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Tetrahydro-1 ,3-thiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende kosmetische Mittel Die Erfindung betrifft 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinderivate,
die Herstellung dieser Verbindungen und kosmetische Mittel mit einem Gehalt an diesen
Verbindungen zur Bekämpfung der Kopfschuppen.
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Es ist bekannt, daß kosmetische Mittel mit einem Gehalt an 1-Hydroxy-2-pyridinthion
oder dessen Salzen, insbesondere dem Zinksalz, gegen Kopfschuppen wirksam sind.
Aufgrund der in üblichen kosmetischen Lösungsmitteln wie Wasser und Alkoholen begrenzten
Löslichkeit des Zink-Pyridinthions kann es nur in Form von Suspensionen in diesen
kosmetischen Mitteln eingesetzt werden.
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Klare kosmetische Mittel, wie zum beispiel klare Shampoos oder klare
Haarwässer, mit einem Gehalt an Zink-Pyridinthion können daher nicht hergestellt
werden.
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Demgegenüber wurde nun gefunden, daß kosmetische Mittel enthaltend
übliche kosmetische Träger- und Zusatzstoffe, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an mindestens einem 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin der allgemeinen Formel
in der R1 einen der Reste H> Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halogenalkyl,
Cyanoalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, im Aryl-Teil substituiertes
Arylalkyl, Aryl, Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Alkoxy-, Aryloxy-, Cyano-substituiertes
Aryl, Pyridyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Thienyl, Aryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridazinyl,
Thiadiazolyl, Pyrimidinyl und Thiazinyl darstellt, R² und R³ unabhängig voneinander
H, Alkyl, Cycloalkyl, Halogen, Carboxyl, Arylalkyl, Aryl, substituiertes Aryl bedeuten,
R4 einer der Reste H, Alkyl, Halogenalkyl, CarboxyaSkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl,
Halogen, Aryl, substituiertes Aryl, 2-Furyl, substituiertes 2-Furyl ist und R5 die
Bedeutung Si, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Halogen, Aryl und substituiertes Aryl
hat,
zur bekEmprung der Kopfschuppen, die oben genannten Nachteile
nicht aufweisen.
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Die als Bestandteil der hier beschriebenen kosmetischen Mittel genannten
4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazine der Formel (I) weisen eine gute Wirksamkeit
gegen Kopfschuppen auf, und die -meisten dieser Verbindungen können wegen ihrer
relativ guten Löslichkeit in den für kosmetische Präparate üblichen Lösungsmitteln
wie Alkoholen und Wasser/Alkohol-Gemischen in den meisten ko;-metischen Zubereitungsformen
Verwendung finden.
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Die vorstehend angegebenen 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinderivate
der allgemeinen Formel (I) können in beliebigen, für die Haar und Kopfhautbehandlung
geeigneten kosmetischen Zubereitungen wie zum Beispiel in Einlegemitteln, Rinses,
Frisiergelen, Frisiercremes, Haarölen, Haarpomaden, Haarkuren, Wasserwellotionen,
Pudern, Sprays, insbesondere aber in Shampoos und Haarwässern, verwendet werden.
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Es handelt sich dabei um Zubereitungen, die je nach ihrem Anwendungszweck
für kürzere oder längere Zeit auf das Haar und die Kopfhaut aufgebracht werden.
Durch ihren Gehalt an den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) wird hierbei
gleichzeitig eine Schuppenbehandlung bewirkt. Es ist jedoch auch möglich, Zubereitungen
herzustellen, die hauptsächlich oder ausschließlich dem Ziel einer Schuppenbekmpfung
dienen.
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Die Konzentration der 4-Oxo-r-thioxo-totrahydro-1,3-thiazine nach
Formel (I) beträgt in den Zubereitungen, die auf dem Haar und der Kopfhaut verbleiben,
wie zum Beispiel in Haarwässern und Einlegemitteln, etwa 0,1 bis 5 Gew. %, vorzugsweise
0,5 bis 2 Gew. %. Zubereitungen, die kurz nach ihrer Anwendung abgespült werden,
wie beispielsweise Shampoos und Rinses, enthalten die beschriebenen Verbindungen
gemäß Formel (I) in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew. %, vorzugsweise 1 bis 3 Gew.
