt wird, kann im allgemeinen in Verbindung mit dem Carbonsäureanhydrid ein stark saurer Katalysator, wie z.B. Fluorosulfonsäure, verwendet werden. Unter den bei dem vorliegenden Verfahren einsetzbaren sauren Reaktionsmitteln werden Chlorsulfonsäure, 100 %ige Schwefelsäure und Oleum bevorzugt. Chlorsulfonsäure wird am meisten bevorzugt und kann im allgemeinen in ihrer technisch verfügbaren reinen,wasserfreien, flüssigen Form eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß wird die Umsetzung der oc-Hydroxysäure mit dem sauren Reaktionsmittel in einem inerten, organischen, flüssigen Lösungsmittel durchgeführt, das mit Wasser nicht mischbar ist. In dem Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist ein Lösungsmittel dann "inert", wenn es unter den Bedingungen des vorliegenden Verfahrens weder mit der «-Hydroxysäure noch mit dem sauren Reaktionsmittel reagiert. Das organische Lösungsmittel kann daher

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eine inerte, mit Wasser umnischbare Flüssigkeit sein, die hauptsächlich aus Kohlenstoff und einem kleineren Gewichtsprozensatz Wasserstoff und mit oder ohne einer kleineren Menge wenigstens eines der Elemente Sauerstoff, Stickstoff, Halogen und dergl., besteht. Im allgemeinen sind diese inerten, mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe oder aliphatische oder aromatische halogeniert e Kohlenwasserstoffe. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise halogen!erte Alkane, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan und 1,1-Dichloräthan. Halogenierte Aromaten, wie Chlorbenzol, p-Dichlorbenzol und dergl. können auch eingesetzt werden.

Um nach Beendigung der Reaktion die Gewinnung des Produktes zu erleichtern, ist das inerte, mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel vorzugsweise schwerer als Wasser und auch vorzugsweise ein solches, das mit Wasser ein Azeotrop bildet. Lösungsmittel, die schwerer als Wasser sind, lassen sich in technischen Verfahren bevorzugt von wässrigen Stoffen trennen, die bei den Arbeitsgängen der Produktgewinnung dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Lösungsmittel, die mit Wasser Azeotrope bilden, dienen auch mit Vorteil zur Entfernung von Wasser aus dem nach Beendigung der Reaktion angefallenen organischen Produkt. Derartige Lösungsmittel haben im allgemeinen einen Siedepunkt zwischen etwa 35 ⁰C und 175 ⁰C. Bevorzugte Lösungsmittel, die schwerer als Wasser sind und ein Azeotrop

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"bilden, sind Dichlormethan und Dichloräthane.

Das inerte, mit Wasser nicht mischbare, organische Lösungsmittel kann in einer Menge eingesetzt werden, die ausreicht, um das Schäumen des Reaktionsmediums zu verringern und die oc.-Hydroxy säure in dem das saure Reaktionsmittel enthaltenden Reaktionsmedium zu suspendieren. Vorzugsweise liegt das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu flüssigem saurem Reaktionsmittel in dem Bereich von etwa 1:1 bis 6:1, insbesondere in dem Bereich von etwa 2:1 bis 4:1.

Die ex.-Hydroxysäure und der saure Reaktant können in irgendeiner gewünschten Weise mit dem als Reaktionsmedium dienenden organischen Lösungsmittel vereinigt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform jedoch wird das saure Reaktionsmittel dem organischen Lösungsmittel zugesetzt, und die λ-Hydroxysäure wird anschließend zu dem säurehaltigen Reaktionsmedium zugegeben. Das saure Reaktionsmittel wird mit Vorteil in einem molaren Überschuß von wenigstens etwa 10 % über der stöchiometrischen Konzentration in Bezug auf die oc-Hydroxysäure verwendet. Wenn beispielsweise wasserfreie Zitronensäure und Chlorsulfonsäure als Reaktionspartner verwendet werden, kann das Molverhältnis von Chlorsulfonsäure zu Zitronensäure wenigstens etwa 3,1:1 betragen.

