DE2825391C2 - Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung - Google Patents

Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung

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DE2825391C2 DE2825391A DE2825391A DE2825391C2 DE 2825391 C2 DE2825391 C2 DE 2825391C2 DE 2825391 A DE2825391 A DE 2825391A DE 2825391 A DE2825391 A DE 2825391A DE 2825391 C2 DE2825391 C2 DE 2825391C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Oberbegriffs des Anspruchs 1.
Bei automatisierten, klinischen Analysiervorrichtungen, beispielsweise bei Analysiervorrichtungen auf der Grundlage radiometrischer Feststellung einer Absorptionsänderung, ist eine Kalibrierung erforderlich. Hierbei verwendet man »Standard«-(Calibriersubstanzen. Mit Hilfe dieser Kalibriersubstanzen kann man zwei oder mehrere bekannte Konzentrationen eines Analyts. d. h. einer zu untersuchenden Substanz, bestimmten Werten zuordnen, beispielsweise Farbdichten, so wie sie von der Analysiervorrichtung aufgezeichnet werden. Hieraus wird eine Kurve abgeleitet, die bei der Auswertung von Ablesungen unbekannter Analytkonzentrationen gebraucht wird.
So verwendet man beispielsweise Lipid-Kalibriersubstanzen, um bei der Analyse von Cholesterin und Triglycer'ien die erforderliche Kalibrierung durchzuführen. Derartige Kalibriersubstanzen werden entweder täglich frisch hergestellt oder, was häufiger ist, in lyophilisiertem Zustand gelagert, um zu einem späteren Zeitpunkt rekonstituiert zu werden.
Es ist eine bekannte Tatsache, daß Lipoproteine nicht ohne weiteres loyphilisiert werden können. Sie führen zu einer inhomogenen, trüben rekonstituierten Lösung, und zwar aufgrund der Instabilität bestimmter Lipoproteine unter den Bedingungen des Lyophllisierungsverfahrens. Auch Serum und Blutplasma, die Lipoproteine und Glucose in natürlich auftretender Menge enthalten, weisen nach ihrer Lyophilisierung und anschließenden Rekonstltution eine nicht mehr annehmbare Trübung auf.
In den US-PS 32 60 648 und 39 55 925 Ist auf diese Schwierigkeit hingewiesen. Dort Ist ausgeführt, daß die Trübung zu einer Beeinträchtigung der Analyse führt, was wiederum die Kalibrierung der Analyslervorrichtung beeinträchtigt. Obgleich es gegebenenfalls möglich wäre, durch vielfache Verdünnung Trübungen auszuschalten. Ist jedoch die Durchführung von Verdünnungen zeltraubend und daher wenig wünschenswert.
Die US-PS 39 55 925 und 40 Il 045, sowie die japanische Patentanmeldung 1 44 724/76 sind Im vorliegenden Zusammenhang von Interesse. Sie lehren, daß es möglich Ist, durch Lyophilisierung und Rekonstitutlon bedingte Trübungen zu vermeiden. Dies soll dadurch erfolgen, daß man die Hauptmenge der Lipoproteine, bei denen es sich um die Hauptursache des Trübungsproblems handelt, entfernt. Dies kann beispielsweise durch Aussalzen erfolgen. Danach ersetzt man diese Lipoproteine durch die gewünschten Proteine, beispielsweise durch jr-Fetoproteln, bei dem es sich nicht um ein Llpoproteln handelt, oder durch Glycerlde von Fettsäuren mit niedrigem Molekulargewicht. In der japanischen Druckschrift wird Lactose als brauchbarer Zusatz zur Lyophlllslerungsstufe beschrieben.
