DE2840302A1

DE2840302A1 - Tetrahydropyridine und verwandte piperidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren und verwendung derselben

Info

Publication number: DE2840302A1
Application number: DE19782840302
Authority: DE
Inventors: Patrick F Flynn; Glenn C Morrison; Lawrence D Wise
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-15
Publication date: 1979-04-05
Also published as: CA1103678A; JPS5455576A; IT1107766B; US4134982A; FR2403995B1; BE870688A; GB2004875A; GB2004875B; JPS6051466B2; ES474081A1; FR2403995A1; IT7851169A0

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

WARNER-LAMBERT COMPANY Morris Plains, N.J. / V.St.A.

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

*5. Sep. 1978

Tetrahydropyridine und verwandte Piperidine, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren und Verwendung derselben

9098U/07S8

28A03Q2

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Diphenylbutylamine, insbesondere 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine und verwandte Piperidine der Formeln:

worin X für ein Wasserstoff-, mindestens ein Halogenatom, einen Trifluormethyl-, kurzkettigen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, kurzkettigen Alkyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest steht. Ferner betrifft die Erfindung auch noch die entsprechenden nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze und N-Oxide der genannten Verbindungen.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I und II, worin X für ein Wasserstoffatom, mindestens ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen kurzkettigen Alkoxyrest, einen Nitrorest, einen Aminorest, einen kurzkettigen Alkylrest oder einen gegebenenfalls halogen-, nitro-, kurzkettigen alkyl- oder kurzkettigen alkoxy -substituierten Phenylrest steht, ao-

* d.h. ein oder zwei Halogenatom(e)

8098U/07S8

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der Formeln I und II, worin X für ein Wasserstoff atom, mindestens ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen kurzkettigen Alkoxyrest, einen Nitrorest, einen kurzkettigen Alkylrest oder einen Phenylrest steht, sowie deren nicht-toxisehe, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze.

Steht X für ein Ifalogenatom, ist darunter ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen. Kurzkettige Alkyl- und Alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatom^). Hierbei handelt es sich beispielsweise um Methyl-, Äthyl, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylreste. Unter Arylresten sind vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl- oder Naphthylreste, zu verstehen. Gegebenenfalls können die Arylreste durch mindestens ein Halogenatom oder Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, kurzkettige Alkyl- oder kurzkettige Alkoxyreste substituiert sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich ihrer Salze eignen sich zur Behandlung der Erscheinungsbilder psychotischer Erkrankungen, z.B. zur Verminderung von Erregungszuständen, Hypermotilität und Gemütsbewegungen.

Bei Studien, z.B. bei dem von Robichaud und Mitarbeitern in "Psychopharmacologia", Band 32, Seite 157 (1973) beschriebenen Schaukelkäfigversuch mit Mäusen als Wirtstieren, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht eine Aktivität.

Allgemein gesprochen, werden bei der Bekämpfung psychotischer Erkrankungen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren

8098H/07B8

/tf

Salze oral oder intramuskulär ein- bis dreimal täglich in einer Menge von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Wie bei sämtlichen psychotherapeutischen Behandlungen muß die Dosierung je nach dem Grad der geistigen und emotioneilen Verwirrung des Patienten individuell eingestellt werden.

Geeignete Verabreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln und injizierbare Verabreichungsformen. Tabletten erhält man durch Vermischen des jeweiligen aktiven Bestandteils mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Granulieren mit Wasser und anschließendes Vorpressen des getrockneten Granulats zu Tabletten. Kapseln erhält man durch Vermischen des jeweiligen aktiven Bestandteils mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Calciumphosphat, Mannit und dergleichen, und Dispergieren in Gelatinekapseln.

Injizierbare Verabreichungsformen sind beispielsweise solche zur intramuskulären Injektion. Diese erhält man durch Vermischen des jeweiligen aktiven Bestandteils mit einem parenteral akzeptablen Träger, z.B. sterilem Wasser, unter Mitverwendung eines geeigneten Suspendiermittels und anschließendes Vermischen nach üblichen bekannten arzneimitteltechnologischen Vorschriften.

Erfindungsgemäß erhält man die genannten Verbindungen durch Umsetzen von 4-Phenoxypyridin der Formel:

III

9098U/0758

28A0302

mit Bis-(p-Fluorphenyl)-butylchlorid und einem Natriumhalogenid zu einem quatemären Salz der Formel:

-CH₂CH₂CH₂CH

IV

Halogen

Die erhaltenen quatemären Ammoniumsalze der Formel IV stellen geeignete Zwischenprodukte bei der Herstellung der endgültigen Verbindungen der Formeln I und II gemäß der Erfindung dar. So werden beispielsweise die quaternären Ammoniumsalze der Formel IV teilweise mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, zu einem Tetrahydropyridin der Formel:

reduziert.

