DE2800385C2

DE2800385C2 -

Info

Publication number: DE2800385C2
Application number: DE2800385A
Authority: DE
Inventors: Albert Joseph Indianapolis Ind. Us Schuster Jun.; John Carmel Ind. Us Martin; David Mark Trenton N.J. Us Spatz; Paul James Indianapolis Ind. Us Widner
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1977-01-21
Filing date: 1978-01-05
Publication date: 1989-01-26
Also published as: GB1576579A; SE447380B; NL7800535A; AT360032B; DK152755B; CH639080A5; DK23078A; NO159529C; SE7800737L; ES466205A1; IE780115L; DK152755C; IT7819422A0; NO780201L; FR2378019A1; JPS6241227B2; FR2378019B1; IE46246B1; IT1111157B; NO159529B

Description

Vorliegende Erfindung betrifft 3-substituierte Tetrahydro-1,2,4- triazine Verfahren zu iherer Herstellung sowie ihre Ver wendung bei der Bekämpfung von Depressions- und Angst zuständen bei Säugetieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3- substituierten Tetrahydro-1,2,4-triazinen zeichnet sich dadurch aus, daß man in an sich bekannter Weise ein Nitril mit 2-Aminoethylhydrazin oder einem substituierten 2-Aminoethylhydrazin in Gegen wart einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallsalzes oder elementaren Schwefels umsetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wertvoll bei der Herstellung von Tetrahydrotriazinen der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Acetylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, A sowie B, unab hängig voneinader, die Naphthyl-, 1,3-Benzodioxol-5-yl, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten, welche mit 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder Haologenatomen substituiert ist, wobei, wenn B die Phenyl- oder Napthylgruppe ist, A keine Phenylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen 3-substituierten Tetrahydro triazinverbindungen sind substituierte 3-(1,2-Diarylethyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Acetylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, und A sowie B, unabhängig voneinander, Naphthyl-, 1,3-Benzodioxol-5-yl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten, welche mit 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen substituert sind, wobei, wenn B einen Phenyl- oder Naphthyl rest bedeutet, A kein Phenylrest ist. Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen sowohl antidepressive als auch angstverhindernde Wirksamkeit aufweisen, wenn sie inner lich einem Säugetier verabreicht werden. Im vorliegenden wird unter dem Begriff "psychoaktives Mittel" eine Ver bindung verstanden, welche sowohl angstverhindernde als auch antidepressive Eigenschaften aufweist.

Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch brauchbaren Salze der erfindungsgemäßen 3-(1,2-Diarylethyl)-1,4,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazine, wobei unter dem Begriff "pharma zeutisch brauchbare Salze" die nicht-toxischen Säurean lagerungssalze der Verbindungen verstanden wird, deren Anionen gegenüber Tieren bei Dosierungen verhältnismäßig unschädlich sind, welche eine gute psychoaktive Wirkung hervorbringen, so daß die vorteilhaften Wirkungen der freien Base nicht durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Beispiele für pharma zeutisch brauchbare Salze sind solche, welche sich von Mineralsäuren, wie z. B. Salz- oder Schwefelsäure, und von organischen Säuren ableiten, wie z. B. Milch-, Malein-, Bernstein-, Fumar-, Glutar-, Zitronen-, Apfel-, p-Toluol sulfon-, Methansulfon- sowie Weinsäure.

Eine bevorzuge Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaß diejenigen der allgemeinen Formel I, worin R und R₁ Wasserstoffatome, und einer der Substituenten A oder B eine substituierte Phenylgruppe bedeuten, während der andere Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, und die Substituenten an den Phenylringen Alkyl oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome darstellen, und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

Verschiedene substituierte 1,4,5,6-Tetrahydro-1,2,4-triazine besitzen gemäß der US-PS 34 71 486 antidepressive Eigen schaften.

Aus dem Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 12, S. 257 (1969) ist bekannt, daß die Verbindung 3-(1,2,-Diphenyl ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin eine antidepressive Wirkung aufweist. Diese Verbindung wurde hinsichtlich einer angstverhindernden Wirkung getestet; sie erwies sich jedoch praktisch inanktiv.

Im allgemeinen werden die Verbindungen hergestellt, indem man ein in Eisessig, Methanol oder Ethanol gelöstes Imino esterhydrohalogenid mit einem 2-Aminoalkylhydrazin umsetzt. Dieses Herstellungsverfahren für die Verbindung ist um ständlich und führt zu schlechten Ausbeuten, was das Ge samtverfahren für eine kommerzielle Herstellung unwirtschaft lich macht.