%. Hierbei können die genannten Verbindungen jeweils allein oder im Gemisch miteinander
in diesen Zubereitungen vorliegen.
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Die Zusammensetzung dieser kosmetischen Zubereitungen stellt eine
Mischung der Verbindungen gemäß Formel (I) mit den für solche Zubereitungen üblichen
Bestandteilen, wie Träger- und Zusatzstoffen, dar.
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Der kosmetische Trägerstoff kann ein für die örtliche Anwendung üblicher
Trflgerstoff, wie eine Salbengrundlage, ein Puder oder vor allem ein fldssiger Trägerstoff,
wie Wasser, Alkohole oder wäßrigalkoholische Mischungen sein. Hierfür geeignete
Alkohole sind beispielsweise Ethanol, n-Propanol und i-Propanol.
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Flüssige Trägerstoffe wie Wasser und Alkohole sind deshalb besonder
bevorzugt, weil sich bei ihrer Verwendung meist klare Lösungen ergeben und diese
Trägerstoffe besonders intensiv mit der Kopfhaut in Kontakt kommen.
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Bevorzugte Zubereitungen sind Haarwässer und Shampoos gegen Schuppen,
bei letztere ein anionisches, kationisches, nichtionogenes oder amphoteres Detergens
als üblichen waschaktiven Bestandteil enthalten.
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Als übliche Zusatzstoffe in den kosmetischen Zubereitungen kommen
beispielsvleise kosmetische liarze, Emulgatoren, Verdicker wie höhere Fettalkohole,
Stärke, Cellulosederivate, Paraffinöl, ferner Pflegestoffe wie Lanolinderivate,
Cholesterin und Pantothensäure, sowie außerdem Farbstoffe, Parfümöle, feste Füllstoffe,
Treibgase und andere in Betracht.
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Eine Anzahl der 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazine der gemeinsamen
allgemeinen Formel (I) sind bereits nach verschiedenen bekannten Herstellungsverfahren
hergestellt worden. Allen diesen Herstellungsverfahren ist gemeinsam, daß zunächst
als Zwischenprodukt die entsprechende #-Aminothiocarbonylmercaptopropionsäure
der Formel
in der die SubstituentenR1, R2, R3, R und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, erhalten wird, die dann in einem zweiten Reaktionsschritt zum 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin
der allgemeinen Formel (I) cyclisiert wird. Zur Cyclisierung
werden
a) Gernische aus viel Acetanhydrid und einer kleinen Menge konzentrierter Schwefelsäure
oder b) 50 ige-Schwefelsäure oder c) Phosphortrichlorid verwendet. In allen diesen
Fällen muß die Cyclisierung bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
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Den bekannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) ist weiterhin gemeinsam, daß sie bei Anwesenheit bestimmter funktioneller
Gruppen in dem vorstehenden C>-Aminothiocarbonylmercaptopropionsäure-Molekül
nicht angewendet werden können. So werden beispielsweise bei der Cyclisierung unter
Verwendung von Acetanhydrid/Schwefelsäure Aminogruppen, alkoholische und phenolische
OH-Gruppen irreversibel acetyliert. Versuche, diese Gruppen nach der Cyclisierung
durch Verseifen wieder frei zu setzen, führen zu einer Spaltung des heterocyclischen
Ringes der Verbindung nach Formel (I) an der Lactamstruktur. Wird die Cyclisierung
mit Hilfe von 50 %oder Schwefelsäure durchgeführt, so können Ester- und andere hydrolyseempfindliche
Bindungen gespalten werden. Cyclisiert man schließlich mit Phcsphortrichlorid, kommt
es hierbei zur Chlorierung von alkoholischen und carboxylischen OH-Gruppen.
