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7a-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer
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Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung
betrifft neue 7a-Methoxycephalosporinderivate und ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze und Ester, die hohe Aktivität als antimikrobielle Mittel aufweisen, und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Als Ergebnisse intensiver Forschungen mit dem Ziel, neue Cephalosporinderivate
mit hoher antimikrobieller Aktivität zu entwickeln, wurde gefunden, daß 7«-Methoxycephalosporinderivate
der folgenden allgemeinen Formel (I) und der R-Form in der Sulfinylgruppe in der
allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester hohe
antimikrobielle Aktivität aufweisen:
Hierin steht R1 für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkinylrest, einen
Arylrest, einen Aralkylrest, eine heterocyclische Gruppe oder einen heterocyclischen
niederen Alkylrest, wobei diese Reste und Gruppen unsubstituiert oder mit Halogenatomen,
Nitrogruppen, Hydroxylgruppen, niederen Alkenylresten, niederen Alkoxyresten, Azidogruppen,
Aminogruppen, substituierten Aminogruppen, Carboxylgruppen, Carboxy-niederalkylresten,
Trifluormethylresten, Cyangruppen, Ureidogruppen, Mercaptogruppen, Carbamoylgruppen,
Sulfinylgruppen, Sulfonylgruppen, Hydrazingruppen, Formylgruppen, Acetoxygruppen,
Amino-niederacylresten, Amino-niederalkylresten, niederen Acylresten, Carbonylgruppen,
Thiogruppen, Hydroxyaminogruppen, niederen Alkylresten, Hydroxy-niederalkylresten,
niederen Alkoxymethylresten,
N-Oxogruppen, Carbo-niederalkoxyresten
oder Thiocarbonylgruppen einfach oder mehrfach substituiert sind.
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R2 in dieser Formel steht für einen geradkettigen Alkylenrest mit
1 bis 3 C-Atomen, der unsubstituiert oder mit einem Methylrest substituiert ist;
X steht für ein Wasserstoffatom, einen Acetoxyrest, eine quaternäre Ammoniumgruppe,
einen Carbamoyloxyrest, einen niederen Alkoxyrest, eine niedere Alkylmercaptogruppe
oder eine heterocyclische Mercaptogruppe, wobei die heterocyclische Mercaptogruppe
unsubstituiert oder mit Substituenten aus der gleichen Gruppe, die bei der Definition
von R1 genannt wurde, einfach oder mehrfach substituiert ist.
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Unter der "R-Form" ist ein optisches Isomeres zu verstehen, das stereochemisch
die gleiche Struktur in der Sulfinylgruppe hat wie das optische Isomere der beiden
Sulflnyjgruppen-Stereoisomeren einer Verbindung der allqemeinen Formel (II), das
eine positive spezifische Drehung in Äthanol hat:
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben.
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Die durch die vorstehende allgemeine Formel (II) dargestellten Verbindungen
sind asymmetrisch in der Sulfinylgruppe und umfassen zwei optische isomere. 7o:-Methoxycephalosporine,
die von dieser Verbindung abgeleitet sind, umfassen demgemäß zwei Arten von optischen
Isomeren in der Sulfinylgruppe. Von den beiden Arten von optischen Isomeren von
7a-Methoxycephalosporinen ist das isomere, auf das die Erfindung gerichtet ist,
das von dem optischen Isomeren der beiden Sulfinylgruppenstereoisomeren einer Verbindung
der allgemeinen Formel (II) abgeleitete Isomere, das eine positive spezifische Drehung
in Äthanol hat.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen antimikrobielle Aktivität
auf und sind daher wertvoll für die medizinische Behandlung zahlreicher Krankheiten,
die durch Infektion mit grampositiven und gramnegativen Bakterien entstehen. Insbesondere
ist zu bemerken, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung antimikrobielle Aktivität
gegen Bakterien wie Escherichia coli, Proteus, Citrobacter und Enterobacter aufweisen,
die gegen die üblicherweise verwendeten Cephalosporine resistent sind, und daher
wirksam für die Behandlung von Krankheiten sind, die durch Infektion mit diesen
Bakterien entstehen, z.B. Leber- und Gallenkrankheiten die Cholezystitis, Blutkrankheiten,
z.B. Septikämie, und Erkrankungen der Harnwege, z.B. Nephropyelitis. Die Verbindungen
gemäß der Erfindung sind ferner wertvolle Bakterizide und Futterzusätze.
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In den Verbindungen gemäß der Erfindung weist die 7-Methoxygruppe
die «-Konfiguration auf.
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Nachstehend wird auf die Definitionen der Symbole in der allgemeinen
Formel (I) eingegangen.
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Unter dem niederen Alkylrest ist ein geradkettiger oder verzweigter
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen zu verstehen. Als spezielle
Beispiele niederer Alkylreste sind der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest,
n-Butylrest, Isobutylrest, t-Butylrest und Amylrest zu nennen.
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Der niedere Alkinylrest ist ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen und einer Dreifachbindung. Als spezielle
Beispiele niederer Alkinylreste sind der Äthinylrest und Propargylrest zu nennen.
Der Arylrest ist ein monocyclischer und carbocyclischer Arylrest, der unsubstituiert
ist oder 1 bis 3 Substituenten enthält, z.B. ein Phenylrest oder ein substituierter
Phenylrest mit 1 bis
3 Substituenten. Als Beispiele der Substituenten
seien genannt: Halogenatome, niedere Alkylreste, wie sie vorstehend genannt wurden,
niedere Alkoxyreste (Gruppen, die aus einem niederen Alkylrest gemäß vorstehender
Definition und einem an den niederen Alkylrest gebundenen Sauerstoffatom bestehen),
Hydroxylgruppen, Cyangruppen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Di-(niederalkyl)aminogruppen
(Aminogruppen, die mit zwei niederen Alkylresten gemäß vorstehender Definition substituiert
sind) und Amino-niederalkylreste (Gruppen, die aus einem niederen Alkylrest gemäß
vorstehender Definition und einer an den niederen Alkylrest gebundenen Aminogruppe
bestehen). Als spezielle Beispiele von Arylresten sind Phenyl, 0-, m- und p-Chlorphenyl,
o-, m- und p-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dibromphenyl, o-, m- und p-Tolyl,
p-Methoxyphenyl, 3,4,5,-Trimethoxyphenyl, p-Hydroxyphenyl, o- m- und p-Carboxyphenyl
und 2-Aminomethylphenyl zu nennen. Der Aralkylrest ist eine Gruppe, die aus einem
niederen Alkylrest gemäß vorstehender Definition und einem an diesen niederen Alkylrest
gebundenen mono- und carbocyclischen Arylrest gemäß vorstehender Definition besteht.