Aus Nippon Kagaku Zasshi 1968, 89 (8), 780 (vgl. Chem. Abstracts, Bd. 70; 19983q) ist die Synthese von 2-Imidazolinen durch Cyclisierung eines Diamins mit einem Nitril in Gegen wart von elementarem Schwefel bekannt.

Das Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Tetrahydro-1,2,4-triazinen gemäß der Erfindung kann wie folgt dargestellt werden:

worin R, R₁, A und B die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzung des Nitrils mit dem 2-Aminoethylhydarzin kann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, in der Regel einem hochsiedenden Alkohol, durchgeführt werden, jedoch kann die Umsetzung aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, indem man die Reaktanden mit einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallsalzkatalysators oder elementaren Schwefels einfach vermischt. In Abwesenheit eines Lösungsmittels verläuft die Reaktion gewöhnlich schneller; wenn jedoch das Produkt in großen Ansätzen her gestellt werden soll, ist es oftmals erwünscht, etwas Lösungsmittel zu verwenden, um die Viskosität der Reaktanden zur Erleichterung des Vermischens herabzusetzen. Im vor liegenden wird unter dem Begriff "katalytische Menge" die Menge eines Übergangsmetallsalzes oder elementaren Schwefels verstanden, welche zur Überführung aquimolarer Mengen von Hydrazin und Nitril zum 1,2,4-Triazinprodukt erforderlich ist. Die Übergangsmetallsalze, Eisen-(III)-chlorid und Zinkacetat führen nachgewiesenermaßen zu befriedigenden Er gebnissen. Elementarer Schwefel ist besonders bevorzugt, und zwar aufgrund seiner leichten Zugänglichkeit, und er scheidet sich aus der Reaktionsmasse unter Zurücklassung von lediglich Spurenmengen im Endprodukt aus. Wie zuvor bemerkt wurde, erwies sich Schwefel als der bevorzugte Katalysator bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 70 bis 100°C, vorzugsweise 85 bis 95°C, durchgeführt. Es können niedrigere Temperturen angewandt werden; jedoch wird die Reaktionsgeschwindigkeit verlangsamt. Temperaturen ober halb etwa 120°C verursachen das Verdampfen des Hydrazin/ Schwefelkomplexes aus dem Reaktionsgemisch und führen zu verminderten Ausbeuten und zur Bildung von Verunreinigungen. Die verschiedenen Nitril-Zwischenprodukte werden nach be kannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren herge stellt [vgl. z. B. Synthesis 441-456, August 1973; J. Org. Chem., Bd. 36, Seite 2948 (1971) sowie Tetrahedron Letters Nr. 14, Seiten 1509-1511 (1966)]. Auch die 2-Aminoethyl hydrazine werden gemäß in der Literatur beschriebenen Ver fahren hergestellt.

Die nach der weiter oben beschriebenen Umsetzung erhaltenen Tetrahydro-triazinprodukte können leicht in die Hydro halogenide übergeführt werden, gegebenenfalls durch Ansäuern mit einer zuvor ausgewählten Halogenwasserstoffsäure.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ die Methylgruppe, und R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Acetylgruppe sind, können ebenfalls leicht aus den entsprechenden N-un substituierten Verbindungen durch übliche Methylierung oder Acetylierung erhalten werden.

Als eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im folgenden die Herstellung von 3-(1,2-Diphenylethyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin sowohl im kleinen Labor maßstab als auch im technischen Maßstab zusammengefaßt be schrieben.

Die Verbindung 3-(1,2-Diphenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin wird am zweckmäßigsten nach einem Zweistufen verfahren hergestellt, wobei die zweite Stufe das Ver fahren gemäß der Erfindung darstellt.

In der ersten Stufe wird das Zwischenprodukt 2,3-Diphenyl propionitril durch eine katalytische Phasenübergangsreaktion hergestellt, bei der Benzylcyanid und Benzylchlorid in Gegen wart von Natronlauge eingesetzt werden. Umsetzungen dieser allgemeinen Art sind in der Literatur beschrieben.