Bekannt Ist die Verwendung /on Zucker und Zuckerderivaten als Bulkmlttel (bulking agents) und Stabilisatoren für rekonstituierte, lyophlllslerte Untersuchungsmischungen. Dies Ist beispielsweise In der US-PS 34 13 198 beschrieben. Diese Druckschrift umfaßt jedoch nicht eine Offenbarung dergestalt, daß die Untersuchungsmi-
schungen der Druckschrift Lipide, wie beispielsweise Cholesterin oder Triglycerid, enthalten. Die Druckschrift macht auch keine Ausführungen darüber, daß man durch Verwendung derartiger »Bulkmittel« eine Verbesserung der Klarheit erhalten könnte.
Bekannt ist schließlich auch die Verwendung von Lactose als Bulkmittel für zu lyophilisierende Lösungen, jedoch nur in den Fällen, in denen deren Einsatz zur Erleichterung des Lyophilisierungsverfahrens erforderlich ist. Jedoch sind die Mengen an Lactose, die für diesen Zweck eingesetzt werden, im allgemeinen geringer als die Mengen, die erfindungsgemäß zur Erzielung von optischer Klarheit wirksam sind. Aufgrund ihres hohen Molekulargewichts benötigen darüber hinaus Lipoproteine keine derartigen Bulkmittel.
Bei Glucose handelt es sich um einen Zucker, der einerseits natürlich im Serum vorkommt und andererseits verschiedenen Kälibrierungssubstanzen zugesetzt wird. Es hat sich jedoch erwiesen, daß die entweder natürlich n> oder durch Zugabe in Serum vorhandene Menge nicht ausreicht, um zu irgendeiner Stabilisierung der Klarheit zu führen. Dies ergibt sich aus dem Umstand, daß die Lyophilisierung von menschlichem Serum zu einer typischen und drastischen Trübungszunahme führt.
So ist z. B. aus der DE-OS 23 14 263 ein von Serum abgeleiteter Kontroilstandard für die Bestimmung cerebrospinaler Flüssigkeiten mit einem Gehalt an Lipiden bekannt, dem ein Zucker zugesetzt ist. In der DE-OS !< 23 14 263 findet sich jedoch kein Hinweis darauf, daß der Zucker als Stabilisator zur Verhinderung von Trübungen zugesetzt wird. Außerdem ist die Menge des zugesetzten Zuckers, die bei 40 bis 200 mg/Deziliter Kontrollstandard liegen soll, vergleichsweise gering. Der Zusatz von Glucose zu Blutserum-Kontrollstandards ist weiterhin, z. B. auch aus der US-PS 36 82 835, bekannt. Auch in dieser Patentschrift findet sich jedoch kein Hinweis darauf, daß die Cilucose als Stabilisator zum Zwecke der Verhinderung von Trübungen zugesetzt werden soll. ?i
Da eine tägliche frische Herstellung der Kalibrierungssubstanz a!s Alternative zur Lyophilisierung und Rekonsti'ution normalerweise umständlich ist, besteht ein Bedürfnis nach einem einfachen Weg, auf dem man lyophilisierte Lipid-Kalibratorsubstanzen rekonstituieren kann, ohne daß ein wesentlicher Verlust an optischer Klarheit auftritt und ohne daß zeitlich aufwendige Verdünnungs- oder AusfSllungsiechniken angewendet werden müssen. :.s
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung der eingangs genannten Art zu schaffen, deren Homogenität besser ist als die Homogenität lyophilisierter und rekonstiluierter, unbehandelter Serum-Matrizes oder von Serum abgeleiteter Zusammensetzungen. Die so verbesserte Homogenität wird als Funktion verminderter optischer Dichte der rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteter Zusammensetzung gemessen. .w
Diese Aufgabe .vird durch die Maßnahmen des Kennzeichens des Anspruchs 1 gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist srmit eine Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung mit einem Gehalt an Lipiden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen Stabilisator zur Verhinderung von Trübungen enthält, bei dem ei sie!" um einen Zucker, einen Aminozucker, einen Zuckeralkohol oder deren Mischungen handelt, und der in einer Menge vorliegt, die mindestens so groß ist, daß sie zu einer meßbaren ;>; Abnahme der upiischen Dichte der iyopniiisierien und mit Wasser ^konstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung auf einen Wert führt, der unter dem der optischen Dichte der lyophilisierten und rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung chne den Stabilisator, gemessen bei 700 nm bei einer Weglänge von 1 cm, liegt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist besonders brauchbar als Lipid-Kalibrator, d. h. als Kalibrierungszusammensetzung, die zur Analyse von Lipiden eingesetzt werden soll.
