DE2749056A1 - Verfahren zur herstellung von 9-(beta-d-arabinofuranosyl)-adenin- 5'-phosphat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 9-(beta-d-arabinofuranosyl)-adenin- 5'-phosphatInfo
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Description
IJK. IN(J. K
1111*1.. INtS. It. «JOK'i'Z
1'ATJSNTANWAkTM
TKI.KFOK (080)
3 24 070
Ktican
1A-50 039
Anmelder: Parke, Davis & Company
Joseph Carapau at the River Detroit, Michigan 48232, U.S.A.
Titel: Verfahren zur Herstellung von 9-(ß-D-Arabino-
£uranosyl)-adenin-5 *-phosphat
809820/0721
I)K. K. ν. TKClI MANN
I)H. ING. J>. IiKUHKNS
HOOO MÜNCIIKN OO
NCIl WKlO KIIiSTHASSE 8 TKi.Kl on (080) GOUOOl
TK..KX 3 24 0-0 2 7 A 9 0 5 6
l'MOTKOTPATKNT MÜNCII£>r
1A-50 039
Anmelder: Parke, Davis & Co.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung eines Esterproduktes und zwar 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat,
bei dem das bei der Reaktion von 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin mit einem phosphorylierenden Mittel in Trialkylphosphat
als Lösungsmittel*einer wäßrigen Hydrolyse unterworfen wird, wobei der pH-Wert des Hydrolysegemisches ausreichend
hoch eingestellt wird, um die Trennung in eine wäßrige und eine nicht-wäßrige flüssige Phase zu bewirken, das Lösungsmittel Trialkylphosphat
abgetrennt und das gewünschte Produkt schließlich aus dem zurückgebliebenen wäßrigen Gemisch ausgefällt und isoliert
wird. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein solches Verfahren, bei dem das angestrebte Esterprodukt in kristall!
ner Form unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch erhalten wird.
Bei einem bekannten Verfahren zur Herstellung des 5'-Phosphatesters
eines Nucleosids (US-PS 3 703 507) wird das entsprechende Nucleosid mit Phosphoroxychlorid (POCl^) in Essigsäure in Gegenwart
von Pyridin umgesetzt. Gemäß einem anderen bekannten Verfahren (US-PS 3 413 282) wird das entsprechende Nucleosid mit
POCl^, oder mit Diphosphorylchlorid (P^O^Cl^) in Gegenwart eines
Trialkylphosphate als Lösungsmittel umgesetzt, das Reaktionsprodukt
hydrolisiert und neutralisiert und das gewünschte Nucleotid-Produkt mittels Adsorption und Elution unter Verwendung von Aktivkohle
oder Ionenaustauscherharz isoliert. Die bekannten Verfahren benötigen unerwünscht zeitraubende Handhabungen und Verfanrensstufen
sowie kostspielige Adsorptionsmittel und Lösungsmittel für die Elution.
■"■erhaltene Gemisch
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des Esterproduktes 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat umfaßt
folgende Stufen: 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin wird mit einem Phosphorylierungsmittel in Gegenwart eines Trialkylphosphats
als Lösungsmittel umgesetzt; das Reaktionsgemisch wird der wäßrigen Hydrolyse unterworfen; der pH-Wert des wäßrigen
Hydrolysegemisches wird ausreichend hoch eingestellt, um die Trennung in eine wäßrige und eine nicht-wäßrige flüssige
Phase zu bewirken; das Trialkylphosphat wird von dem wäßrigen Gemisch abgetrennt; das zurückbleibende wäßrige Gemisch wird
bei einem pH-Wert gehalten, bei welchem das Esterprodukt unlöslich ist, so daß dieses als feste Substanz aus dem wäßrigen
Gemisch ausfällt und anschließend isoliert werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu vorteilhaft guten Ausbeuten
des erstrebten Produktes in kristalliner Form. Es läßt sich unter Einhaltung eines günstigen Verhältnisses von benötigtem
Volumen zu Produktausbeute durchführen, so daß die einzelnen Ansätze vergrößert werden können. Die Aufarbeitung des
Produktes ist einfach und Arbeitsaufwand und benötigtes Material werden gegenüber den bekannten Verfahren stark verringert.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auf vielfältige Weise variieren. Das Ausgangsmaterial, 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin
kann entweder als Monohydrat oder in der wasserfreien Form eingesetzt werden, wobei das wasserfreie Nucleosid bevorzugt
wird. Das Phosphorylierungsmittel ist irgendein geeignetes Mittel wie Phosphoroxyhalogenid, insbesondere POCl,,
POBr, und PpO^Cl^. Das Phosphorylierungsmittel wird in einem