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Die Umsetzung zwischen einer <*-Hydroxysäure, wie Zitronensäure, und dem sauren Reaktionsmittel, wie Chlorsulfonsäure, erfolgt im allgemeinen "bei Temperaturen zwischen etwa 15 und. 85 ⁰C, vorzugsweise in dem Bereich von etwa 20 ⁰C bis 35 ⁰C. Äußere Kühlung oder Erwärmung des Reaktionsgemisches kann dazu dienen, die Reaktionstemperaturen innerhalb dieser Grenzen zu halten. Die Zugabe der Reaktionspartner erfolgt gewöhnlich so schnell wie möglich, ohne daß ein unmäßiges Schäumen des Reaktionsgemisches entsteht. Die Verwendung des organischen Lösungsmittels bei der Reaktion erlaubt im allgemeinen eine schnellere Zugabe der Reaktionsmittel als ohne Verwendung von Lösungsmittel, da das Schäumen infolge Gasentwicklung in dem Lösungsmittel enthaltenden System beträchtlich verringert ist. Die Umsetzung zwischen der or-Hydroxysäure und der anorganischen Säure oder dem organischen Säureanhydrid wird im allgemeinen eine genügende Zeit fortgesetzt, um die Reaktion in dem gewünschten Maße zuende zu führen, vorzugsweise, bis die Gasentwicklung im wesentlichen aufgehört hat. Gewöhnlich sind Reaktionszeiten von etwa 1 bis 7 oder 8 Stunden ausreichend. Gewünschtenfalls kann das Reaktionsgemisch während und nach der Reaktionsmittelzugabe gerührt werden. Die Gasentwicklung hält jedoch das Reaktionsgemisch schon in Bewegung.

Die Umsetzung zwischen <X-Hydroxysäure und der anorganischen Säure oder dem organischen Säureanhydrid erfolgt

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vorzugsweise in einem im wesentlichen wasserfreien Reaktionsmedium. Wenngleich kleine Wassermengen toleriert werden können, kann jegliches Wasser im Reaktionsgemisch vorzugsweise mit der anorganischen Säure oder dem organischen Säureanhydrid reagieren und dadurch die Ausbeute des gewünschten Säure- oder Ester-Produktes herabsetzen.

Wenn als Ausgangsstoff oc-Hydroxysäureester eingesetzt werden, ist das nach dem vorliegenden Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt der entsprechende Ketoester. Dieses Produkt kann ohne weitere Umsetzung oder chemische Veränderung aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Wenn jedoch bei dem vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial

<*· -Hydroxysäure an sich eingesetzt wird, kann das Reaktionsprodukt aus oc-Hydroxysäure und saurem Reaktionsmittel mit einem alkoholischen Veresterungsmittel weiter zu einem in Form eines Ketoesters, z.B. des Acetondicarbonsäurediesters, gewinnbaren Produktes umgesetzt werden.

Diese Veresterung erfolgt im allgemeinen durch Zugabe eines geeigneten wasserfreien alkoholischen Veresterungsmittels zu dem Reaktionsgemisch. Derartige Veresterungsmittel sind im allgemeinen einwertige Alkohole der Formel ROH, in der R eine geeignete Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet. Beispiele für diese Veresterungsmittel sind niedere Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich Cycloalkanole und Aralkylalkohole, wie Benzylalkohol. Bevorzugte Veresterungsmittel sind wasserfreies Methanol, wasserfreies

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Äthanol und wasserfreies Isopropanol.

Das alkoholische Veresterungsmittel wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, nachdem die Umsetzung zwischen der