Erfindungsgemäß läßt sich so die Homogenität einer Lipid-enthaltenden Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung, die lyophilisiert und mit Wasser rekonstituiert werden soll, aufrechterhalten, indem man zur Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung einen Stabilisator zur Verhinderung von Trübungen, bei dem es sich um einen Zucker, einen Aminozucker, einen Zuckeralkohol oder deren Mischungen 4< handelt, in einer Menge zugibt, die mindestens so groß ist, daß sie zu einer meßbaren Abnahme der optischen Dichte der lyophllisierten und mit Wasser rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung auf einen Wert führt, der unter dem der optischen Dichte der lyophilisierten und rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung ohne den Stabilisator, gemessen bei 700 nm bei einer Weglänge von 1 cm, liegt. ji>
Wie zuvor gesagt, können Lyophllisierungs- und Rekonstitutlonsverfahren zu erheblichen Inhomogenitäten führen, die sich als Trübung manifestieren. Derartige Trübungen werden einfach als Funktion der optischen Dichte der flüssigen Probe gemessen. Signifikante Abweichungen von den als optisch klar bezeichneten optischen Dichtewerten sind Anzeichen einer derartigen Inhomogenität. Der hier verwendete Begriff »optisch klar« ist als eine optische Dichte definiert, die nicht größer als ungefähr 0,5 ist. Alle hler angegebenen optischen .v Dichten sind bei einer Weglänge von 1 cm und einer Wellenlänge von 700 nm gemessen. Bei dieser Wellenlänge führen die eigentlichen Absorptlonseharakteristika des Serums zu keiner Störung.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß durch Verwendung von Stabilisatoren zur Verhinderung von Trübungen es möglich Ist, Serum-Matrizen und von Seren abgeleitete Zusammensetzungen zu lyophlllsieren und rekonstituiert;!!, wobei eine Homogenitat beibehalten wird, die grölter ist als bei Serum-Matrizen und von wi Seren abgeleiteten Zusammensetzungen, die in Abwesenheit derartiger Klärungsstabilisatoren verarbeitet werden. Die erfindungsgemäßen Serum-Matrizen oder von Seren abgeleiteten Zusammensetzungen können In flüssiger oder lyophilisierter Form vorliegen. Falls sie in flüssiger Form vorliegen, kennen sie aus der lyophilisierten Form abgeleitet oder rekonstituiert sein.
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist ein Stabilisator zur Serum-Matrix oder von Serum abgelei- <o teten Zusammensetzung In einer Menge zugesetzt, die mindestens so groß Ist, daß die optische Dichte und somit die Inhomogenität, die nach der Lyophilisierung und Rekonstitution gemessen wird, meßbar auf einen Wert absinkt, der niedriger als derjenige ist, der in Abwesenheit des Stabilisators erhalten würde. Der hier
verwendete Begriff »meßbar« bedeutet eine Abnahme der optischen Dichte von mindestens ungefähr 0,5.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung werden Stabilisatormengen eingesetzt, die zu einer optischen Dichte und somit einer Homogenität führen, die der einer friscn hergestellten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung in flüssiger Form vor der Lyophilisierung entspricht. Der hier verwendete Begriff »entsprechende (optische Dichte)« steht für eine optische Dichte, die, falls überhaupt, um nicht mehr als ungefähr 0,5. gemessen bei 700 nm, angestiegen ist, und zwar im Vergleich zu der nicht-lyophilisierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung ohne den Stabilisator.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung sind die Stabilisatoren in maximalen Mengen vorhanden, die eine Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung ergeben, die nach der Lyophilisierung und Rekonstitution als »optisch klar« im Sinne der obigen Definition bezeichnet wird.