Als spezielle Beispiele von Arylresten sind Benzyl, o-, m- und p-Chlorbenzyl, o-
m- und p-Methylbenzyl, Phenäthyl, p-Chlorphenäthyl, 3,5-Diäthylbenzyl und 3,4,5-Trichlorbenzyl
zu nennen.
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Unter der heterocyclischen Gruppe ist ein mono- oder bicyclischer
Ringrest zu verstehen, der in wenigstens einem Ring 1 bis 4 Heteroatome aus der
aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe enthält, wobei der Ring
oder jeder Ring 5- oder 6-gliedrig ist.
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Als spezielle Beispiele heterocyclischer Gruppen seien genannt: Pyridyl,
1-Oxopyridyl, Pyrimidyl, 2-Oxopyrimidyl, 2-Thionpyrimidyl, 2-Oxo-5-methylpyrimidyl,
Pyridazinyl, 1- und 2-Oxo-5-pyridazinyle, Thienyl, Pyrazolyl,
Diazolyl,
Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, 6-Oxopurinyl, Uracil, Furyl, Imidazolyl,
Oxazolyl, Thiazolyl und Benzimidazolyl. Die vorstehend definierte heterocyclische
Gruppe kann mit Substituenten, die bei der Definition von R1 in der allgemeinen
Formel (I) genannt wurden, einfach oder mehrfach substituiert sein.
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Unter dem niederen Acylrest ist ein Acylrest einer niederen Fettsäure,
die einen niederen Alkylrest gemäß vorstehender Definition enthält, zu verstehen.
Als spezielle Beispiele niederer Acylreste sind Acetyl und Propionyl zu nennen.
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Unter dem niederen Alkenylrest ist ein geradkettiger oder verzweigter
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen und einer Doppelbindung
zu verstehen. Als spezielle Beispiele niederer Alkenylreste sind Allyl, Isopropenyl
und Pentenyl zu nennen.
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Unter der substituierten Aminogruppe ist eine mit einem oder zwei
niederen Alkylresten gemäß vorstehender Definition substituierte Aminogruppe zu
verstehen. Als spezielle Beispiele substituierter Aminogruppen sind die Monomhylaminogruppe
und die Dimethylaminogruppe zu nennen.
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Unter dem niederen Alkoxyrest ist ein Rest zu verstehen, der aus einem
der oben genannten niederen Alkylreste und einem an diesen niederen Alkylrest gebundenen
Sauerstoffatom besteht. Als spezielle Beispiele niederer Alkoxyreste sind Methoxy
und Äthoxy zu nennen.
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Als Beispiele quaternärer Ammoniumgruppen sind N,N'-Dibenzylpyridinium,
Pyridinium, 1-Chinolinium und 1-Picolinium zu nennen.
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Unter der niederen Alkylmercaptogruppe ist eine Gruppe zu verstehen,
die aus einem der oben genannten niederen
Alkylreste und einem
an diesen niederen Alkylrest gegebundenen Schwefelatom besteht. Als spezielle Beispiele
niederer Alkylmercaptogruppen sind Mercaptogruppen zu verstehen, von denen jede
mit einem niederen Alkylrest wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl substituiert
ist.
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Unter der heterocyclischen Mercaptogruppe ist eine Gruppe zu verstehen,
die aus einer der vorstehend genannten heterocyclischen Gruppen und einem an diese
heterocyclische Gruppe gebundenen Schwefelatom besteht.
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Als spezielle Beispiele von mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten
Mercaptogruppen sind Mercaptogruppen zu nennen, die jeweils mit einer heterocyclischen
Gruppe wie Pyridyl, 1-Oxopyridyl, Pyrimidyl, 2-Oxopyrimidyl, 2-Thionpyrimidyl, 2-Oxo-5-methylpyrimidyl,
Pyridazinyl, 1- oder 2-Oxo-5-pyridazinyl, Thienyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, 6-Oxopurinyl, Uracil o.dgl. substituiert
sind. Die vorstehend genannten heterocyclischen Gruppen können mit Substituenten
aus der gleichen Gruppe, die bei der Definition von R1 in der allgemeinen Formel
(I) genannt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein.
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Die Erfindung umfant ferner ein Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen
der Formel (I) und der R-Form in der Sulfinylgruppe sowie ihrer pharmakologisch
unbedenklichen Salze oder Ester.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dan man Verbindungen der
Formel
in der X die oben genannte Bedeutung hat, oder ihre geschützten
Esterverbindungen mit einer Verbindung der Formel (II) oder der R-Form oder der
racemischen Form oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt, im Falle der Herstellung
der geschützten Esterverbindung eines 7-Methoxycephaslosporins der Formel (I) und
der R-Form oder der racemischen Form die Schutzgruppe gegebenenfalls entfernt und
hierdurch die entsprechende freie Säure bildet und gegebenenfalls das erhaltene
7a-Methoxycephaslosporin der Formel (I) mit einem pharmakologisch unbedenklichen
salz- oder esterbildenden Mittel umsetzt und im Falle der Herstellung von 7a-Methoxycephalosporinen
der Formel (I) und der racemischen Formen oder ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Salze oder Ester die entsprechende R-Form in an sich bekannter Weise abtrennt.
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Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren der vorstehend beschriebenen
Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Fällen, in denen das erhaltene 7a-Methoxycephalosporin
der R-Form oder der racemischen Form eine Verbindung der Formel (I), in der R1 und
R2 die gleiche Bedeutung haben, wie in Anspruch 1 definiert, und X eine Acetoxygruppe
oder Carbamoyloxygruppe ist, oder deren geschützte Esterverbindung ist, diese Verbindung
oder die geschützte Esterverbindung weiter mit einer stickstoffhaltigen Verbindung
umsetzt, die die Acetoxygruppe oder Carbamoyloxygruppe zu substituieren vermag,
und hierdurch X in eine quaternäre Ammoniumgruppe umwandelt, oder die Verbindung
oder geschützte Esterverbindung mit einer Mercaptoverbindung umsetzt, die die Acetoxygruppe
oder die Carbamoyloxygruppe zu substituieren vermag, und hierdurch X in eine niedere
Alkylmercaptogruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische
Mercaptogruppe umwandelt, wobei man ein 7-Methoxycephalosporin der R-Form oder
der
racemischen Form der Formel (I), in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen
haben und X eine quaternäre Ammoniumgruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe oder
eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Mercaptogruppe ist, oder
eine geschützte Esterverbindung dieses 7<x-Methoxycephalosporins erhält, und
in Fällen, in denen die geschützte Esterverbindung von 7a-Methoxycephalosporin der
R-Form oder der racemischen Form und der Formel (I) herstellt, in der R1 und R2
die oben genannten Bedeutungen haben und X eine quaternäre Ammoniumgruppe, eine
niedere Alkylmercaptogruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte heteroacyclische
Mercaptogruppe ist, die Schutzgruppe gegebenenfalls entfernt und hierdurch die entsprechende
freie Säure bildet, gegebenenfalls das erhaltene 7a-Methoxycephalosporin der Formel
(I), in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und X eine quaternäre
Ammoniumgruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe oder eine unsubstituierte oder
substituierte heterocyclische Mercaptogruppe ist, mit einem pharmakologisch unbedenklichen
salz- oder esterbildenden Mittel umsetzt und in Fällen, in denen ein 7«-Methoxycephalosporin
der racemischen Form und der Formel (I), in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen
haben und X eine quaternäre Ammoniumgruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe oder
eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische Mercaptogruppe ist, oder
sein pharmakologisch unbedenkliches Salz oder sein pharmakologisch unbedenklicher
Ester hergestellt werden soll, die entsprechende R-Form in an sich bekannter Weise
abtrennt.