oc-Hydroxysäure und der wasserfreien anorganischen Säure oder dem wasserfreien Carbonsäureanhydrid zuende gegangen ist. Demzufolge wird der Alkohol im allgemeinen dem das organische Lösungsmittel enthaltenden Reaktionsgemisch zugesetzt, nachdem die Gasentwicklung im wesentlichen "beendet ist. Das alkoholische Veresterungsmittel wird vorteilhaft in stöchiometrischem Überschuß verwendet, um brauchbare Ausbeuten des gewünschten Ester-Produktes sicherzustellen. Im allgemeinen hängt das Molverhältnis des alkoholischen Veresterungsmittels zu der <x-Hydroxysäure von den eingesetzten Reaktionsteilnehmern ab. Wenn beispielsweise Zitronensäure verwendet wird, kann das Molverhältnis des alkoholischen Veresterungsmittels zu Zitronensäure wenigstens 2:1, insbesondere wenigstens 7,5:1 betragen. Die Veresterung wird im allgemeinen in Abhängigkeit von dem eingesetzten alkoholischen Veresterungsmittel bei Temperaturen von etwa 20 ⁰G bis 150 ⁰C durchgeführt. Wenn man Äthanol benutzt, beträgt die Veresterungstemperatur mit Vorteil etwa 25 bis 35 ⁰C. Wenn das Veresterungsmittel Isopropanol ist, können Veresterungstemperaturen von etwa 30 bis 50 ⁰C angewendet werden. Man läßt die Veresterungsreaktion fortschreiten, bis sie in dem gewünschten Maße zuende gegangen ist. Im allgemeinen sind Veresterungszeiten von etwa 1 bis 8 Stun-

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den ausreichend.

Nach Bildung der Ester wie z.B. Acetondicarbonsäurediester, in dem vorzugsweise im wesentlichen wasserfreien Reaktionsgemisch können die gewünschten Froduktester mittels verschiedener geeigneter Trenn- und Reinigungstechniken gewonnen werden. Bei einer charakteristischen Gewinnungsmethode wird nach vollständiger Veresterung dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und mit dem Reaktionsgemisch eine ausreichende Zeitdauer gerührt. um die in dein Gemisch verbliebenen wasserlöslichen sauren Produkte und/oder Reaktionsmittel, z.B. ^SG,, zu lösen. Kan überlaßt das Reaktionsgemisch dann der Trennung in Λ) eine wässrige Phase, die gelöste saure Reaktionsteilnehmer und Reaktionsprodukte und eine kleine Menge des gewischten Esterproduktes enthält, und 2) eine organische Fnase, die im wesentlichen das gesamte Ester-Reaktionsprodukr enthält,

Die so gebildete wässrige 'and organische Phase werden getrennt, und die wässrige Phase *'ird dann mit einer weiteren Menge des organischen Lösungsmittels extrahiert, um die in der wässrigen Phase verbliebene geringe ^enge Ester-Produkt zu entfernen. Dieser Extrakt kann darm mit der anfangs von dem Reaktionsgemisch abgetrennten organischen Phase vereinigt werden. Die erhaltene vereinigte organische Phase wird mit einer ein neutralisierendes Salz, wie Ficarbonat, enthaltenden wässrigen Lösung gewaschen, um Jegliche in der

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organischen Phase verbliebenen sauren Verunreinigungen zu entfernen. Eine letzte Wasserwäsche dient dazu, zurückgebliebene Spuren des neutralisierenden Salzes zu entfernen»

Gewünschtenfalls kann das Esterprodukt in reiner Porn aus der organischen Phase dadurch isoliert werden, daß man das organische Lösungsmittel durch übliche Destillationsverfahren abtreibt. Die so entfernten Lösungsmittel können in die Acetondicarboxyiatester-Synthese zurückgeführt und wiederverwendet werden, wenn das Lösungsmittel - wie bevorzugt - mit Wasser ein Azeotrop bildet, dient die Destillation zur Lösungsmittelrückgewinnung auch zur Trocknung der das Produkt enthaltenden organischen Phase, indem man Wasser durch Verdampfung des Wasser/Lösungsmittel-Azeotrops aus der organischen Phase entfernt. Auf diese Weise können herkömmliche, aber relativ lästige Methoden der Produkttrocknung unter Benutzung beispielsweise von Trocknungsmitteln, wie wasserfreiem Natriumsulfat, vermieden werden.

Das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, welche die Erfindung nicht einschränken sollen.