Verhältnis von etwa 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 1,15 bis 2 Mol/Mol 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin eingesetzt. Ein bevorzugtes
Phosphorylierungsmittel ist Phosphoroxychlorld. Das als Lösungsmittel verwendete Trialkylphosphat ist ein Ester
der Phosphorsäure mit einem aliphatischen C^ bis C^-Alkohol,
beispielsweise Trimethylphosphat oder Triäthylphosphat. Triäthylphosphat
ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Das Molver-
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hältnis von Trialkylphosphat-Lösungsmittel zu Nucleosid beträgt
bei diesem Verfahren mindestens 5:1. Für beste Ergebnisse wird ein Verhältnis von etwa 15:1 bevorzugt. Die Phosphorylierung
wird üblicherweise bei Temperaturen von -30 bis +5O0C vorgenommen. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei -10
bis +100C und die Reaktion ist in diesem Bereich in etwa 2
bis 5Stunden beendet. Bei -20°C beträgt die Reaktionszeit etwa 6 bis 10 Stunden und bei +300C etwa 10 bis 30 min. Nach
der Umsetzung wird das Phosphordihalidat- oder Trichlordiphosphat-Zwischenprodukt
hydrolysiert, um das gewünschte Esterprodukt zu erhalten. Dies kann durch Zugabe von Eis und/oder
Wasser zum Reaktionsgemisch bewerkstelligt werden. Der pH-Wert des erhaltenen wäßrigen Gemisches wird erfindungsgemäß durch
Zugabe einer Base wie Natronlauge in ausreichender Menge erhöht, um die Trennung in eine wäßrige flüssige Phase und eine nichtwäßrige flüssige Phase zu bewirken; zweckmäßigerweise wird der
pH-Wert in einen Bereich von etwa 1 bis etwa 2,5 oder darüber erhöht. Das erhaltene Gemisch, das die beiden flüssigen Phasen
bildet, wird mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Diäthyläther extrahiert,
um das Trialkylphosphat abzutrennen. Da das gewünschte Produkt, 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat bei relativ niederem
pH-Wert und bei relativ hohem pH-Wert wasserlöslich ist, wird die wäßrige Phase nach der Extraktion erfindungsgemäß
wenn notwendig nach weiterer Einstellung-.bei einem pH-Wert
gehalten, bei welchem das angestrebte Produkt unlöslich ist (je nach den einzelnen Bedingungen, zweckmäßigerweise im pH-Bereich
von etwa 1,3 bis etwa 2,5); außerdem wird das Gemisch vorzugsweise in der Kälte gehalten und angeimpft, damit das
gewünschte Esterprodukt als feste Substanz aus dem wäßrigen Gemisch ausfällt. Das in reiner kristalliner Form erhaltene
Produkt wird in Form der freien Säure isoliert mit Hilfe üblicher Mittel wie Filtrieren oder Zentrifugieren. Das Produkt
kann, wenn erwünscht, umkristallisiert oder in die Salzform in Lösung umgewandelt werden mit Hilfe üblicher Mittel, beispielsweise
durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.
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Bei einer wahlvreisen Verfahrensweise wird nicht das Reaktionsgernisch
direkt in Wasser hydrolisiert, wie oben beschrieben^
sondern das erhaltene Zwischenprodukt Phos-
phordihalidat oder Trichlordiphosphat,*wenn das Reaktionsgemisch
zu einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit wie Dichlormethan oder Diäthyläther gegeben wird, in der das Zwischenprodukt unlöslich
ist.
Das angestrebte Produkt,9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat,
ist ein brauchbares pharmakologisches bzw. Arzneimittel, insbesondere ein Antivirusmittel, welches gegen den
Herpes simplex Virus wirkt, wie in der oben genannten US-PS 3 703 507 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen
wird.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Ein Gemisch aus 10,69 g (0,04 Mol) wasserfreiem 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin
in 100 ml (0,586 Mol) Triäthylphosphat wurde unter Rühren in einem Eisbad auf 0 bis 2°C gekühlt. Dann wurden
im Verlauf von 2 h unter Beibehaltung der Eisbadkühlung und unter weiterem Rühren 7,05 g (0,046 Mol) Phosphoroxychlorid
zugetropft. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde kalt gerührt, worauf man eine klare bis leicht trübe Lösung erhielt,
die auf 70 g Eis ausgegossen wurde. Der Reaktionskolben wurde mit 10 ml Eiswasser gespült und dieses Eiswasser zum Hydrolysegemisch
gegeben; letzteres wurde dann etwa 15 min im Eisbad gerührt.