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Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung
seien durch das folgende Beispiel erläutert.
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Eine Verbindung der Formel (II) und der R-Form in der Sulfinylgruppe:
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, oder ihr reaktionsfähiges
Derivat wird mit einer Verbindung der Formel
in der X die oben genannte Bedeutung hat, oder ihrer geschützten Esterverbindung
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihrer geschützten Esterverbindung
umgesetzt. Die Schutzgruppe der erhaltenen geschützten Esterverbindung kann gegebenenfalls
entfernt werden.
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Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel
(II) können beliebige Gruppen ohne jede Begrenzunq verwendet werden, soweit es sich
um Gruppen handelt, die gewöhnlich zu diesem Zweck verwendet werden und sich leicht
abspalten lassen. Als spezielle Beispiele von Schutzgruppen für die Carboxygruppe,
die vorzugsweise im Rahmen der Erfindung verwendet werden, sind die Benzhydrylgruppe,
Benzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe, t-Butylgruppe, Benzyloxymethylgruppe, Methoxymethylgruppe,
Phenacylgruppe, p-Bromphenacylgruppe und 2,2,2-Trichloräthylgruppe zu nennen. Besonders
bevorzugt wird die Benzhydrylgruppe.
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Als Beispiele bevorzugter Gruppen X in den als Ausgangsmaterialien
gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel (III) seien genannt: Wasserstoff,
Acetoxy, Methoxy, Methylthio, 1H-Tetrazol-5-ylthio, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio,
1-Äthyl-lH-tetrazol-5-ylthio,
1, 3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio,
1,394-Oxadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-1,3,4-oxathiazol-2-ylthio, 1H-1,3,4-Triazol-2-ylthio,
5-Methyl-1H-1,3,4-triazol-2-ylthio, 1-Äthyl-1H-l,3,4-triazol-2-ylthio, lH-1,2,3-Triazol-5-ylthio,
1-Methyl-iH-1,2,3-triazol-5-ylthio, 1-Methyl-1H-1,3,4-triazol-2-ylthio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio,
1-Pyridinium, Carbamoyloxy, N-Oxopyridin-2-ylthio, 1-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio
und 6-Methyl-1-oxopyridazin-3-yl thio.
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Besonders bevorzugt werden Acetoxy, Carbamoyloxy, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio
und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio.
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Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Reaktion zwischen der
Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) gewöhnlich in einem
geeigneten inaktiven Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel ohne Begrenzung
ihrer Art können verwendet werden, soweit sie an der Reaktion nicht teilnehmen.
Bevorzugt als Lösungsmittel werden für die Reaktion Chloroform, Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Äthylformiat,
Äther u.dgl. Hiervon können wasserlösliche Lösungsmittel in Mischung mit Wasser
verwendet werden.
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Als Beispiele bevorzugter, durch die allgemeine Formel (II) dargestellter
und für die Zwecke der Erfindung zu verwendender Carbonsäuren der R-Form seien genannt:
Methylsulfinylessigsäure, Äthylsulfinylessigsäure, 2-Methylsulfinylpropionsäure,
3-Methylsulfinylpropionsäure, Trifluormethylsulfinylessigsäure, 2, 2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure,
n-Propylsulfinylessigsäure, Cyanmethylsulfinylessigsäure, Propargylsulfinylessigsäure,
Azidomethylsulfinylessigsäure, 3-Äthylsulfinylpropionsäure, 2-Äthylsulfinyl-2-methylpropionsäure,
2-Methyl-2-methylsulfinylpropionsäure, 3-Phenylsulfinylpropionsäure, 3-Benzylsulfinylpropion-
säure,
2-Äthylsulfinyl-2-methylpropionsäure, 3-Benzylsulfinylbuttersäure, 2-Methyl-2-phenäthylsulfinylpropionsäure,
Cyanmethylsulfinylpropionsäure, Phenylsulfinylessigsäure, 4-Hydroxyphenyl sulfinylessigsäure,
4-Aminosulfonylphenyl sulfinylessigsäure, 2-Aminomethylphenyl sul finylessigsäure,
4-Chlorphenylsulfinylessigsäure, 2-Carboxyphenylsulfinylessigsäure, 2-Thienylsulfinylessigsäure,
3-Thienylsulfinylessigsäure, 4-Pyridylsulfinylessigsäure, 2-Pyridylsulfinylessigsäure,
3-Pyridylsulfinylessigsäure, N-Methyl-4-pyridylsulfinylessigsäure, N-Oxo-4-pyridylsulfinylessigsäure,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylessigsäure 1, 3,4-Thiadiazol-2-ylsulfinylessigsäure,
3-Methyl-1, 2,4-thiadiazol-5-ylsulfinylessigsäure, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfinylessigsäure,
1,3,4-Triazol-5-ylsuIfinylessigsäure, 1,2w3-Triazol-5-ylsulfinylessigsäure, 1-Methyl-1,2,3-triazol-5-ylsulfinylessigsäure,
2-Phenyl-1,3,4-triazol-5-ylsulfinylessigsäure, Imidazol-2-ylsulfinylessigsäure,
Isoxazol-3-ylsulfinylessigsäure, Pyridazin-3-ylsulfinylessigsäure, 1-Oxopyridazin-3-ylsulfinylessigsäure,
Benzimidazol-2-ylsulfinylessigsäure, 2-Thienylmethylsulfinylessigsäure, 2-Furylsulfinylessigsäure
und Benzothiazol-2-ylsulfinylessigsäure.
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Diese Carbonsäuren der R-Form können wie folgt hergestellt werden:
Eine Carbonsäure, die eine Thiogruppe an Stelle einer Sulfinylgruppe einer gewünschten
Carbonsäure enthält, wird beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd oxydiert, wobei
die die Sulfinylgruppe enthalteiide Carbonsäure erhalten wird. Diese Carbonsäure
wird mit einem Mittel zur optischen Trennung, z.B. Brucin, Cinchonin oder Cinchonidin
optisch aufgelöst, wobei die gewünschte Carbonsäure in der R-Form erhalten wird.