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Gegenstand dieser Anmeldung ist daher auch ein neues Verfahren zur
jierstellung von 4-0xo-2-thioxotetrahydro-1,3-thiazinderivaten der allx,emeinen
Formel
in der RI einen der Reste H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halogenalkyl, Cyanoalkyl,
Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, im Aryl-Teil substituiertes
Arylalkyl, Aryl, Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Alkoy-, Aryloxy-, Cyano-substituiertes
Aryl, Pyridyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Imidazolyl,
Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Pyrimidinyl, Thiazinyl darstellt und RII, RIII und RIV
unabhängig voneinander H, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Halogen, Aryl und substituiertes
Aryl bedeuten,
dadurch gekennzeishnct, daß man die Suspension eines
Dithiocarbamates der allgemeinen Formel
in Aceton oder einem anderen geeigneten, wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur
von etwa -15 bis 0° C mit der Lösung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel
(X = Halogen) in Ether oder einem anderen protonenfreien Lösungsmittel versetzt,
das Reaktionsgemisch danach noch etwa 2 bis 3 Stunden in der Kälte rührt und anschließend
das entstandene 4-0xo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinderivat der Formel (II) aus
dem Reaktionsgemisch isoliert.
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Die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel (II) nach dem erfindungsgemäen
Verfahren erfolgt in einstufiger Reaktion und ohne thermische Belastung der Reaktionspartner
und des Endproduktes. Dies ist wegen der extremen thermischen Instabilität der Dithiocarbamate
von großem Vorteil, da auf diese Weise die Menge der aus ihnen entstehenden Zersetzungsprodukte
gering gehalten werden kann.
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Außerdem lassen sich durch die hohe Reaktivität der aktivierten Doppelbindung
des vorwendeten Säurehalogenids aucii solche Dithiocarbamate mit diesem ansetzen,
die mit der entsprechenden freien Säure oder dem Nitril nicht mehr reagieren würden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinen
der allgemeinen Formel (II) ist wegen des Fehlens von stark reaktiven Cyclisierungsagentien
frei von Begleitreaktionen der vorstehend geschilderten Art und ermöglicht somit,
außer der Herstellung von bekannten 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinderivaten,
auch die Herstellung von neuen 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinderivaten, die
bisher nicht zugänglich waren.
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Die vorliegende Anmeldung betrifft daher ebenfalls neue, zur Bekämpfung
der Kopfschuppen besonders geeignete, 4-Oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazinderivate
der allgemeinen Formel
worin R wahlweise Arylalkyl oder substituiertes Arylalkyl bedeuetet, R' wahlweise
H oder C6H5 darstellt und R" C6H5 ist.
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Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen nach Formel (III) sind
3-(2-Phenylethyl)-5,6-diphenyl-4-oxo-2-thioxotetrahydro-1,3-thiazin und 3-(p-Chlorbenzyl)-6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin.
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Die nachstehenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern.
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Beispiele für kosmetische Mittel Beispiel 1 Shampoo 2,0 g 3-(p-Chlorbenzyl)-6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin
40,0 g Natriumlaurylalkoholdiglykolethersulfat, 28 sige wäßrige Lösung 4,0 g Natriumchlorid
0,2 g Parfümöl 53,8 g Wasser 100,0 g Beispiel 2 Haarwasser 1,0 g 3-(p-Chlorbenzyl)-4-oxo-2-thioxotetrahydro-1,3-thiazin
50,0 g Isopropylalkohol 0,2 g Parfümöl 48,8 g Wasser 100,0 g
Beispiel
3 Haarwasser 1,0 g 3-(2-Carboxyethyl)-4-oxo-2-thioxotetrahydro-1,3-thiazin 50,0
g Isopropylalkohol 0,2 g Parfümöl 48,8 g Wasser 100,0 g Beispiel 4 Einlegemittel