Die jeweilige Ausführungsform, die unter den vorstehenden drei Ausführungsformen gewählt wird, hängt vom Ausmaß der Inhomogenität ab, die man bei einem klinischen Analyseverfahren hinnehmen kann. Analyseverfahren, die gegenüber Trübungen und Inhomogenität sehr empfindlich sind, können die Anwendung einer »optisch klaren« Matrix erfordern. Jedoch können selbst die unempfindlichsten Verfahren von einer »meßbaren« Abnahme der optischen Dichte nach der Lehre der Erfindung profitieren.
Obgleich die nachstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung auf die bevorzugte Verwendung als Kaiibrator gerichtet sind, kommen auch andere Verwendungen in Betracht. So schafft die Erfindung beispielsweise die Möglichkeit, eine frische Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung zur Lagerung und anschließenden Rekonstitution in trockene Form zu überführen, ohne daß die Homogenität wesentlich beeinträchtigt wird. Die rekonstituierte Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung kann dann für eine Vielzahl verschiedener medizinischer oder klinischer Anwendungen gebiu-icht werden.
Die Werte der optischen Dichte nach der Rekonstitution hängen teilweise von der Menge un eingesetztem Wasser ab. Der hier verwendete Begriff »Rekonstitution« oder »Rekonstituierung« bedeutet den Zusatz von Wasser in einer Menge, die ausreicht, um wieder zu dem Volumen zu führen, das unmittelbar vor der Lyophilisierung vorlag, ohne daß weitere Verdünnungen vorgesehen sind. So ist die Menge an Wasser, die bei der Rekonstituierung gebraucht wird, durch die Menge oestimmt. üie vor der Lyophilisierung vorlag.
Die bevorzugte Verwendung der erfindungsgemäßen Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung ist die als Lipid-Kaiibrator zur klinischen Analyse. Darüber hinaus können für andere Untersuchungen zusätzlich zu den Lipiden auch andere Analyte im Kaiibrator enthalten sein, solange diese anderen Analyte durch den Stabilisator zur Verhinderung von Trübungen nicht angegriffen oder sonst bei der Untersuchung in eine nicht bestimmbare Form überführt werden. So können Anaiyte, wie Blutharnstoff-Stickstoff, Bilirubin, Amylase, Elektrolyte, wie Kalium und Chlorid, unii dergleichen, vorliegen, falls mit dem Stabilisator der Wahl keine Wechselwirkung eintritt. Derartige zusätzliche Analyte sind bevorzugt und auch gebräuchlich, wenn der Kaiibrator für eine Anzahl verschiedener einzelner Analyte als »Kombinationskalibrator« vorgesehen ist. Wenn man die Kalibratorsubstanz bei der Analyse von Glucose verwendet, so wählt man selbstverständlich normalerweise einen Stabilisator, bei dem es sich nicht um Glucose handelt.
Zu Stabilisatoren zur Verhinderung von Trübungen, von denen festgestellt wurde, daß sie erfindungsgemäß wirksam sind, gehören Zucker, Zuckeralkohole und Aminozucker. Zu brauchbaren Beispielen für diese Klassen von Verbindungen gehören Glucose, Sukrose, Lactose, Arabinose, Sorbit, Fructose, Xylit, Mannit und Glucosamin. A'ch jeder andere Zucker, Zuckeralkohol oder Aminozucker außer den eben genannten Verbindungen ist wirksam, wenn er in geeigneter Menge eingesetzt wird. Selbstverständlich gibt es bei einigen Zuckern oder Zuckerderivaten eine obere Löslichkeitsgrenze hinsichtlich der Menge, die man einsetzen kann. Der Punkt, bei dem Unlöslichkeit eintritt, hängt vom jeweiligen Stabilisator und der jeweiligen Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung, zu der der Stabilisator zugesetzt wird, ab.