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Als reaktionsfähige Derivate der durch die Formel (II) dargestellten
Carbonsäure der R-Form sind beispielsweise Carbonsäurederivate wie Säurehalogenide,
gemischte
Säureanhydride , Säureanhydride, aktive Amide und Säureazide
zu nennen. Als Beispiele geeigneter Säurehalogenide sind Halogenide der vorstehend
genannten Carbonsäuren, z.B. die Chloride und Bromide, zu nennen. Als gemischte
Säureanhydride eignen sich beispielsweise Anhydride zwischen der vorstehend genannten
Carbonsäure und Säuren wie Alkylphosphorsäuren, Alkylkohlensäuren und aliphatische
Kohlensäuren. Als Beispiel aktiver Amide ist das von der vorstehend genannten Carboflsäure
und Triazol abgeleitete Amid zu nennen.
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Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats einer durch die allgemeine
Formel (II) dargestellten Carbonsäure der R-Form wird die Reaktion zwischen dem
reaktionsfähigen Derivat und der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihrer
geschützten Esterverbindung in einem der vorstehend genannten inaktiven Lösungsmittel
bei einer Temperatur von -50° bis 1000C für eine Zeit von einigen Minuten bis zu
einigen zehn Stunden durchgeführt, wobei ein durch die allgemeine Formel (I) dargestelltes
7a-Methoxycephalosporin der R-Form oder seine geschützte Esterverbindung erhalten
wird. Die beiden Reaktionsteilnehmer werden für die Reaktion vorzugsweise im Molverhältnis
von 1:2 bis 2:1 verwendet.
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Bei Verwendung einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellten
Carbonsäure der R-Form wird die Reaktion zwischen den beiden Reaktionsteilnehmern
in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, Diphenylphosphorsäureazid,
Diäthylphosphorsäurecyanid, Hexachlorcyclotriphosphattriazin, Triazintrichlorid
o.dgl. durchgeführt. Die Reaktion wird bei -50° bis 1000C für einige Minuten bis
zu mehreren zehn Stunden durchgeführt. Das Molverhältnis der beiden Reaktionsteilnehmer
beträgt vorzugsweise 1:2 bis 2:1.
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Die Reaktionstemperatur ist beim Verfahren gemäß der Erfindung im
allgemeinen nicht entscheidend wichtig,
jedoch wird die Reaktion
bei etwa -50° bis 100°C, vorzugsweise bei -200C bis Raumtemperatur durchgeführt.
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Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht entscheidend wichtig und kann
beispielsweise in Abhängigkeit von der Art des Ausgangsmaterials und des für die
Reaktion verwendeten Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und von anderen Faktoren
von einigen Minuten bis zu mehreren zehn Stunden variiert werden.
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Das hierbei erhaltene 7a-Methoxycephalosporin der R-Form oder seine
geschützte Esterverbindung wird in üblicher Weise vom Reaktionsgemisch isoliert.
Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das für die Reaktion
verwendete Lösungsmittel abdestilliert, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung
erhalten wird. Wenn die Reinheit des Rückstandes noch ungenügend ist, wird der Rückstand
durch Chromatographie o.dgl. weiter gereinigt.
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Wenn das Produkt der vorstehend beschriebenen Reaktion ein geschützter
Ester, z.B. der Benzhydrylester, p-Methoxybenzylester oder 2,2,2-Trichloräthylester
der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung der R-Form ist, wird
die geschützte Esterverbindung einer üblichen Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe
unterworfen und hierdurch in die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte gewünschte
Verbindung der R-Form umgewandelt. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt durch
Reduktion oder Säurebehandlung. Die Reduktion im Rahmen der Erfindung kann nicht
nur chemisch, sondern auch katalytisch erfolgen, jedoch wird die chemische Reduktion
bevorzugt, die beispielsweise unter Verwendung einer Kombination eines Metalls,
z.B. Zink, und einer Säure, z.B. Essigsäure, durchgeführt wird.
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Andererseits wird die Säurebehandlung zur Entfernung der Schutzgruppe
zweckmäßig durchgeführt, indem eine Säure, z.B.Trifluoressigsäure, in Gegenwart
oder Abwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittels mit der geschützten
Esterverbindung der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung in
Berührung gebracht wird.
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Die Art der zu verwendenden Säure unterliegt keiner besonderen Begrenzung,
jedoch wird Trifluoressigsäure bevorzugt. Als Lösungsmittel können für die Reaktion
der Säurebehandlung beliebige Lösungsmittel ohne Begrenzung hinsichtlich ihrer Art
verwendet werden, so lange sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise haloqenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform
und Dichlormethan, unsubstituierte und substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe,
z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Anisol. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel
wird im allgemeinen Anisol. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend wichtig,
jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur
von gewöhnlich 0° bis 300C durchgeführt, wobei die gewünschte Verbindung in guter
Ausbeute erhalten wird.
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Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der
Schutzgruppe, der Säure und des Lösungsmittels und von der Reaktionstemperatur variiert
werden, jedoch genügen im allgemeinen einige zehn Minuten bis zur Vollendung der
Reaktion. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt, d.h. die Verbindung
der allgemeinen Formel (I) in der R-Form in üblicher Weise vom Reaktionsgemisch
isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einer schwachen Base, z.B.
Dikaliumhydrogenphosphat, extrahiert. Der Extrakt wird dann angesäuert und weiter
mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert.
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Das Lösungsmittel im Extrakt wird abdestilliert, wobei als Rückstand
die gewünschte Verbindung erhalten wird.
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Nach einem anderen Verfahren werden Verbindungen gemäß der Erfindung
wie folgt hergestellt: Eine Verbindung der R-Form, die durch die allgemeine Formel
(I) darge-
stellt wird, worin X ein Acetoxyrest oder ein Carbamoyloxyrest
ist, wird hergestellt und dann mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, die den
Acetoxyrest oder den Carbamoyloxyrest zu substituieren und hierdurch X in eine quaternäre
Ammoniumgruppe umzuwandeln vermag, oder mit einer Mercaptoverbindung umgesetzt,
die den Acetoxyrest oder den Carbamoyloxyrest zu substituieren vermag, wodurch X
in eine niedere Alkylmercaptogruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte
heterocyclische Mercaptogruppe umgewandelt wird. Diese Mercaptoverbindung kann in
Form der freien Säure verwendet werden, wird jedoch auch in Form eines Alkalisalzes
dieser Säure, z.B. als Natriumsalz oder Kaliumsalz, verwendet.