In der zweiten Stufe werden das 2,3-Diphenylpropionitril und 2-Aminoethylhydrazin in Gegenwart von Schwefel cyclisiert, wobei das 3-(1,2-Diphenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin erhalten wird. Das Triazin kann gegebenenfalls leicht in das Hydrohalogenid durch Ansäuern mit einer zuvor ausge wählten Halogenwasserstoffsäure übergeführt werden. Wie weiter oben bemerkt, weisen die substituierten 3- (Diarylethyl)-tetrahydro-1,2,4-triazinverbindungen eine angstverhindernde Wirksamkeit auf; sie können nach dem gleichen, weiter oben offenbarten allgemeinen Verfahren her gestellt werden.

Die angstverhindernden und antidepressiven Eigenschaften der substituierten 3-(Diarylethyl)-tetrahydro-triazine gemäß der Erfindung wurden anhand pharmakologischer Ex perimente nachgewiesen.

Verbindungen, welche angstverhindernde Eigenschaften auf weisen, blockieren die durch Streß eingeleitete Erhöhung des Corticosteroidspiegel im Serum (vgl. British Medical Journal, 1971 (2), Seite 310-313). Die Corticosteroidspiegel von gestreßten männlichen Ratten, welche mit 20 mg/kg des Wirkstoffs vorbehandelt wurden, der intraperitoneal injiziert wurde, wurden mit den Corticosteroidspiegeln von gestreßten männlichen Ratten verglichen, welche mit einer Kochsalzlösung vorbehandelt worden waren. Es wurden 3 ml Blut mittels einer Herzpunktur nach einer Methoxyfluorananästhesie gesammelt. Nach dem Zusammenballen wurde das Blut zur Abtrennung des Serums zwecks Verwendung in der Corticosteroidanalyse zentrifugiert.

Die Analyse wurde durchgeführt, indem man 5 ml Methylenchlorid zu 300 µl der Serumprobe zugab und die Probe 15 bis 20 Sek. aufwirbelte. Die Proben wurden sodann bei 41 × g etwa 5 Minuten zentrifugiert. Die Lipidschicht wurde abgesaugt, und 3 ml der Methylenchloridfraktion wurden in ein sauberes Reagensglas gebracht. Zu dieser Probe wurden 3 ml Fluoreszens mittel (25% Ethanol und 75% konzentrierte Schwefelsäure) zugegeben, wonach sie 5 Sekunden aufgewirbelt wurde. Die Fluoreszens entwickelte sich innerhalb von 20 Minuten voll ständig und wurde auf einem Fluormeter bei einer Erregerwellenlänge von 470 mµ und einer Analysatorwellenlänge von 530 mµ abgelesen. Bei diesem Test wird das freie Cortison und Corticosteron ge messen. Die Corticosteroidwerte wurden wie folgt berechnet:

Unter Verwendung des zuvor beschriebenen Verfahrens wurde die angstverhindernde Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Ver bindungen nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle II angegeben. Werte unterhalb von 100% zeigen eine Wirksamkeit an.

Die antidepressive Wirksamkeit wurde anhand des Reserpin- Ptose-Tests ermittelt. Hierbei wurden an Gruppen von 4 Mäusen 30 mg/kg der jeweiligen 3-(1,2-Diarylethyl)-1,4,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazinverbindung durch intraperitoneale Injektion über einen wäßrigen Träger verabreicht. Einer ähnlichen als Kontrolle dienenden Gruppe von Mäusen wurde lediglich der Träger injiziert. Nach 30 Minuten wurden beide Gruppen von Mäusen mit 2,5 mg/kg Reserpin subkutan injiziert. Die Verabreichung von Reserpin zu der Kontrollgruppe führte zu einem klassischen Fortschreiten von Symptomen, welche mit einem Herabfallen der Augenlider (Ptose) begann und danach in einer verallgemeinerten Depression mit einer verminderten spontanen Motorik und einer herabgesetzten Reaktion auf Gehör- und Tast-Stimuli gipfelte. Die Tiere, denen die Triazinverbindung injiziert worden war, wurden nach 45 Minuten auf Basis folgender Bewertung beurteilt: keine Ptose = 0, partielle Ptose = 1, vollständige Ptose = 2. Ein vollständiger Schutz gegenüber der durch Reserpin her vorgerufenen Ptose ergibt einen Wert von 0 oder 100%. Der prozentuale Schutz für jede der getesteten Verbindungen ist in nachfolgender Tabelle I angeführt:

Tabelle I

Aus Tabelle I ist zu ersehen, daß die Verbindungen der Beispiele 6, 7, 14, 15 und 19 als angstverhindernde Mittel besonders wirksam sind. Die anderen in der Tabelle ange führten Verbindungen sind in der Regel weniger wirksam als die Verbindungen der vorgenannten Beispiele, jedoch zeigen sie eine signifikante Wirksamkeit als angstverhindernde Mittel. Zusaätzlich zu den angstverhindernden Eigenschaften erwiesen sich die folgenden Verbindungen auch hochwirksam als anti depressive Mittel, und als solche sind die als psychoaktive Mittel, d. h. Mittel, die sowohl angstverhindernde als auch antidepressive Eigenschaften aufweisen, besonders bevorzugt:

3-(2-(4-Chlorphenyl)-1-phenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-monohydrochlorid (Beispiel 7);
3-(1-(4-Methylphenyl)-2-phenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-monohydrochlorid (Beispiel 9); und
3-(2-(2,6-Dichlorphenyl)-1-phenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-monohydrochlorid (Beispiel 16).

Vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung der er findungsgemäßen Verbindungen als solche oder im Gemisch miteinander bei der Bekämpfung von Angst- und depressiven Zuständen von Tieren, insbesondere Säugetieren; hierbei wird dem Tier eine wirksame angstverhindernde Menge inner lich verabreicht. Unter dem Begriff "eine wirksame angst verhindernde Menge" wird im vorliegenden die Menge an einer oder mehreren Verbindungen verstanden, welche dem Tier ver abreicht wird, um durch das Zentralnervensystem bestimmte Angst zu nehmen.

Die wirksame angstverhindernde Menge hängt von verschiedenen bekannten Faktoren ab, wie z. B. der Größe, der Art, dem Alter und Zustand des zu behandelden Tieres, der speziellen Verbindung oder den speziellen Verbindungen gemäß der Er findung, welche angewandt werden, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, dem Gard der Angst, der Zeit, zu der die Verbindung relativ zur vorhergehenden oder nachfolgenden Anbietung von Futter und Flüssigkeit verabreicht wird, und dergleichen.

Unter dem Begriff "eine wirksame psychoaktive Menge" wird im vorliegenden die Menge an der Verbindung bzw. den Ver bindungen verstanden, welche einem Tier zur Befreiung von der durch das Zentralnervensystem bedingten Depression und Angst verabreicht wird. Eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen werden bei der praktischen Verwendung einem Säugetier auf einem zur Einführung einer wirksamen angstver hindernden Menge der Verbindung in den Blutstrom des Säuge tiers wirksamen Weg innerlich verabreicht. Die Verabreichung kann entweder auf parenteralem Weg, wie z. B. durch intra venöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion, oder durch Einführung in den Gastrointestinal trakt durch orale Verabreichung, beispielsweise indem man die Verbindung in das Blut über den Gastrointestinaltrakt einführt, erfolgen.

Die Verbindungen sind oral wirksam und im allgemeinen be sitzen sie ein höheres Verhältnis der toxischen zur wirksamen Dosis, wenn sie oral verabreicht werden, weshalb dieser Weg bevorzugt wird.

In der Regel werden die Verbindungen mit einer Dosierung von etwa 0,2 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg bevorzugt werden. Höhere Dosierungen können angewandt werden, beispielsweise, wenn die Verbindung oral in einer Dosierungsform mit zeitlicher Abstufung der Freigabe verabreicht wird. Im Falle von Säugetieren, welche unter ZNS-bedingter Angst leiden, d. h. welche Angstsymptome aufweisen, wird die Verabreichung einer angstverhindernden Menge der Verbindung vorzugsweise in zuvor festgelegten Zeiträumen wiederholt. Im allgemeinen ist es erwünscht, die einzelnen Dosierungen mit der niedrigsten angstverhindernden Menge vorzunehmen, welche zur gewünschten Kontinuität führt, die mit einem zweck mäßigen Dosierungsschema in Einklang steht. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in eine Zusammensetzung einverleibt, welche einen pharmazeutischen Träger und etwa 0,001 bis etwa 95 Gew.-% der Verbindung enthält. Unter dem Begriff "pharma zeutischer Träger" werden im vorliegenden bekannte pharma zeutische Excipientien verstanden, welche bei der Formu lierung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen zur inneren Verabreichung an Tiere brauchbar und im wesentlichen nicht-toxisch sind und unter den Anwendungs bedingungen nicht sensibilisierend wirken.