Andererseits kann man die Pyridiniumsalze der Formel IV durch katalytische Hydrierung mit einem Reduktionskatalysator, wie Platinoxid oder 10% Palladium auf Kohle, bei einem Druck von 3,43 bar vollständig zu Piperidinen der Formel:

9098U/075

/β-

-CH₂CH₂CH₀CH

reduzieren.

Die Ausgangsverbindung der Formel III erhält man gemäß der US-PS 3 260 723. .

Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Behandeln der Verbindungen der Formeln I bzw. II mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Weinsäure und dergleichen, in stöchiometrischen Mengen. Die Weinsäuresalze, d.h. die D,L-Tartrate oder d-Tarträte, werden bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die d-Tarträte. Die Säureadditionssalze lassen sich in üblicher bekannter Weise gewinnen.

Die N-Oxide der erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Behandeln der Verbindungen der Formeln I bzw. II mit Oxidationsmitteln, z.B. Wasserstoffperoxid.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

4-(4-Fluorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid der Formel:

909814/0758

Eine Lösung von 8,2 g 4-(4-Fluorphenoxy)-pyridin, 12,2 g 1,1·- (4-Chlorbutylidin)-bis-[4-fluorbenzol] und 13,Og Natriumiodid in 300 ml Methyläthylketon wird 20 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand nacheinander mit Äther und Wasser gewaschen wird. Das hierbei erhaltene Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 15,5 g (679&ige Ausbeute) fahloranger Nadeln eines Fp von 176 bis 177°C erhalten werden.

Die Elementaranalyse der Verbindung de Werte:

ergibt folgen

berechnet: C 57,77 H 4,13 F 10,15 N 2,50

J 22,61 gefunden: C 57,56 H 4,25 F 10,41 J 22,68.

In entsprechender Weise erhält man auch folgende Verbindungen:

9098U/0758

• 4b·

Tabelle I

F)₂ I

Formel

Analyse

H	C₂₇H₂₄F₂JNO	CHFJN	153-154°C
p-Cl	C₂₇H₂₃ClF₂JNO	CHClFJN	138-14O°C
p-C(CH₃)₂	C₃₁H₃₂F₂JNO	CHFJN	189-191°C
P-C₆H₅	C₃₃H₂₈F₂JNO	CHFJN	144-146⁰C
P-CF₃	C₂₈H₂₃F₅JNO	CHFJN	183-185⁰C
P-CH₃	C₂₈H₂₆F₂JNO	CHFJN	123-125°C
P-OCH₃	^C2ü^H26^F2^JN02	CHFJN	120-122°C
m_fp-Cl_fCl	C₂₇H₂₂Cl₂F₂JNO	CHClFJN	148-150⁰C
0,0-01,Cl	C₂₇H₂₃F₂JN₂O₃	CHFJN	212-213°C
P-NO₂	C₂₇H₂₃ClF₂JNO	CHClFJN	146-148°C
m-Cl o-Cl	C₂₇H₂₃ClF₂JNO C₂₇H₂₃ClF₂JNO	CHClFJN CHClFJN	140-141⁰C 1O5-1O7°C
In-OCH₃	^C28^H26^F2^JN02	CHFJN	159-16O°C
0-OCH₃	^C28^H26^F2^JN02	CHFJN	120-122°C
Beispiel 2

4- (4-Fluorphenoxy ) -1 - [4,4-bis- (4-f luorphenyl) -butyl ]-1,2,3,6-tetrahydropyridinäthandioat der Formel:

00H QOH

9098U/0758

Zu einer Lösung von 2,8 g 4-(4-Fluorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butylJ-pyridiniumjodid in 200 ml Methanol wird portionsweise unter Rühren 0,57 g Natriumborhydrid bei einer Temperatur von O°bis 10⁰C gegeben. Nach 15 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird in Äther aufgenommen und durch ein Florisilbett laufen gelassen. Die Behandlung des Filtrats mit ätherischer Oxalsäure liefert 2,1 g (64%ige Ausbeute) eines weißen Pulvers eines Fp von 180° bis 182°C.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂yH₂gF,N0.C₂H₂O^ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 66,03 H 5,35 F 10,80 N 2,66 gefunden: C 65,76 H 5,44 F 10,63 N 2,61.