Beispiel 1

150 ml 1,2-Dichloräthan werden in einen 1 Liter-Kolben gefüllt, der mit einem Gasaustrittsstutzen versehen ist. Während das Dichloräthan Zimmertemperatur hat, werden 53 ml

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(ο,8 Mol) Chlorsulfonsäure (rein) langsam dem Kolbeninhalt zugesetzt. Es wird ein Temperaturabfall von 3 bis 4- ⁰C festgestellt. Dann werden 50 g (0,26 Mol) wasserfreie Zitronensäure in kleinen Anteilen über einen Zeitraum von 10 bis 20 Minuten verteilt zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 20 und 22 ⁰G gehalten wird. Die Benutzung von Dichloräthan als Lösungsmittel in solch einem Versuchsgang beseitigt praktisch das Schäumen des Reaktionsgemisches während der Reaktion. Nach vollständiger Zugabe der Zitronensäure wird das Gemisch bei 20 bis 25 C gehalten und gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (etwa 5 Stunden).

Das Reaktionsgemisch wird dann auf 3 bis 5 C abgekühlt, und es werden 90 g wasserfreies denaturiertes Äthanol in einem Zeitraum von 15 Minuten in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 25 G ansteigt. Nach vollständiger Äthanolzugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 30 ⁰C erhöht und zwei Stunden unter Rühren zwischen 30 und 35 ⁰G gehalten.

Nach Beendigung der Veresterung wird das Reaktionsgemisch auf 15 ⁰C abgekühlt, und in einem Zeitraum von 15 Minuten werden 200 ml wasser dem Gemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt; dann überläßt man es der Trennung in eine obere wässrige Schicht und eine untere organische Schicht. Die organische Schicht (200 ml)

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wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit 100 ml zusätzlichem Dichloräthan extrahiert. Der Dichloräthanextrakt wird dann mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt, so daß 300 ml organische Lösung vorliegen. Diese organische Lösung wird zuerst mit 100 ml einer 4 %igen Natriumbicarbonatiösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen.

Die sich ergebende organische Fraktion (300 ml) wird destilliert, wobei etwa 250 ml Dichloräthan-Lösungsmittel aufgefangen werden. Das zurückbleibende Rohprodukt ist Diäthylacetcndicarboxylat, das in einer Ausbeute von 94 bis 96 %, bezogen auf die anfangs eingesetzte Zitronensäure, anfällt.

Eine im wesentlichen gleiche Herstellung von Diäthylacetondicarboxylat ergibt sich, wenn man bex der Arbeitsweise des Beispiels 1 zuerst die Zitronensäure dem Dichloräthan-Lösungsmittel zusetzt und dem Reaktionsgemisch dann langsam (5 ml alle 1 1/2 Minuten) eine reine Chlorsulfonsäure zufügt.

Beispiel 2
150 ml Dichlormethan werden in einen Dreihaiskclben

von 1 Liter Fassungsvermögen gegeben und mit einem Eiswasserbad auf 5 °C gekühlt. 55 ml Chlorsulfonsäure werdei iangsair ohne merklichen Temperaturanstieg dem Kolben zu-

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gesetzt. Dann werden 54- g Zitronensäure-Monohydrat in einem Zeitraum von 2 1/2 Stunden portionsweise zugesetzt. Man beobachtet in dem Kolben eine sehr schwache Schaumbildung; am Ende der Zitronensäurezugabe wird das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10 ⁰C abgekühlt, und 180 g gekühltes absolutes Methanol werden während eines Zeitraums von 20 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 15 und 25 ⁰C bleibt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann mit warmem Wasser auf etwa 30 ⁰C erhöht, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 30 bis 35 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10 ⁰C abgekühlt, und es werden 200 ml eiskaltes Wasser zugefügt.

Das Reaktionsgemisch wird dann in einen Scheidetrichter gegeben und in eine organische Schicht (etwa 150 ml) und eine wässrige Schicht (etwa 4-70 ml) getrennt. Die wässrige Schicht wird mit zwei Chargen (75 ml; 50 ml) Dichlormethan extrahiert. Beide Chargen werden dann mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereinigt (insgesamt 310 ml organische Phase). Die organische Schicht wird dann mit 100 ml einer 5 %igen Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit 100 ml Wasser gewaschen.