Geeignete pharmazeutische Träger sind bekannt und beispiels weise in der Monographie "Remington′s Pharmaceutical Sciences", 13. Aufl., Herausg. Martine Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1965) offenbart. Die Zusammensetzungen können nach be kannten Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln Pastillen, Elixieren, Sirupen, Emulsionen, Dispersionen, be netzbaren und aufschäumenden Pulvern, sterilen injizierbaren Zu sammensetzungen, hergestellt werden; sie können geeignete Excipientien enthalten, welche bekanntermaßen zur Her stellung besonderer Arten erwünschter Zusammensetzungen brauchbar sind. Es werden Dosierungseinheiten bevorzugt, welche an eine orale Verabreichung angepaßt werden können, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und der Wirkstoff kann in Kapseln oder Tabletten formuliert werden, welche eine herkömmliche, zeitlich abge stufte Freigabe ermöglichen.

Bevorzugte Zusammensetzungen umfassen die sterilen injizier baren Lösungen mit einem Gehalt an etwa 0,001 bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung in einem pharmazeutischen Träger, der zur Injektion geeignet ist, wie z. B. einer isotonischen Kochsalzlösung, einer Ringer′s-Injektionslösung gemäß US- Arzneimittelbuch sowie einer mit Lactose versetzten Ringers- Lösung gemäß US-Arzneimittelbuch.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung; sie zeigen bestimmte bevorzugte Ausführungsformen erselben.

Beispiel I Herstellung von 3-(1,2-Diphenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-monohydrochlorid 1) Erste Stufe

Ein 2 l Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler versehen war, wurde mit 585 g (547 ml; 5,0 Mol) Benzyl cyanid, 250 ml 50%iger Natronlauge und 12,5 g (0,055 Mol; 4,4 Mol-%) Benzyltriethylammoniumchlorid beschickt. Während durch ein kaltes Wasserbad die Temperatur auf etwa 50°C gehalten wurde, wurden tropfenweise innerhalb von etwa 1 Stunde 224,4 g (1,77 Mol) Benzylchlorid zuge geben. Die Reaktionsmasse wurde eine weitere Stunde ge rührt, wonach sie mit 400 ml entionisiertem Wasser ver setzt wurde, um das Natriumchlorid aufzulösen; dies führte zu einer Trennung der wäßrigen und organischen Schicht. Falls sich eine Emulsion bildet, wird Methylen chlorid zugegeben. Die organische Schicht wurde zur Ab trennung des 2,3-Diphenylpropionitrils von den anderen Reaktanden und Verunreinigungen destilliert. Die Identität der Verbindung wurde durch Elementaranalyse, NMR- und IR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrophotometrie bestätigt.

2) Zweite Stufe

Das in der ersten Stufe hergestellte Nitrilzwischenpro dukt (35,0 g; 0,169 Mol) wurde unter Stickstoff mit 0,379 g (0,012 g-Atomen; 7 Mol-%) Schwefel auf etwa 70°C in einem 100 ml Rundkolben erwärmt, bis sich der Schwefel aufgelöst hatte, was etwa 2 Stunden erforderte. Das Reaktionsgefäß wurde mit 25,4 g (0,338 Mol; 2 Äquivalente 2-Aminoethylhydrazin beschickt. Die Temperatur stieg auf etwa 100°C, wo sie etwa 5 Stunden gehalten wurde.

Die Reaktionsmasse wurde auf etwa 50°C abgekühlt, wonach 75 ml Toluol zugegeben wurden; sodann wurde mit 75 ml Wasser extrahiert. Es wurden 35 ml absoluter Alkohol zu gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt, wobei Chlorwasserstoff in den Kolben einperlen gelassen wurde. Das 3-(1,2-Diphenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-monohydrochlorid kristallisierte aus, wonach es abfiltriert und sodann mit einem Gemisch von Toluol und Ethanol im Verhältnis von 90 : 10 gewaschen wurde. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet. Zur Be stätigung seiner Struktur wurden eine Elementaranalyse, eine kristallographische Analyse mittels Röntgenstrahlen, NMR-Spektroskopie sowie Massenspektrophotometrie ange wandt.

Unter Anwendung des zuvor beschriebenen allgemeinen Ver fahrens wurde eine Anzahl von verwandten Verbindungen her gestellt, welche die allgemeine Struktur

aufweisen, worin k die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet. Diese Verbindungen sind in der Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Zusätzlich zu den Verbindungen in Tabelle II wurden weitere Verbindungen, welche nicht unter die allgemeine Formel dieser Tabelle fallen, unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt, und zwar z. B. 1,4,5,6-Tetrahydro-3-(2-naphthalinylmethyl)-1,2,4-triazin- monochlorid.