In entsprechender Weise erhält man folgende Verbindungen:

9098U/07SÖ

Tabelle II

NCH₂CH₂ ClfeCH(

Formel

Analyse

Fp

Säuresalz

p-Cl

P-CF₃

P-CH₃ '

p-C(CH₃)₃

P-C₆H₅

P-OCH₃

o,o-Cl,Cl

m,p-Cl,Cl

P-NO₂

m-Cl

o-Cl

m-0CH₃

0-OCH₃

p-F

^C28^H26^F5^N0-^C4^H6°6
C₂₈H₂₉F₂NO^₄H₆O₆

C₂₈H₂₉F₂NO₂X₄H₆O₆
C₂₇H₂₅Cl₂F₂NO.C₂H₂O₄
C₂₇H₂₅Cl₂F₂NOX₄H₆O₆
C₂₇H₂₆F₂N₂O₃X₄H₆O₆
C₂₇H₂₆ClF₂NOX₄H₆O₆
C₂₇H₂₆ClF₂NO.C₂H₂O₄

^C28^H29^F2^N02-^C2^H2°4
C₂₈H₂₉F₂NO₂X₂H₂O₄

C₂₇H₂₆F₃NOX₄H₆O₆
C₂₇H₂₆F₃NOX₄H₆O₆

CHFN

CHClFN

CHFN

CHClFN

CHFN

CHClFN

CHFN

140-141⁰C 165-167°C 149-151⁰C 168-170⁰C 141-143⁰C 196-198⁰C 172-174⁰C 192-194⁰C 158-160⁰C 170-171°C 123-124°C 184-185°C 190-191⁰C 161-163⁰C 152-154⁰C 164-166⁰C

D,L-2,3-Dihydroxybutandioat D,L-2,3-Dihydroxybutandioat D,L-2,3-Dihydroxybutandioat d-2,3-Dihydroxybutandioat D,L-2,3-Dihydroxybutandioat Äthandioat

d-2,3-Dihydroxybutandioat Äthandioat

d-2,3-Dihydroxybutandioat d-2,3-Dihydroxybutandioat d-2,3-Dihydroxybutandioat Äthandioat

Äthandioat

D,L-2,3-Dihydroxybutandioat d-2,3-Dihydroxybutandioat

28Λ0302

Beispiel 3

4- (4-Fluorphenoxy) -1 - [4,4-bis- (4-f luorphenyl) -butyl ]-piperidinhydrojodid der Formel:

°-^^-(ch₂)₃ch(/~V)

₂)₃CH(-/\.F}_E -HI

Eine Lösung von 7,5 g 4-(4-Fluorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butylj-pyridiniumjodid in 250 ml Methanol wird über etwa 1 g PtOg bei einem Anfangsdruck von 3,43 bar 18 h lang hydriert, worauf der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Bei der Behandlung des Verdampfungsrückstands mit Methylenchlorid/Hexan erhält man 3,9 g (68&Lge Ausbeute) eines hell-lohfarbenen Pulvers eines Fp von 133° bis 135°C. Bei zweimaligem Umkristallisieren des Produkts aus Isopropanol und Waschen mit Äther erhält man ein weißliches Pulver eines Fp von 155° bis 157⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung CoyHpsP^NO.HJ ergibt folgende Werte:

berechnet: C 57,15 H 5,15 F 10,04 N 2,47 J 22,36 gefunden: C 57,17 H 5,18 F 9,75 N 2,43 J 22,40.

0O98U/O758

Claims

28A0302

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formeln:

-CH₂CH₂CH₂CH

worin X ein Wasserstoff- oder mindestens ein Halogenatom, einen Trifluormethyl-, kurzkettigen Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, kurzkettigen Alkyl- oder gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, einen kurzkettigen Alkyl- oder Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethylrest substituierten Phenylrest darstellt, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säuresalze und N-Oxide.
2. 4-(4-Pluorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinäthandioat.
3. 4-(4-Fluorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-piperidinhydro jodid.

9098U/0758

2S40302 - ζ -
4. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxypyridin-D, L-2,3-dihydroxybutandioat.
5. 4- (4-Chlorphenoxy )-1 -[4,4, -bis- (4-fluorphenyl) -butyl ]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-D, L-2,3-dihydroxybutandioat.
6. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-(4-trif luormethyl)-phenoxypyridin-d, L-2,3-dihydroxybutandioat.
7. 1 -[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-(4-methylphenoxy)-pyridin-d-2,3-dihydroxybutandioat.
8. 4- [4- (1,1 -Dimethylathyl) -phenoxy ]-1 - [4,4-bis- (p-f luorphenyl)]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-D,L-2,3-dihydroxybutandioat.
9. 4-([i,1^f-Biphenyl]-4-yloxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinäthandioat.
10. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-(4-methoxyphenoxy )-pyridin-d-2,3-dihydroxybutandioat.
11. 4-(2,6-Dichlorphenoxy)-i-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridinathandioat.
12. 4- (3,4-Dichlorphenoxy )-1 - [4,4-bis- (4-fluorphenyl) -butyl ] 1,2,3,6-tetrahydropyridin-d-2,3-dihydroxybutandioat.
13. 4-(4-Nitrophenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl ]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-d-2,3-dihydroxybutandioat.
14. 4-(3-Chlorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-d-2,3-dihydroxybutandioat.