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Die Reaktion kann bei diesem Verfahren vorteilhaft in einem Lösungsmittel,
z.B. Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem mit Wasser leicht
mischbaren organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Ausganqsverbindung der Formel
(I), worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Acetoxyrest
oder Carbamoyloxyrest ist, inaktiv ist, durchgeführt werden. Bevorzugt als Lösungsmittel
für die Reaktion werden beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan,
Aceton, Alkohole, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydrofuran. Das Verhältnis
der Verbindung, die X substituieren soll, zur Ausgangsverbindung beträgt vorzugsweise
1:1 bis 2:1. Die Reaktionsbedingungen, z.B. die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit,
variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Lösungsmittel,
jedoch liegt im allgemeinen die Reaktionstemperatur im Bereich von 0° bis 1000C
und die Reaktionszeit im Bereich von einigen zehn Minuten bis zu -einigen zehn Stunden.
Die Reaktion kann bei pH 2 bis 8 durchgeführt werden. Vorteilhaft wird bei pH 5
bis 8 gearbeitet.
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Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Ver-
bindungen
gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der aligemeinen Formel (I) in der racemischen
Form in der Sulfinylgruppe synthetisiert, und das entsprechende 7«-Methoxycephalosporin
der R-Form wird dann beispielsweise durch Umkristallisation oder umgekehrte Phasenchromatographie
abgetrennt.
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Als spezielle Beispiele von Verbindungen der R-Form mit der allgemeinen
Formel (I) gemäß der Erfindung seien genannt: 7ß-(Methylsulfinylacetamido-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und ihre analogen Verbindungen, die an Stelle der Methylsulfinylgruppe beispielsweise
die folgenden Substituenten enthalten: Trifluormethylsulfinyl, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinyl,
Cyanmethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Propargylsulfinyl, Azidomethylsulfinyl, Phenylsulfinyl,
4-Hydroxyphenylsulfinyl, 4-Chlorphenylsulfinyl, 2-Thienylsulfinyl, 3-Thienylsulfinyl,
2-Carboxyphenylsulfinyl, 4-Pyridylsulfinyl, N-Oxo-4-pyridylsulfinyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-sulfinyl,
1,3,4-Thiadiazol-2-ylsulfinyl, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylsulfinyl, 1,3,4-Triazol-5-ylsulfinyl,
l,2,3-Triazol-5-ylsulfinyl, l-Methyl-1,2,3-triazol-5-ylsulfinyl, Pyridazin-3-ylsulfinyl,
2-Thienylmethylsulfinyl, 2-Furylsulfinyl, 1-Oxopyridazin-3-ylsulfinyl und Benzimidazol-2-ylsulfinyl;
7n-/3-Methylsulfinylpropionamido/-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und ihre analogen Verbindungen, die an Stelle der 3-Methyisulfinylgruppe die folgenden
Substituenten enthalten: 2-Methylsulfinyl, 3-Äthylsulfinyl, 2-Methyl-2-methylsulfinyl,
3-Phenylsulfinyl, 3-Benzylsulfinyl, 2-Cyanmethylsulfinyl und 3-Cyanmethylsulfinyl;
7ß-(Methylsulfinylacetamido)-7-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und
ihre analogen Verbindungen, die an Stelle der Methylsulfinylgruppe
beispielsweise die folgenden jeweiligen Substituenten enthalten: Trifluormethylsulfinyl,
2,2,2-Trifluoräthylsulfinyl, Cyanmethylsulfinyl, Phenylsulfinyl, Äthylsulfinyl,
2-Thienylsulfinyl, 2-Thienylmethylsulfinyl, 4-Pyridylsulfinyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylsulfinyl,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl sulfinyl, 2-Furylsulfinyl und 1-Methyl-1H-tetrazol-5
ylsulfinyl; 7ß-(Methylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und ihre analogen Verbindungen, die an Stelle der Methylsulfinylgruppe beispielsweise
die folgenden jeweiligen Substituenten enthalten: Propargylsulfinyl, Azidomethylsulfinyl,
4-Hydroxyphenylsulfinyl, 2-Thienylsulfinyl, 3-Thienylsulfinyl, 2-Carboxyphenylsulfinyl,
N-Oxo-4-pyridylsulfinyl, 1,3,4-Triazol-5-ylsulfinyl und Imidazol-2-ylsulfinyl; 7ß-(Phenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(5-methyl-1,3,
4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre analogen Verbindungen,
die an Stelle von 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ihre jeweiligen Substituenten enthalten,
z.B. lH-Tetrazol-5-yl, 1-Äthyl-lH-tetrazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl,
1H-1,3,4-Triazol-2-yl und lH-1,293-Triazol-5-yl; 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und ihre analogen Verbindungen, die an Stelle von 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
die jeweiligen Substituenten enthalten, z.B. lH-Tetrazol-5-yl, 1-Äthyl-lH-tetrazol-5-yl,
1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, lH-1,3,4-Triazol-2-yl} 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl,
1H-1,2,3-Triazol-5-yl, N-Oxopyridin-2-yl, 1-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl und 6-Methyl-1-oxopyridazin-3-yl;
7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-deaceteXycephalosporansäure,
7n-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 7n-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-methylthio.
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methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
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Diese durch die allgemeine Formel (I) dargestellten 7«-Methoxycephalosporine
der R-Form können als solche in Form der freien Säure für die medizinische Behandlung
verwendet werden. Sie können auch durch Umsetzung mit einem salzbildenden Mittel,
das allgemein auf dem Gebiet der Cephalosporine verwendet wird, in ihre pharmakologisch
unbedenklichen Salze umgewandelt und dann für die medizinische Behandlung verwendet
werden.
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Als Beispiele salzbildender Verbindungen für die Bildung der pharmakologisch
unbedenklichen Salze seien genannt: ungifitige Kationen, z.B. Natriumionen und Kaliumionen,
basische Aminosäuren, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin und Histidin, und Amine, z.B.
N-Methylqlucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.
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Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten 7a-Methoxycephalosporine
der R-Form können auch in ihrer Carboxylgruppe in der 4-Stellung verestert und hierdurch
in ihre biologisch aktiven Esterderivate umgewandelt werden. Vorteilhaft sind Esterderivate,
die die Konzentration der aktiven Verbindung im Blut zu erhöhen vermögen und die
Wirkungsdauer verlängern. Beliebige esterbildende Gruppen,die allgemein auf dem
Gebiet der Cephalosporine verwendet werden, können verwendet werden.