Beispiel 5

Unter Anwendung praktisch der gleichen, zuvor beschriebenen Verfahren wurden 2 Ansätze mit einem Gehalt an 25,5 kg bzw. 26,5 kg 3-(1,2-Diphenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-monohydrochlorid hergestellt. Die Rohausbeute betrug 65,1% bzw. 70,0%. Nach Umkristallisieren aus Ethanol be trug die Ausbeute an dem gereinigten Produkt 42,5% bzw. 53,1%.

Es wurde ermittelt, daß der Schwefelkatalysator direkt zum geschmolzenen Nitril zugegeben werden kann, ohne daß das lange Erwärmen zur Auflösung des Schwefels in der Stufe 2 der Reaktion erforderlich ist. Auf diese Weise konnte die Gesamtreaktionszeit wesentlich unter diejenige des Beispiels 1 herabgesetzt werden.

Beispiel 6 Herstellung von 3-(2-(4-Fluorphenyl)-1-phenylethyl)-1,4,5,6- tetrahydro-1,2,4-triazin-monohydrochlorid

Ein Gemisch mit einem Gehalt an 5,0 g 1-Phenyl-2-p-fluor- phenylpropionitril und 0,5 g elementarem Schwefel wurde in einen 50 ml Rundkolben gebracht, welcher mit einem Kühler und Magnetrührer versehen war und unter einer Stickstoff atmosphäre gehalten wurde. Es wurde eine geringe Menge (5 ml) 2-Methoxyethanol zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden zur Auflösung des Schwefels auf 90°C erwärmt. Zur erwärmten Lösung wurden 3,3 g 2-Aminoethylhydrazin langsam zugegeben, und die erhaltene blaugrüne Reaktionsmasse wurde 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Danach wurde sie mit 30 ml Toluol versetzt und in einen Scheidetrichter gebracht, wonach weitere 70 ml Toluol zugegeben wurden.

Das Toluol wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. In die Toluollösung wurde gasförmiger trockener Chlorwasserstoff einperlen gelassen, wobei das 3-(2-(4-Fluorphenyl)-1-phenyl- ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-monohydrochlorid als Nierschlag erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde unter Vakuum getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 220 bis 222°C.

Gemäß der Elementaranalyse hatte das Produkt 63,95% Kohlen stoff, 6,02% Wasserstoff und 13,09% Stickstoff (theore tische Werte: Kohlenstoff: 63,84%, Wasserstoff: 5,79% und Stickstoff: 13,14%).

Unter Anwendung des im wesentlichen gleichen Verfahrens wie in Beispiel 6 wurde eine Anzahl anderer 3-(1,2-Diaryl ethal)1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine hergestellt, welche die allgemeine Formel

aufwiesen.

Diese Verbindungen sind in nachfolgender Tabelle III zusammengefaßt:

Tabelle III

Zusätzlich zu den in Tabelle III angeführten Verbindungen wurden nachfolgende beide Verbindungen hergestellt, welche am Triazinring Substituenten aufweisen:

Beispiel 21

3-(2-(4-Chlorphenyl)-1-phenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1- methyl-1,2,4-triazin-monohydrochlorid.

Beispiel 22

4-Acetly-3-(1,2-diphenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl- 1,2,4-triazin-monohydrochlorid.

Claims

1. Tetrahydro-1,2,4-triazine der allgemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Acetylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methyl gruppe, und A sowie B, unabhängig voneinander, die Naphthyl-, 1,3-Benzodioxol-5-yl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten, welche mit 1 oder 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen aubstituiert ist, wobei, wenn B die Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, A keine Phenylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

2. 3-(2-(4-Chlorphenyl)-1-phenylethyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin sowie dessen pharmazeutisch brauchbare Salze.

3. 3-(2-(2,6-Dichlorphenyl)-1-phenylethyl-1,4,5,6-tetra hydro-1,2,4-triazin sowie dessen pharmazeutisch brauchbare Salze.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Nitril der allgemeinen Formel II worin A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallsalzes oder elementaren Schwefels mit einem 2-Aminoethylhydrazin der allgemeinen Formel III worin R und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, reagieren läßt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoethylhydrazin der allgemeinen Formel III verwendet, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, und sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R ein Wasserstoffatom und R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe sind, durch Methylierung oder Acetylierung in an sich be kannter Weise in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt, bei der R die Methyl- oder Acetylgruppe und R₁ die Methylgruppe sind.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem 2-Aminoethylhydrazin und dem Nitril bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchführt.

7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Depressions- und Angstzuständen.