Die Menge, die dazu führt, daß die optische Dichte der rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung der tptischen Dichte des Materials vor der Lyophilisierung »entspricht«, hängt weitgehend davon ab, welcher Stabilisator eingesetzt wird. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß eine wirksame Menge an Stabilisator üblicherweise zwischen ungefähr 2,5 und ungefähr 30 g pro Deziliter Kalibrierungslösung liegt. Diese Mengen können selbstverständlich je nach Lipldspiegel oder je nach weiterer Optimierung, etwas variieren. Auch köiii^n die gewählten Mengen, abhängig von der Menge an Protein, etwas variieren.
Man kann die zuvor beschriebenen Stabilisatoren auch dazu verwenden, irgendeine Lipld-enthzltende Zusammensetzung zu stabilisieren, die lyophilisiert und später rekonstituiert werden soll. Als besonders bevorzugt iat hier der Zusatz der erfindungsgemäßen Stabilisatoren zu Humanserum-Matritzer! für irgendeine Verwendung, insbesondere als Llpid-Kallbrator, zu nennen.
Die vorliegende Erfindung ist anwendbar auf eine Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung, die von irgendeiner Quelle herrührt, einschließlich üblicher Lieferquellen für Kalibriersubstanzen, beispielsweise für im Handel erhältliche Cholesterinkonzentrate oder für vereinigtes Humanserum. Die Lipide können aus diesen Quellen erhalten werden. Sie können aber auch aus Quellen stammen, bei denen es sich nicht um Seren handelt, beispielsweise aus Eigelb. Eine brauchbare Tech.iik zur Herstellung der Kallbratoren besteht darin, daß man die aus vereinigtem Humanserum gewonnenen Lipide durch Ausschlußchromatographie an einer Säule auftrennt und anschließend die Lipid enthaltenden Fraktionen aus der Säule unter Anwendung 'Oi! Ultrafiltration weiter konzentriert. Gewünschtenfalls kann man das Konzentrat verdünnen, ;:m die Lipidwerte abzusenken. Gewünschtenfalls kann man auch die Elulerungsflüssigkelt mit Hilfe von Dialyse durch eine Salzlösung der gewünschten Bestandteile ersetzen. Die Trennung an der Säule besteht Insbesondere darin, daß man übliche Gslpermeations-Chromatographlesäulen mit Humanserum aus irgendeiner Quelle belädt und eine gepufferte Lösung zur Eluierung der größeren Lipoproteine aus dem Serum verwendet, während das Albumin in der Säule bleibt. Oi*: Einsatz einer gepufferten Lösung ist bevorzugt, well andernfalls bei einer drastischen Änderung des pH die Gefahr einer Denaturierung der Lipoproteine gegeben ist. Zu typischen gepufferten Lösun-
gen. die hierfür brauchbar sind, gehören diejenigen mit einem pH /wischen ungefähr 7 und ungefähr 8. Das von der Säule ablautende gewünschte Lipid-enthallende Eluat kann gegebenenfalls eine noch /u geringe Lipidkonzentration aufweisen. Dann kann eine weitere Konzentrierung auf die in den Kalibraloren erforderlichen höheren Lipidspiegel wünschenswert sein. Line sehr bevorzugte Konzentrierungstechnik umfaßt eine übliche Ultrafiltration
In den Lipid-reichen Fraktionen der Säule kann man die Anwesenheit und/oder Menge an Lipldcn mit Hilfe irgendeiner üblichen Probentechnik entdecken. Zu nennen sind hier die Tests nach Liebermann-Burehard und nach Zak. Alternativ kann man das Cholesterin-Bestimmungselemeni, das in Research Disclosure, Band 126, Oktober 1974. Nr. 12626. von Industrial Opportunities limited, [lomewell. Havant Hampshire POOlEf', Großbritannien, publiziert ist. einsetzen
Nachdem man die höchste, gewünschte Lipidkonzentratlon erhalten hat. lassen sich Verdünnungen auf niedrigen. Konzentrationen für eine Vielpunkt-Kallbrlerung dadurch erhalten, daß man das Ausgangskonzentral zu vereinigtem Humanserum gibt, das entweder eine bekannte Menge an Lipid oder gesvünschtenfalls keinen Gehalt an Lipid. aufweist. Weiterhin kann man den Proteingehalt gewünschienfaMs einstellen, indem man wieder !'-Globulin und/oder Albumin zusetzt.