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Als spezielle Beispiele esterbildender Gruppen, die im Rahmen der
Erfindung wirksam sind, seien genannt: Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl
und Isopropoxymethyl, a-Alkoxy-a-substituierte Methylreste1 z.B. a-Methoxyäthyl
und «-Äthoxyäthyl, Alkylthiomethyl-
reste, z.B. Methy.lthiomethyl
Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl,
und a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, z.B. a-Acetoxybutyl.
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Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die eine Verbindung
der allgemeinen Formel (1) als wesentliche aktive Komponente in Mischung mit einem
pharmazeutisch unbedenklichen, ungiftigen Träger enthalten.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können oral oder parenteral in
Form von Kapseln, Tabletten, Injektionslösung u.dgl. verabreicht werden.
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Die zu verabreich.e-nde Menge, d.h. die Dosis der aktiven 7a-Methoxycephalosporinverbindung
(I) ist vom Arzt unter Berücksichtigung von Alter und Gewicht des Patienten, Art
und Schwere der Krankheiten und anderer Faktoren zu bestimmen, jedoch wird im allgemeinen
eine Gesamttagesdosis für Erwachsene von etwa 250 bis 2000 mg, vorzugsweise in mehreren
Teildosen, z.B. dreimal oder viermal täglich, verwendet, jedoch können in gewissen
Fällen auch größere Gesamttagesdosen wirksam verwendet werden.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Im antibiotischen Spektrum ist die Mindesthemmkonzentration (MHK) gegen Bakterien
in fg/ml ausgedrückt.
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Beispiel 1 7n-(Methylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form 1,2 g Methylsulfinylessigsäure der R-Form wurden zu 10 ml einer Acetonlösung,
die 1 g Triäthylamin enthielt, gegeben. Dem Gemisch wurden 1,1 g Äthylchlorformiat
bei 0° bis 200C unter Rühren zugetropft, worauf das
Gemisch 30
Minuten bei 0° bis 200C gerührt wurde. Der erhaltenen Lösung der gemischten Säureanhydride
wurde eine gekühlte Lösung (-100C) von 4,7 g Benzhydryl-7ß amino-7«-methoxycephalosporanat
in 40 ml einer 1 g Triäthylamin enthaltenden Acetonlösung zugesetzt, wo rauf das
Gemisch 30 Minuten bei OOC kräftig gerührt wurde. Der größte Teil des Acetons im
so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck
abgedampft. Dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Die hierbei erhaltene
Äthylacetatlösung wurde zweimal mit 20 ml einer mit Eis gekühlten wässrigen 5%igen
Natriumhydrogencarbonatlösung, einmal mit 10 ml Wasser, zweimal mit 20 ml wässriger
0,5n-Chlorwasserstofflösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene
Äthylacetatlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei die gewünschte Verbindung in Form ihres Benzhydrylesters
ausgefällt wurde.
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Ausbeute 3,1 g.
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1 g der erhaltenen Esterverbindung und 500 mg Anisol wurden in 20
ml Trifluoressigsäure, die mit Eis gekühlt wurde, gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten
bei 0° bis 50C gehalten, wobei die gewünschte Verbindung in Form der freien Säure
gebildet wurde. Die Trifluoressigsäure und das Anisol wurden unter vermindertem
Druck abgedampft. Dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugesetzt.
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Der pH-Wert wurde mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung auf 7,5 eingestellt,
um das Produkt zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die
wässrige Schicht wurde mit wässriger 2n-Chlorwasserstofflösung angesäuert, wodurch
die gewünschte Verbindung ausgefällt wurde. Ausbeute 0,6 g.
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Schmelzpunkt 1250C (Zers.)
Beispiel 2 Pivaloyloxymethyl-7ß-(methylsulfinylacetamido)-7ctmethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
der R-Form 20 mMol Chlormethylpivalat wurden zu einer Lösung gegeben, die aus 10
mMol des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 0,4 ml wässriger 5%iger Natriumjodidlösung
und 170 ml Aceton bestand. Dem erhaltenen Gemisch wurden 2 g (20 mMol) Triäthylamin
zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden gerührt und eine Stunde am Rückfluß erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter
vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat und 20 ml
wässriges 5%ges Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, worauf extrahiert wurde. Die
organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Das für die Extraktion verwendete
Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Dem rohen
Produkt wurde Äther zugesetzt, worauf das Gemisch gemahlen wurde. Hierbei wurde
ein Pulver der gewünschten Verbindung erhalten.
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Ausbeute 2,3 g.
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Schmelzpunkt 116-1180C (Zers.).
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Beispiel 3 Kalium-7ß-(methylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
der R-Form 1 mMol der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde in 10 ml wässriger
Oln-Kaliumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei die gewünschte
Verbindung erhalten wurde.
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Schmelzpunkt 136-1430C (Zers.).
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Beispiel 4 7ß-(PhenylSulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form 3,7 g (20 mMol) Phenylsulfinylessigsäure(/a = DO : +1830C, C=1,00 in
Äthanol)wurden zu 80 ml getrocknetem Aceton gegeben. Dem erhaltenen Gemisch wurden
2,8 ml Triäthylamin und 5 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin unter Rühren zugesetzt.
Das Gemisch wurde auf -200C gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2,4 g Pivaloylchlorid
unter Rühren zugesetzt. Nach weiterem Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei -200C
wurde ein Gemisch von 9,4 g Benzhydryl-7ß-amino-7ce-methoxycephalosporanat, 2,8
ml Triäthylamin und 40 ml wasserfreiem Aceton aufeinmal unter kräftigem Rühren bei
-200C zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei -200C, eine Stunde bei OOC
und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der grcßte Teil des Acetons im so
erhaltenen Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.
Dem Rückstand wurden 200 ml Äthylacetat zugesetzt. Die erhaltene Äthylacetatlösung
wurde zweimal mit 40 ml wässriger, mit Eis gekühlter 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung,
einmal mit 20 ml Wasser, zweimal mit 40 ml wässriger 0,5n-Chlorwasserstofflösung
und einmal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wurde mit
Natriumsulfat getrocknet.
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Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die
gewünschte Verbindung in Form ihres Benzhydrylesters ausgefällt wurde. Ausbeute
3,1 g.
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In 20 ml Trifluoressigsäure, die mit Eis gekühlt wurde, wurden 1 g
der erhaltenen Esterverbindung und 500 mg Anisol gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten
bei 0° bis 50C gehalten, um die gewünschte Verbindung in Form der freien Säure zu
gewinnen. Die Trifluoressigsäure und das Anisol wurden unter vermindertem Druck
abgedampft.
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Zum Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben, worauf der pH-Wert mit
wäßriger 2n-Natriumhydroxydlösung auf 7,5 einqestellt wurde, um das Produkt zu lösen.
Die hierbei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde mit wäßriger 2n-Chlorwasserstofflösung angesäuert, um die gewünschte Verbindung
auszufällen. Ausbeute 0,4 g.