Die gewaschene organische Fraktion wird 3 Stunden azeotrop destilliert, um 24-0 ml Dichlormethan-Lösungsmittel

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abzudestillieren. Das zurückbleibende Rohprodukt (Ausbeute 85 °/o) wird zur Vakuumdestillation bei 15 bis 16 mm in einen anderen Kolben überführt. Einschließlich des verkohlten Rückstandes erhält man die folgenden vier Fraktionen: Fraktion I: 1,3 g "bei 120 bis 138 ⁰C Fraktion II: 40,0 g bei 139 his 141 ⁰C Fraktion III: 0,4 g bei 142 ⁰C Rückstand: 3,2 g.

Beispiel 3

Ein Dreihals-Rundbodenkolben von 1 Liter Inhalt wird in ein Bad von geregelter Temperatur gesetzt und mit einem mechanischen Rührer, einem Kondensator und einem Zugabetrichter ausgestattet. Es werden 100 g wasserfreie Zitronensäure und 400 ml 1,2-Dichloräthan in den Kolben eingefüllt. Während das Reaktionsgemisch gerührt und auf der Temperatur von 20 bis 22 C gehalten wird, werden 106 ml Chlorsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 3 Stunden gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat.

Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5 ⁰C abgekühlt, und es werden 235 S absolutes Isopropanol zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 25 ⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird dann auf 50 ⁰C erwärmt, 4 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Dem Reaktionsgemisch von etwa 25 ⁰C werden 400 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt, in dem es

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in 670 ml einer oberen wässrigen Phase und 510 ml einer unteren organischen Phase getrennt wird. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Dichloräthan extrahiert. Dabei entstehen 220 ml organischer Extrakt, der mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt wird. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit 200 ml wässriger 4- %iger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wird durch azeotrope Destillation abgetrieben, wobei man ein Öl erhält, das roher Acetondicarbonsäurediisopropylester ist. Man erhält eine Rohproduktausbeute von 34,5 %, bezogen auf Zitronensäure.

Beispiel 4-

318 kg Chlorsulfonsäure werden in einen Reaktionsbehälter eingefüllt. Dann wird der Reaktor mit 621 kg 98 %igem Äthylendichlorid beschickt. Bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 ⁰C werden 163 kg wasserfreie körnige Zitronensäure TJSP mit einer regulierten Geschwindigkeit von 5 kg je Minute dem Reaktor zugesetzt, bis die Gesamtmenge zugegeben ist. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann 5 Stunden lang zwischen 20 und 25 ⁰C gehalten.

Das Reaktionsgemisch wird in einen anderen gekühlten Reaktionsbehälter überführt, und es werden 297 kg wasserfreies denaturiertes Äthanol mit einer regulierten Geschwindigkeit von 3 kg je Minute zugesetzt, wobei die Temperatur

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des Reaktionsgemisches unter 30 ⁰C gehalten wird. Nach der Äthanolzugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden zwischen 30 und 35 ⁰C gehalten.

659 kg (659 Liter) Wasser werden in einen separaten Reaktionsbehälter gefüllt und auf 5 bis 10 ⁰C gekühlt. Das Reaktionsgemisch, welches das rohe Acetondicarboxylat-Produkt enthält, wird dann auf 5 "bis 10 ⁰C abgekühlt und in den das Wasser enthaltenden Reaktionsbehälter überführt, wobei die Temperatur in diesem Behälter unter 25 °C gehalten wird. Man rührt das Gemisch dann eine halbe Stunde und läßt es eine halbe Stunde absitzen und sich in eine obere wässrige Phase und eine untere organische Phase trennen.

Die untere organische Phase wird in einen getrennten Reaktionsbehälter überführt, und der die wässrige Phase enthaltende Behälter wird mit 411 kg Äthylendichlorid beschickt. Man extrahiert die wässrige Phase durch 1/2stündiges Rühren dieses Behälters, läßt das Gemisch 1/2 Stunde absitzen und sich trennen und bringt dann die untere organische Extraktphase in den Behälter, der die vorher von dem Reaktionsgemisch abgetrennte organische Phase enthält.