Die Dialyse der erhaltenen Lipid-enthallenden Flüssigkeit stellt eine weitere Gegebenenfalls-Maßnahme und übliche Herstellungsstufe dar. insbesondere wenn das Eluat nicht die gewünschten Salze enthält. Man kann eine Ringer'sche Lösung oder irgendeine andere isotonische Salzlösung, wie Natriumchlorid und gcwünschtenfalls andere ionen, wie Kaiium. für diesen Zweck mit Vorteil einsetzen. Derartige andere ionen sind wünschenswert, wenn man beispielsweise einen ionenselektiven Elektrodenkalibrator herstellen will.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden repräsentativen Beispiele weiter erläutert. Alle optischen Dichteangaben (OD) sind ausgedrückt durch die Beziehung O.O. = log Ι,,/Ι, worin Io für die Intensität des einfallenden Strahls und I für die Intensität des durchgetretenen Strahls stehen. In allen Fällen war die Wellenlänge des einfallenden Strahls 700 nm
Beispiele 1 bis 4
Man gibt die in Tabelle I aufge. jhrten Stabilisatoren in wechselnder .Wenge zu aliquoten Anteilen von an der Säule hergestelltem Lipidkonzentrat, das ungefähr 500 mg/dl Gesamtcholesterin, ungefähr 450 mg/dl Triglyceride und ungefähr 4 g/dl Gesamtprotein, das im wesentlichen albuminfrei ist, enthält. Man stellt das Konzentrat her. indem man Lipid-reiche Fraktionen aus Humanserum nach dem Aufgeben auf eine 301 pharmazeutische Säule, die mit Sephadex G-200 befüllt ist. eluieri. Beim Eluiermittel handelt es sich um 0,1 M Trispuffer, der 0.1 M Natriumchlorid enthält. Nach dem Eluieren vereinigt man die Fraktionen und führt eine Ultrafiltration durch, wobei man ein Filter mit einer Molekulargewichstdurchlässigkeitsgrenze von 500 Dalton einsetzt. Man dialysiert gegen eine physiologische Kochsalzlösung, die 8,5 g/dl NaCI enthält. Man lyophilisiert die Substanzen der Beispiele und der Kontrolle, welche keinen Stabilisator enthält und rekonstituiert dann mit destilliertem Wasser Msr. erhält sin MsS für die Trübün" inderr. man die c"!Kcheri Dichter: der rekonstruierter! Zussrrs mensetzungen der Beispiele auf einem Beckmann-25-Spektrophotomeier bei einer Wellenlänge von 700 ηm mißt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt, wobei die Kontrolle vor und nach der Lyophllisierung und Rekonstitution aufgeführt ist.