Darauf wurde das Gemisch unter Kühlen weitergerührt, während der pH-Wert mit 50 %iger Natronlauge von 0,6 auf 2 eingestelltwurde.
Das Gemisch trennte sich in zwei flüssige Phasen und die Temperatur stieg während dieser Stufe auf etwa
10°C an. Dann wurde weitere 15 min gerührt, während der pH-Wert durch Zugabe von weiterer Base bei 2 gehalten wurde.
*das ausfällt,
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Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter verbracht und mit
100 ml Dichlorraethan extrahiert. Die untere nicht-wäßrige
Phase (etwa 200 ml) wurde ablaufengelassen und die wäßrige Schicht erneut mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die
Schichten wurden wiederum getrennt und die obere wäßrige Schicht erneut mit ein paar Tropfen Natronlauge auf pH 2 ein
gestellt. Diese Lösung wurde mit ein paar Kristallen von 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat
angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Ausfällung gut im Gange war (etwa 10 min). Dann wurde das Rühren abgebrochen und das Gemisch
über Nacht in der Kälte stehengelassen. Die erhaltene weiße kristalline Masse wurde durch Rühren aufgebrochen und
erneut über Nacht im Kalten stehengelassen. Dann wurde das Gemisch auf dem Saugfilter filtriert und das zurückgebliebene
kristalline. Produkt, die angestrebte Verbindung, nacheinander mit Eiswasser (22 ml), mit kaltem 50 %igem wäßrigen Äthanol
(35 ml) und mit kaltem absolutem Äthanol (25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40 C im Vakuum während 16 h wog das
Produkt 10,49 g (76,2 % der Theorie) und wurde wie folgt analysiert:
Chromatographie auf der Ionenaustauschersäule - UV Bestimmung:
Fraktion 1 (nicht umgesetztes Nucleosid + Adenin) 1,57 Teile
Fraktion 2 (angestrebter Ester) 91»2 Teile
Fraktion 3 (Diphosphate) 1,98 Teile
K.Fisher Wasser 5,62 Teile
insgesamt 100,37 Teile
Die Ausbeute (korr.) an 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat
betrug daher 69,5 % der Theorie.
Die Produktanalyse wurde gemäß folgendem typischen Verfahren ausgeführt:
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S 27Λ9056
Eine Chromatographiersäule (9 mm χ 15 cm) wurde mit 0,5 g
Anionenaustauscherharz (QAE-Sephadex A-25, Cl~) gepackt, das
über Nacht in destilliertem Wasser suspendiert gewesen war. Etwa 20 ml Probe wurde genau ausgewogen und in 1,0 ml 0,1η
Natronlauge gelöst; diese Lösung wurde auf die Säule aufgegeben. Die Säule wurde dann mit Wasser eluiert, bis insgesamt
25 ml in einem Meßkolben aufgefangen worden waren. Diese Fraktion enthielt nicht umgesetztes 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin
sowie Adenin. Darauf wurde die Säule mit 0,1m Phosphatpuffer (pH 7,0) eluiert, bis 50 ml aufgefangen worden waren.
Diese zweite Fraktion enthielt den angestrebten 5'-Phosphatester.
Eine dritte Fraktion, die die Diphosphatester enthielt, wurde durch Eluieren mit 0,4m Phosphatpuffer (pH 7,0) bis zu
einer Gesamtmenge von 50 ml Eluat erhalten.
Von jeder Fraktion wurde das UV-Spektrum bei 320 bis 220 mn
aufgenommen (Fraktionen 1 und 3 ohne Verdünnung und Fraktion nach 20-facher Verdünnung). Aus der Absorption bei 260 nm
(Aj. 260^ ließ sicn der Gehalt jeder Fraktion wie folgt berechnen:
mg Komponente = χ 10 χ V χ D
a (1 %, 1 Cm)
wobei V = Volumen (ml) jeder Fraktion D = Verdünnung
a (1 %, 1cm) Ο<-Λ = 569 für 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-
a (1 %, 1cm) Ο<-Λ = 569 für 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-
adenin (Fraktion 1) = 437 für den 5'Phosphatester
(Fraktion 2) = 361 für die Diphosphate (Fraktion 3)
Für die Menge jeder Komponente wurde dann der prozentuale Anteil jeweils berechnet.