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Schmelzpunkt: 152 - 1540C (Zers.)
Beispiel 5 7ß-(Phenylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(2-methyl-1
, 3, 4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure der R-Form Zu 10 ml einer
Phosphorsäure-Pufferlösunq (pH 6,4) wurde eine Losung gegeben, die aus 0,5 g der
gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung, 0,01 g Natriumhydrogencarbonat und 0,015
g 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol bestand.
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Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 600C gerührt. Das hierbei erhaltene
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekiihlt, mit wäßriger 2n-Salzsäurelösung
auf pH 3 eingestellt und dann mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wurde mit 50 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat
getrocknet. Das für die Extraktion verwendete Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei die gewünschte Verbindung ausgefällt wurde.
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Ausbeute 0,23 g.
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Schmelzpunkt 163 - 1650C (Zers.) Beispiele 6 bis 12 Im wesentlichen
der gleiche Versuch, wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde wiederholt, wobei jedoch
die nachstehend mit (I) bezeichneten Verbindungen anstelle von 5-ercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol
verwendet und die nachstehend mit (II) bezeichneten gewünschten Verbindungen der
R-Form erhalten wurden.
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Beispiel 6 (I) l-Oxopyridin-2-thiol (II) 7ß- (Phenylsulfinylacetamido)
-7a-methoxy-3- (1 -oxopyridin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in R-Form Schmelzpunkt:
125 - 1300C (Zers.)
Beispiel 7 (I) 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol
(II) 7ß- (Phenylsulfinylacetamido) -7a-methoxy-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 118-1220C (Zers.) Beispiel 8 (I) 1-'Iethyl-1H-tetrazol-5-thiol
(II) 7ß-IPhenylsulfinylacetamido)-7amethoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 108-1150 (Zers.) Beispiel 9 (I) 1H-Tetrazol-5-thiol (II)
7ß-(Phenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 120-1250C (Zers.) Beispiel 10 (I) 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol
(II) 7ß-(Phenylsulfinylacctamido)-7α-methoxy-3-(1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 106-1100C (Zers.) Beispiel 11 (I) 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol
(II) 7ß-(Phenylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 134-1400C (Zers.)
Beispiel 12 (I)
Pyridin (II) 7ß-(Phenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-nyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat
der R-Form Schmelzpunkt: 155-1590C (Zers.) Beispiel 13 7ß- (2-Thienylsulfinylacetamido)
-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl;3-cephem-4-carbonsäure in der R-Form 1,9 g 2-Thienylsulfinylessigsäure
der R-Form (/ã 7D : +33,50, C=1, in Äthanol) wurden zu 10 ml einer 1,01 g Triäthylamin
enthaltenden Aceton lösung gegeben und mit 1,1 g Äthvlchloroformiat 30 Minuten bei
0° bis 200C umgesetzt, wobei ein gemischtes Säureanhydrid erhalten wurde.
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Zur erhaltenen Lösung, die das gemischte Säureanhydrid enthielt, wurde
eine auf -10°C gekühlte Lösung von 4,7 g Benzhydryl-7ß-amino-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
in 40 ml einer 1 g Triäthylamin enthaltenden Acetonlösung gegeben. Das Gemisch wurde
45 Minuten bei OOC kräftig gerührt. Das im erhaltenen Reaktionsgemisch enthaltene
Aceton wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck vollständig abgedampft.
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Zum Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat gegeben. Die erhaltene Äthylacetat
lösung wurde zweimal mit 20 ml wäßriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, die
mit Eis gekühlt war, einmal mit 10 ml Wasser, zweimal mit 20 ml wäßriger 0,5n-Chlorwasserstofflösung
und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wurde mit
Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedawpft,
wobei die gewünschte Verbindung in Form ihres Benzhydrylesters ausgefällt wurde.
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Ausbeute 4,8 g.
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In 20 ml Trifluoressigsäure, die mit Eis gekühlt war, wurden 1 g des
erhaltenen Esters und 500 mg Anisol gelöst.
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Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0° bis 5 0C gehalten, wobei die gewünschte
Verbindung in Form der freien Säure
erhalten wurde. Die Trifluoressigsäure
und das Anisol wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wurden
50 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert wurde mit wäßriger 2n-Natriumhydroxylösung auf
7,5 eingestellt, wodurch das Produkt ausgefällt wurde. Die hierbei erhaltene Lösung
wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger 2n-Chlorwasserstofflösung
angesäuert, wobei die gewünschte Verbindung ausgefällt wurde.
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Ausbeute 0,4 g. Schmelzpunkt 163-1650C (Zers.).
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Beispiel 14 Im wesentlichen der gleiche Versuch, wie er in Beispiel
13 beschrieben wurde, wurde wiederholt, wobei jedoch 7ß-Amino-7a-methoxy-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
anstelle von Benzhydryl-7ß-amino-7«-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
verwendet wurde. Hierbei wurde 7ß- (2-Thienylsulfinyl-acetamido) -7a-methoxy-3-methoxymethyl-3-ceDhem-4-carbonsure
der R-Form in der Sulfinylqruppe in Form eines Pulvers erhalten.
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Schmelzpunkt: 115 - 1200C (Zers.) Beispiele 15 bis 19 Der in Beispiel
1 beschriebene Versuch wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch die mit (I)
bezeichneten Carbonsäuren anstelle von Methylsulfinylessigsäure der R-Form verwendet
und die mit (II) bezeichneten gewünschten Verbindungen der R-Form erhalten wurden.
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Beispiel 15 (I) Trifluormethylsulfinylessigsäure der R-Form (II)
7ß- (Trifluormethylsulfinylacetamido) -7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 125-1280C (Zers.)
Beispiel 16 (I) CyanmethylsulfinylessigsSure
der R-Form (II) 7ß-(Cyanmethylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsSure
der R-Form Schmelzpunkt: 118 - 1240C (Zers.) Beispiel 17 (I) 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 130-1360C (Zers.) Beispiel 18 (I) Propargylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(Propargylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cehem-4-carbonsure
der R-Form Schmelzpunkt: 108-1200C (Zers.) Beispiel 19 (I) 3-MethylsulfinylpropionsSure
der R-Form (II) 7ß-(3-Methylsulfinylpropionmido)-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Beispiel 20 Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wurde im wesentlichen
wiederholt, wobei jedoch 2-Thienylsulfinylessigsaure der R-Form [α] 7 22:
+33,50, C=1, in Äthanol) anstelle von Phenylsulfinylessigsäure der R-Form verwendet
und 7n-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form erhalten wurde.