Tabelle I Beispiel
Stabilisator
Menge an
Stabilisator (g/dl)
optische Dichte
Kontrolle - nicht lyophilisiert
Kontrolle - lyophilisiert und rekonstituiert
1 - lyophilisiert und rekonstituiert
2 - lyophilisiert und rekonstituiert
3 - lyophilisiert und rekonstituiert
4 - lyophilisiert und rekonstituiert
keiner 0
keiner 0
Arabinose
Arabinose
Arabinose		 2.5
5,0
15,0
Sorbit
Sorbit
Sorbit		 2,5
5,0
15.0
Sukrose
Sukrose
Sukrose		 2,5
5,0
15.0
Glucosamin
Glucosamin
Glucosamin		 2,5
5,0
15,0
0.50 >2,9
2,5
1,08
0,6
2,6
1.53
0,52
2.7
1,63
0,51
2,6
1,34
1,15
Tabelle I zeigt, daß bei der untersuchten Matrix die für eine »entsprechende« Klarheit erforderlichen Mengen für Afabinose ungefähr 5g/di, für Sorbit und Sukrose ungefähr 10 g/dl und für Glucosamin ungefähr 15 g/dl betragen. Die zur Hervorrufung eines »optisch klaren« Standards, der in der Kontrolle vor der Lyophilisierung festgestellt wurde, erforderlichen Mengen betrugen für Arabinose, Sorbit und Sukrose ungefähr 15 g/dl.
Beispiele 5 bis 10
Man wiederholt die Arbeitsweisen der Beispiele I bis 4 mil der Ausnahme, daß man als Serum-Matrix vereinigtes Humanserum verwendet, das von der Interstate Blood Bank erhalten wurde, und das ungefähr 390 mg/dl Triglyceridc, 219 mg/dl Gesamicholesterln und ungefähr 7 g/dl Protein, bestimmt durch die ßlurct-Mcthodc. von dem ungefähr mindestens die Hiilftc Albumin ist, enthält. Die Konzentrationen an Kliirungsstabilisator werden, wie In der Tabelle Il dargestellt, variiert. Man mißt die optischen Dichten nur n.ich dem Lyophillsieren und Rekonstituieren mit Ausnahme der Kontrolle, die vor und nach dem Lyophilisieren und Rekonstituieren gemessen wird.
Tabelle Il Beispiel Stabilisator
Menge an Stabilisator (g/dl)
optische Dichte
Kontrolle - nicht lyophilisiert
Kontrolle - lyophilisierl und rekonstituiert ^ . !"c^ihilisisrt und rekonstitiert
6 - lyophilisierl und rekonstituiert
7 - lyophilisiert und rekonstituiert
8 - lyophilisiert und rekonstituiert
9 - lyophilisiert und rekonstituiert
10 - lyophüisiert und rekonstituiert
keiner
keiner 0
GI1J case 5.0
Glucose 10.0
Glucose 20.0
Lactose 5.0
Lactose 10.0
Arablnose 5.0
Arab I nose 10,0
Arablnose 20.0
Mannit 10,0
Mannit 20.0
Fructose 5.0
Fructose 10,0
Fructose 20,0
Fructose 30,0
Glucosamin 10,0
Glucosamin 20,0
0,396 <2,5O
0,808 0.295
>2.5O unlöslich
>2,5O 0.697 0.267
>2,5O unlöslich
>2.5O 0.941 0,467 0,174
>2,5O unlöslich
Diese Ergebnisse zeigen, daß bei der untersuchten Serum-Matrix die Mengen an Glucose, Arabincse und Fructose, die für eine der nicht-lyophilisierten Kontrolle »entsprechende« Klarheit erforderlich sind, ungefähr 10 g/dl ausmachen. Glucose, Arabinose und Fructose führen bei einer Menge von 20 g/dl sämtlich zu /.optisch klaren« Standards, die zur Lipidkalibrierung brauchbar sind. In der Tat ergibt sich sowohl bei Arabinose in ein·" Menge von 20 g/dl, wie auch bei Fructose In einer Menge von 30 g/dl nach der Rekonstitution eine Klarheit, die der Klarheit der Matrix vor dem Lyophilisieren sogar überlegen 1st.
Das Versagen der Lactose, des Mannits und des Glucosamine bei diesen Mengen in den Beispielen, insbesondere Im Vergleich zu den Beispielen 1 bis 4, kann wohl auf der Grundlage der erhöhten Proieingehalte in dieser Serum-Matrix erklärt werden.