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Zu 100 ml kaltem (2°C) Triäthylphosphat wurden unter Rühren
9,20 g (0,06 Mol) Phosphoroxychlorid innerhalb von 2 min gegeben. Dann wurde diese Lösung unter weiterem Rühren mit
10,69 g (0,04 Mol) wasserfreiem 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin in einem Ansatz versetzt, wobei die Reaktionstemperatur
auf etwa 4°C anstieg. Das Gemisch wurde dann im Eisbad 2 h 10 min lang gerührt, wobei man etwa 1 h 50 min nach der Zugabe
eine klare Lösung erhielt. Die Reaktionslösung wurde dann in 800 ml kalten Diäthyläther ausgegossen und 1 h im Eisbad gerührt.
Die erhaltene weiße Suspension wurde kalt filtriert und der erhaltene hygroskopische weiße Feststoff 2mal mit jeweils
100 ml kaltem Lösungsmittel gewaschen und dann in 80 ml Wasser gelöst. Nach Abtrennen einer Ätherschicht wurde die
wäßrige Lösung mit 50 %iger Natronlauge auf pH 2 gebracht und dann mit reinem 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat
beimpft und in den Eisschrank gegeben; dort ließ man das Ganze 2 Tage unter gelegentlichem Rühren stehen. Der Niederschlag
wurde dann abfiltriert, nacheinander mit 35 ml kaltem 50%igem Äthanol und 25 ml kaltem absolutem Äthanol gewaschen und schließlich
im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute 8,88 g (63,9 % der Theorie) 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat, das wie
folgt analysiert wurde:
Ionenaustauschersäule-Chromatographie - UV-Analyse:
Fraktion 1 (nicht umgesetztes Nucleosid +Adenin) 0,38 % Fraktion 2 (angestrebter 5'-Phosphatester) 92,8 %
Fraktion 3 (Diphosphate) 4,03 %
Die Ausbeute (korr.) betrug daher 59,3 % der Theorie.
Zu 100 ml Triäthylphosphat wurden unter Rühren und auf einmal 10,69 g (0,04 Mol) wasserfreies 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin
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gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf 2°C gekühlt
und mit 9,20 g (0,06 Mol) Phosphoroxychlorid im Verlauf von 3 min versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 4°C anstieg.
Das Reaktionsgemisch wurde in der Kälte 2 h 30 min gerührt; darauf wurde die klare Lösung auf 80 g Eis ausgegossen. Dieses
Gemisch wurde im Eisbad gerührt, um die Temperatur unter 100C zu halten, während der pH-Wert durch Zugabe von 50 %iger
Natronlauge auf 2 eingestellt wurde. Das erhaltene trübe Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert (100 ml und
50 ml) und die wäßrige Schicht erneut mit weiterer Natronlauge auf pH 2 eingestellt. Nach dem Animpfen wurde die Lösung über
Nacht in den Eisschrank gegeben, worauf man einen dichten weißen Niederschlag erhielt. Dieser wurde mit einem Glasstab gerührt
bzw. aufgebrochen und erneut über Nacht in der Kälte stehengelassen.
Das weiße Produkt wurde dann abfiltriert und nacheinander mit 22 ml Eiswasser, 35 ml kaltem 50 %igem Äthanol und
25 ml kaltem absolutem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 400C erhielt man 9,60 g (69,1 % der Theorie) angestrebte
Verbindung, deren Analyse wie folgt lautete:
Ionenaustauschersäulenchromatographie - UV-Analyse:
Fraktion 1 (nicht umgesetztes Nucleosid + Adenin) 0,17 % Fraktion 2 (angestrebter 5*-Phosphatester) 89,9 %
Fraktion 3 (Diphosphate) 4,54 %
Die Ausbeute (korr.) an 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat
betrug daher 62,1 % der Theorie.
Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung aus 0,72 ml (0,04 Mol) Wasser in 100 ml Triäthylphoaphat wurden langsam bei 0 bis 50C
12,27 g (-0,08 Mol) Phosphoroxychlorid gegeben. Dann wurden
10,69 g (0,04 Mol) wasserfreies 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin in einer Portion und unter Rühren zugegeben, worauf die
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Temperatur unmittelbar von 1 auf 9°C anstieg. Das Reaktionsgetr.isch
war nach 30 rnin klar und nach ? 1/2 h wurde es auf
100 g Eis ausgegossen; der pH-Wert wurde mit 50 %iger Natron- lauge
auf 2 eingestellt. Nach zweimaligem Extrahieren mit
200 ml bzw. 100 ml Diäthyläther wurde der pH-Wert erneut unter Zugabe weiterer Base eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde
dann mit Kristallen von 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat
angeimpft und im Eisschrank gekühlt, worauf das angestrebte Produkt wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben
ausfiel. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen
wog das weiße Produkt 10,12 g (72,9 % der Theorie) und wurde v/ie folgt analysiert:
Ionenaustauschersäule-Chromatographie - UV-Analyse:
Fraktion 1 (nicht umgesetztes Nucleosid + Adenin) 4,08 % Fraktion 2 (angestrebter 5'-Phosphatester) 81,1 %
Fraktion 3 (Diphosphate) 1,51 %
Die Ausbeute (korr.) an angestrebtem Produkt betrug somit 59,1 %.
Zu einer Aufschlämmung aus 10,69 g (0,04 Mol) 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin
in 100 ml Triäthylphosphat gekühlt auf 2°C in einem Eisbad wurden unter Rühren im Verlauf von 2 h 11,58 g
(0,046 Mol) Diphosphorylchlorid (P„O^C1,) gegeben. Das weiße
Reaktionsgemisch wurde eine v/eitere Stunde kalt gerührt und ging während dieser Zeit in eine klare Lösung über. Diese Lösung
wurde dann auf 80 Eis ausgegossen und das erhaltene Gemisch mit 50 '/uiger Natronlauge auf pH 2 eingestellt. Nach Extrahieren
mit Dichlormethan, erneutem Einstellen des pH-Wertes und Animpfen wurde die wäßrige Lösung gekühlt. Das angestrebte
Produkt fiel als weißer kristalliner Feststoff aus, wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet wie in den vorangegangenen
Beispielen und ergab 8,96 g (59,5 % der Theorie) 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat,das wie folgt
analysiert wurde:
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Ionenaustauschersäule-Chromatographie - UV-Bestimmung:
Fraktion 1 (nicht umgesetztes Nucleosid + Adenin 0,24 Teile
Fraktion 2 (angestrebter 5'-Phosphatester) 94,3 Teile
Fraktion 3 (Diphosphate) 2,0 Teile
K.Fisher Wasser 5,77 Teile
insgesamt 102,3 Teile
Die Ausbeute (korr.) an angestrebtem Produkt betrug somit
56,1 % derTheorie.
56,1 % derTheorie.
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Claims (10)
- Patentansprücheι iy Verfahren zur Herstellung von 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat, dadurch gekennzeichnet , daß man 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin in Gegenwart eines Trialkylphosphats als Lösungsmittel in ein 5'-nionophosphoryliertes Zwischenprodukt überführt, das Reaktionsgemisch der wäßrigen Hydrolyse unterwirft, das wäßrige Hydrolysegemisch durch Erhöhen des pH-Wertes in eine wäßrige und in eine nichtwäßrige flüssige Phase trennt, das Trialkylphosphat von derundwäßrigen Phase abtrennt aus der wäßrigen Phase durch Einstellen des pH-Wertes den angestrebten Ester ausfällt und isoliert,
- 2. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man aus dem in der ersten Stufe erhaltenen Reaktionsgemisch durch Zugabe eines nicht-wäßrigen Verdünnungsmittels das phosphorylierte Zwischenprodukt ausfällt, isoliert und der wäßrigen Hydrolyse unterwirft.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dnß man je Mol 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin 1,15 bis 2 Mol Phosphorylierungsmittel/feinsetzt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e kennzeichnet , daß man als Phosphorylierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet.809820/07211A-50 039
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Triäthylphosphat verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Molverhältnis von Trialkylphosphat zu 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-adenin von etwa 15:1 einhält.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man die Phosphorylierung bei
einer Temperatur von -10 bis +100C durchführt. - 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das wäßrige Hydrolysegemisch auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 1 bis 2,5 einstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zurückbleibende wäßrige Gemisch auf einen
pH-Wert im Bereich von etwa 1,3 bis 2,5 einstellt. - 10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das wäßrige Hydrolysegemisch auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 1,3 bis 2,5 einstellt.809820/0721
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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