0,5 g 3-(2-Phenylethyl)-5,6-diphenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin 40,0
g Ethanol 3,0 g Copolymer aus 60 X Vinylpyrrolidon und 40 % Vinylacetat, in Pulverform
0,2 g Parfümöl 56,3 g Wasser 100,0 g Beispiel 5 Einlegemittel 0,5 g 3-(2-Carboxyethyl)-4-oxo-2-thioxotetrahydro-1,3-thiazin
40,0 g Ethanol 3,0 g Copolymer aus 60 % Vinylpyrrolidon und 40 % Vinylacetat, in
Pulverform 0,2 g Parfümöl 56,3 g Wasser 100,0 g
Beispiel 6 Frisiergel
1,0 g 3-(2-Phenylethyl)-5,6-diphenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin 29,5
g Oleyl-cetylalkohol, mit 7 - 8 Mol Ethylenoxid oxwthyliert, 80 %ig (Emulgin M 8
der Firma Henkel) 17,5 g Paraffinöl 0,2 g Parfümöl 51,8 g Wasser 100,0 g Beispiel
7 Frisiergel 1,0 g 3-Benzyl-5,5-diphenyl-4-oxo-2-thioxotetrahydro-1,3-tniazin 29,5
s Oleyl-cetylalkohol, mit 7 - 8 Mol Ethylenoxid oxethyliert, 80 sig (Emulgin M 8
der Firma Henkel) 17,5 g Paraffinöl 0,2 g Parfümöl 51,8 g Wasser 100,0 g Herstellungsbeispiele
Beispiel A Herstellung von 3-(2-Phenylethyl)-5,6-diphenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin
Einc
Suspension von 9 g (0,03 Mol) Tricthylammonium-2-phenylethyldithiocarbamat in 100
ml eisgekühltem Aceton wird unter Rühren in eine Lösung von 7,2 g (0,03 Mol) trans-α-Phenylzimtsäurechlorid
in 50 ml trockenem Etyhlether tropfen gelassen. Nach 2-stündigem Rühren bei Eiskühlung
wird das Triethylaminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene
Öl wird zur Entfernung von Isothiocyanat dreimal mit Petroletüer gewaschen. Die
zurückbleibende halbfeste Kristallmasse wird mehrmals mit Chloroform/Wasser geschüttelt.
Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand der Chloroformphase mit Ethanol
umkristallisiert. Die erhaltenen hellgelben Kristalle des 3-(2-Phenylethyl)-5,6-diphenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazins
schmelzen bei 148 - 1510 C. Ausbeute: 4,3o g (entsprechend 36% der Theorie).
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Analyse (C24H21NOS2) berechnet: H 3,47, S 15,89 gefunden: N 3,24,
S 15,61 Beispiel B Herstellung von 3-(p-Chlorbenzyl)-6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin
1,42 g (0,01 Mol) p-Chlorbenzylamin werden in 30 ml trockenem Ethylether unter Kühlung
zur - 100 C mit 0,76 g (0,01 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach dem Ausfallen
des Dithiocarbamates werden 1,66 g (0,01 Mol) Zimtsäurechlorid, gelöst
in
30 ml eisgekühltem Aceton, zugegeben und 2 Stunden bei - 100 C gerührt. Das entstandene
3-(p-Chlorbenzyl)-6-phenyl-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin fällt in orm gelber
Kristalle an. Nach dem Umkristallisieren mit Ethanol weisen diese einen Schmelzpunkt
von 98 - 1000 C auf. Ausbeute: 1,65 g (entsprechend 47,5 % der Theorie).
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Analyse (C17H14ClNOS2) berechnet: N 4,03, S gefunden: N 3,97, S 18,35
Beispiel C Herstellung von 3-(p-Chlorbenzyl)-4-oxo-2-thioxotetrahydro-1,3-thiazin
Eine Lösung von 0,9 g (O,C1 Nol) Acryl.oylchlorid in 20 ml trockener Ether wird,
unter Kühlung mit einem Eis-Kochsal-Gemisch und Rühren, mit einer Suspension von
2,3 g (0,01 Mol) Ammonium-(p-chlorbenzyl)-dithiocariamat in Aceton versetzt. Es
wird noch 3 Stunden weitergerührt. Anschließend werden die ausgefallenen gelben
Kristalle des 3-(p-Chlorbenzyl)-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazins abfiltriert
und zur Entfernung des Am:noniumchlorids mit Eiswasser gewaschen. Im Filtrat verbliebenes
3-(p-Chlorbenzyl)-4-oxo-2-thioxo-tetrahydro-1,3-thiazin wird durch Einengen des
Filtrats und Abfiltrieren der sich abscheidenden Kristalle isoliert. Man wäscht
den vereinigten Rückstand mit kaltem Ethanol und kristallisiert mit Chloro-
form/Petrolether
um. Die so erhaltenen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 102 - 104° C. Ausbeute:
1,8 g (entsprechend 66,5 % der Theorie).
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Alle in der vorliegenden Anmeldung angegebenen Prozentzahlen stellen
Gewichtsprozente dar.