Beispiel 11
Das nachfolgende Beispiel zeigt, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verminderung der optischen Dichten in der Tat ein Maß für die Verminderung der Inhomogenität der Art ist, die bei den Hüben, lyophilisierten und rekonstruierten Lipoproteinmaterialien auftritt, welche nach Arbeitsweisen des Standes der Technik erhalten werden.
Erhalten wurden analytische Daten über die Serumkomponenten Cholesterin, Glucose, Gesamtproteine und Harnsäure aus vereinigtem Humanserum, das:
1. frisch;
2. ohne Stabilisator lyophilisiert; und
3. mit 5 g/dl Sorbit !yophilisiert und rekonstituiert war.
Tabelle III zeigt, daß durch Verwendung des Stabilisators die Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung im Vergleich zu der lyophilisierten Serum-Matrix ohne den Stabilisator eine sehr gut wiederholbare Analyse liefert.
Tabelle III
Analysenweric ausgesuchter Serumanalysensubstanzen bei vereinigtem Humans.vum
unbchandelte Matrix Standard lyophillsierl und rekonstitulcrl Standard stabilisierte
abweichung ohne Stabilisator abweichung Matrix (5 g/dl Sorbit)
(Λ) Mittel (<5) lyophilisiert und mit
niehl lyophllisierie 0,53 mg/dl 14.47 Wasser rekonstituiert
untersuchte Kontrolle in=}) Mittel Standard-
Analysensubstan/*) Mittel 3,79 203,3 1.15 mg/dl abweichung
mg/dl <n=3) (<5)
Gesamteholesterln {II=}) 0,03 136,3 0,01 198,3 0,17
(Gilford) 205,53
Glucose 0,06 6,25 0,2! 138,33 0,58
(ACA DuPont) 136,3
Gesamtprotein 6,47 6,8 0,0
(ACA) 6,40
I j:irn«:iinT* 6,67 0,!5
(ACA) 6.73
*) Der in Klammer angegebene Name bezeichnet den angewendeten Test

Claims (8)

Patentansprüche:
1. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung mit einem Gehalt an Lipiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Stabilisator zur Verhinderung von Trübungen enthält, bei dem es sich um einen Zucker, einen Aminozucker, einen Zuckeralkohol oder deren Mischungen handelt, und der in einer Menge vorliegt, die mindestens so groß ist, daß sie zu einer meßbaren Abnahme der optischen Dichte der lyophilisierten und mit Wasser rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung auf einen Wert führt, der um einen Wert von mindestens 0,5 unter dem der optischen Dichte der lyophilisierten und rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung ohne den Stabilisator, gemessen bei 700 μπι bei einer Weglänge von 1 cm. liegt.
2. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator in einer Menge vorliegt, die mindestens so groß ist, daß die optische Dichte der lyophilisierten und mit Wasser rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung der optischen Dichte der Serum-Matrix oder von Serum abgeleiteten Zusammensetzung vor dem Lyophilisieren, gemessen bei ungefähr 700 μπι bei einer Weglänge von 1 cm, entspricht.
3. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Stabilisator in einer Menge vorliegt, die mindestens so groß ist, daß die optische Dichte der lyophilisierten und mit Wasser rekonstituierten Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung, gemessen bei ungefähr 700 μπι bei einer Weglänge von 1 cm, nicht größer als 0,5 ist.
4. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Stabilisator um Glucose, Sukrose, Lactose, Arabincse, Sorbit, Fructose. Xylit, Mannit, Glucosamin und deren Mischungen handelt.
5. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines der Lipide ausgewählt ist unter Cholesterin, Cholesterinestern und Triglycerid.
6. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipide in lyophilisierter Form vorliegen.
7. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in rekonstituierter, wäßriger Form vorliegt.
8. Serum-Matrix oder von Serum abgeleitete Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Standard zur Serumuntersuchung mit vorgegebenen Mengen an Cholesterin, Choiesterinestern, Triglycerid oder deren Mischungen vorliegt.
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