809814/0758
15 - 4-(2-€hlorphenoxy)--1 - [4 , 4-bis- (4-fluorphenyl)--toutgrl ]-1,2,3»
16. 4-(3-Ät3»:x3nphenoaty)-1 -£4,4-bis- {4-fluorphenyl )-lnityl ]-
1, 2 , 3 » ö-^tetrehydropyi-idiBäthandioat.
18 . ^C^-Fliaorpiaeaaoacy )-1-£4 , 4-bis- (4-1,2, 3₉
19- 4-(4-Eliiorpfeenoacf)-1-C4,4-bis-{4-fluorpbjenyl)-butyl]-
20. ÄT23ie±mi-ttel zur Behandlung von Psychosen bzw. psychotischer Erscheinungsbilder bei Säugetieren und Menschen, das gegebenenfal la zusanaen ait einem inerten jshaxmazeutischen Träger mindestens eine Yerbindung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, ein pharmazeutisch akzeptables Säuresalz oder ein N-Oxid derselben enthält.
21. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur Behandlung von Psychosen oder psychotischen Erscheinungen bei Säugetieren und Menschen·
22. Verbindungen der allgemeinen Formel:

Halogen

409814/0758

worin X für ein Wasserstoff- oder mindestens ein Halogenatom, einen Trifluormethyl-, kurzkettigen Alkoxy-, E^tro-, Amino-, Cyano-, kurzkettigen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, kurzkettigen Alkyl-, kurzkettigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Amino- oder Trifluormethylrest substituierten Fhenylrest steht.
23. 4-(4-Fluorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
24. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-phenoxypyridinium-
25. 4-(4-Chlorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
26. 4-[4-(1,1-Dimethyläthyl)-phenoxy]-1-[4,4-bis-(4-fluor phenyl )-butylJ-pyridiniumjodid.
27. 4-[(1,1 ^f-Biphenyl)-4-yloxy]-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
28. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-[4-(trifluormethyl)-phenoxy ]-pyridinium^odid.
29. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-(4-methylphenoxy)-pyridiniumjodid.
30. 1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-(4-methoxyphenoxy)-pyridiniumjodid.
31. 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]· pyridiniumjodid.

908814/0788

284Q302
32. 4-(2,6-Dichlorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
33. 1 - [4,4-Bis- (4-fluorphenyl) -butyl ]-4- (4-nitrophenoxy ) pyridinium;} ο did.
34. 4- (4-Nitrophenoxy ) -1 - [4,4-bis- (4-f luorphenyl) -butyl ]-pyridiniumjodid.
35. 4-(3-Chlorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridinium;} odid.
36. 4-(2-Chlorphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
37. 4-(3-Methoxyphenoxy)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
38. 4-(2-Methoxyphenyl)-1-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-pyridiniumjodid.
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

A. ein 4-Phenoxypyridin der Formel:

909814/0768

worin X die In Anspruch 1 angegeben©

halogenid zu einem cpisteraären Salz der Form©!;

feesitzt_s

worin X die In reagieren läßt und

die erhaltene ¥erbiadsmg
mit einem komplexen.

der F&rm&L
40. ¥erfaliren nacb. zeichnet^ äaß mel (I) zusätzlich, mit
41. Yerfaiiren zwr Herstsllung ©in©F (II), worin X «lie in Anspruch. 1 aage
dadurch. gekenazsiclinst,

g s k e

sck alssoptitblea Slss^e;

ein

\-to-e \

worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit Bis-(p-fluorphenyl)-butylchlorid und einem Natriumhalogenid in ein quatemäres Salz der Formel:

₂CH₂CH₂CH

IV

Halogen

worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, überführt und

die erhaltene Verbindung der Formel (IV) vollständig mit einem Reduktionskatalysator zu einer Verbindung der Formel (II) reduziert.
42. Verfahren nach Anspruch Al, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung der Formel (II) mit einer Säure in das entsprechende, nicht-toxische, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalz überführt.

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