Die vereinigten organische Fraktionen werden 1/2 Stunde mit einem Gemisch aus 310 Liter Wasser und 15 kg Natriumbicarbonat gewaschen, worauf die gewaschene organische Schicht abgetrennt und mit ihr ein separater Reaktionsbe-

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hälter beschickt wird. Die organische Phase wird erneut eine halbe Stunde mit 365 Liter Wasser gewaschen, von der wässrigen Waschflüssigkeit abgetrennt und in einen mit einem Kondensator ausgestatteten, beheizten Reaktionsbehälter überführt. Das organische Gemisch wird c'.ann mit Niederdruckdampf auf 80 bis 90 ⁰C erwärmt, und von dem Gemisch werden zunächst 411 kg Äthylendichlorid abgetrieben. Durch anschließendes Erhitzen des Gemisches auf 125 bis 130 ⁰C wird weiteres Äthylendichlorid von dem Gemisch abgetrieben, bis das gesamte Äthylendichlorid entfernt ist.

Das zurückbleibende Rohprodukt ist Acetondicarbonsäurediäthylester, dem eine Probe zur Untersuchung entnommen wird. Es wurde eine Ausbeute von etwa 97 bis 99 %» bezogen auf die anfangs eingesetzte Zitronensäure, erzielt.

Kurz zusammengefasst besteht die Erfindung darin, Ketosäuren oder Ketoester oder ihre Vorprodukte, z.B. Acetondicarbonsäurediester durch Umsetzung einer <*-Hydroxysäure, z.B. Zitronensäure, oder eines ihrer Derivate mit einer wasserfreien anorganischen Säure oder wasserfreiem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines inerten, mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels herzustellen. Schwierigkeiten beim Verfahren können verringert werden, wenn die Ketosäuren oder Ketoester in einem Reaktionsmedium hergestellt werden, das ein solches organisches Lösungsmittel enthält.

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Claims

Patentansprüche

, 1./Verfahren zur Herstellung von Ketosäuren, Ketoestern oder Anhydrid-Vorprodukten der Ketosäuren oder Keto ester durch Umsetzen einer «.-Hydroxysäure der Formel

CH₂COOH

HO-C-COOH
I
R

in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (CH₂)_xCH₂C00H und χ die Zahl 0 bis 3 bedeuten, oder ihres Esters mit einem sauren Reaktionsmittel, das man unter wasserfreien anorganischen Säuren und Carbonsäureanhydriden auswählt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Reaktionsmedium durchführt, das ein mit Wasser nicht mischbares, inertes, organisches Lösungsmittel aufweist.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die c*-Hydroxysäure unveresterte Zitronensäure ist, die man mit einer wasserfreien, flüssigen anorganischen Säure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt aus Zitronensäure und wasserfreier anorganischer Säure durch Zusatz eines wasserfreien alkoholischen Veresterungsmittels zu dem Reaktionsgemisch verestert.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß man ein mit Wasser ein Azeotrop bildendes organisches Lösungsmittel einsetzt.
5· Verfahren nach Anspruch 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) das Molverhältnis des alkoholischen Veresterungsmittels zu Zitronensäure wenigstens etwa 2:1 und

B) das Volumenverhältnis des organischen Lösungsmittels zu der flüssigen anorganischen Säure in dem Bereich von etwa 1:1 bis 6:1 wählt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreie flüssige anorganische Säure Chlorsulfonsäure einsetzt.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbares, inertes, organisches Lösungsmittel Di chlorine than oder Dichloräthan einsetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als das alkoholische Veresterungsmittel ein niederes Alkanol mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen einsetzt.
9· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen Zitronensäure und wasserfreier flüssiger anorganischer Säure bei einer Temperatur von etwa 15 bis 85 ⁰C und die Umsetzung zwischen dem alkoholischen Veresterungsmittel und dem Reaktionsprodukt aus Zitronensäure und wasserfreier anorganischer Säure bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150 ⁰C durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkoholisches Veresterungs mittel wasserfreies Methanol, wasserfreies Äthanol oder wasserfreies Isopropanol einsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreie flüssige anorganische Säure Chlorsulfonsäure und als mit Wasser nicht

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mischbares, inertes, organisches Lösungsmittel Dichlormethan und/oder Dichloräthan einsetzt.

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