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Schmelzpunkt: 140-1470C (Zers.) Beispiel 21 7n-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form wurde hergestellt, indem die gemäß Beispiel 20
hergestellte
7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form mit 1-Hethyl-1H-tetrazol-5-thiol auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise
umgesetzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch im wesentlichen
auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet.
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Schmelzpunkt: 129-1350C (Zers.) Die Mindesthemmkonzentration der
erhaltenen Verbindung gegen verschiedene grampositive Bakterien und gramnegative
Bakterien sind nachstehend angegeben. Zum Vergleich sind die MHK-Werte für Cefazolin,
Cephalothin und die nachstehend definierte Verbindung A genannt.
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Cefazolin : 7-(1H-Tetrazol-1-ylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Cephalothin: 7- (2-Thienylacetamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A :
7-(2-Thienylsulfinylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Fôrm.
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MllK (g/ml) Bakterien Bei- Vergleichsverbindungen spiel 21 Cefa-
Cepha- A zolin lothin Staphylococcus aureus, 0.8 # 0.2 ( 0.2 <0.2 ATCC 6538 P
Staphylococcus aureus, 0.8 0.8 0.4 0.4 ATCC MS 27 Escherichia coli, 1.6 1.6 6.3
0.8 NIHJ Escherichia coli, 3.1 12.5 >100 25 0205 Salmonella enteritidis <0.2
1.6 1.6 # 0.2 gaertner Klebsiella pheumoniae, (0.2 1.6 0.8 < 0.2 ATCC 10031
MHK
(µg/ml) Bakterien Bei- Vergleichsverbindungen spiel 21 Cefa- Cepha- A zolin lothin
Proteus mirabilis 0.8 3.1 6.3 0.8 Proteus rettgeri. 6.3 >100 >100 25 ACR Proteus
morganii 12.5 >100 >100 > > 100 0239 Enterobacter cloacae 25 >100
>100 100 GN 336 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ GN 346 Beispiel 22 6er in Beispiel 21 beschriebene
Versuch wurde im wesentlichen atiederholt, jedoch unter Verwandung der nachstehend
mit (I) bezeichneten heterocyclischen Thiole und Alkyl- -thiolc anstelle von 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol.
Hierbei wurden die nachstehend mit (II) bezeichneten Verbindungen der R-Form erhalten.
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22-a (I) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt : 125-136°C (Zers.) 22-b (I) 1H-Tetrazol-5-thiol (II)
7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 135-1400C (Zers.) 22-c (I) 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 140-1460C (Zers.)
22-d (I) 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 120-1350c (Zers.) 22-e (I) 1,3,4-Oxadiazol-2-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1, 3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
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Schmelzpunkt: 141-1450C (Zers.) 22-f (I) iH-1,3,4-Triazol-2-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1H)-1,3,4-triazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 131-1330C (Zers.) 22-g (I) 1H-1,2,3-Triazol-5-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacctamido)-7α-methoxy-3-(1H-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
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Schmelzpunkt: 125-1320C (Zers.) 22-h (I) 1-Athyl-1H-tetrazol-5-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-äthyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsSure
der P-Form.
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Schmelzpunkt: 131-1380C (Zers.) 22-i (I) N-Oxopyridin-2-thiol (II)
7ß-(w-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(N-oxopyridin-2-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 118-1250C (Zers.) 22-j (I) l-Carboxymethyl-1H-tetrazo-5-thiol
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 143-1470C (Zers.)
22-k (I) 6-Methyl-1-oxopyridazin-3-thiol
(II) 7ß- (2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(6-methyl-1 -oxopyridazin-3-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 120-1290C (Zers.) 22-1 (I) Methylmercaptan (II) 7ß-
(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 106-116 0C (Zers.) Beispiel 23 Triäthylamin wurde zu
einer Suspension von 3,6 g 7n-Amino-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 40 ml Dimethylformamid so gegeben, daß die gesamte feste Verbindung gelöst wurde.
-
Zur Lösung wurden 3,1 g p-Nitrophenylester von 2-Thienylsulfinylessigsäure
([α]D²² : +33,50, C=1, in Äthanol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann einbeengt und getrocknet.
Das hierbei erhaltene Produkt wurde isoliert und in wäßriger Triäthylaminlösung
gelöst. Die Lösung wurde auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit 100 ml
Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die verbleibende
wäBrige Schicht wurde mit wäßriger 2n-Chlorwasserstofflösung auf einen pH-Wert von
2 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit 100 ml ethylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und auf 1/4 seines Volumens eingeengt.
Der eingeengten Lösung wurden 1,6 g einer 20%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
in Isopropanol zugesetzt. Dann wurde Äther zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde
filtriert, wobei Natrium-7ß-(2-thienylsulfinylacetamido)-7e-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cephem-4-carboxylat der R-Form erhalten wurde.
-
Ausbeute 4,1 g. Schmelzpunkt: 155-1580C
Mindesthemmkonzentration
: Escherichia coli, 0205 3,1 11g/ml Beispiel 24 Der in Beispiel 23 beschriebene
Versuch wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch die nachstehend mit (I) bezeichneten
Carbonsäuren der R-Form anstelle von 2-Thienylsulfinylessigsure der R-Form verwendet
wurden.
-
Hierbei wurden die nachstehend mit (II) bezeichneten Natriumsalze
von 7α-Methoxycephalosporin der R-Form erhalten.
-
24-a (I) Trifluormethylsulfinylessigsäure der R-Form (II) 7ß-Trifluormethylsulfinylacetamido-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 135-141 0C (Zers.) 24-b (I) Methylsulfinylessigsäure
der Form (II) 7ß-Methylsulfinylacetamido-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 139-1450C (Zers.) 24-c (I) 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-7C-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbons<9ure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 131-1350C (Zers.
-
24-d (I) Cyanmethylsulfinylessigsäure der R-Form (II) 7ß-Cyanmethylsulfinylacetamido-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 120-1250C (Zers.)
24-e (I) n-ProPylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(n-Propylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 125-129 0C (Zers.) 24-f (I) Propargylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-Propargylsulfinylacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 108-1140C (Zers.) 24-g (I) Azidomethylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-azidomethylsulfinylacetamido-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schemlzpunkt : 120-124°C (Zers.) 24-h (I) PhenylsulfinylessigsNure
der R-Form (II) 7ß-Phenylsulfinylacetamido-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-.
-
4-carbonsäure der R-Form.
-
Schmelzpunkt : 161-168°C (Zers.) 24-1 (I) 4-Hydroxyphenylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(4-Hydroxyphenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 158-1620C. (Zers.) 24-j (I) 4-Chlorphenylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(4-Chlorphenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 145-1520C (Zers.)
24-k (I) 3-Thienylsulfinylessigsoure
der R-Form (II) 7ß-(3-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 162-1670C (Zers.) 24-1 (I) 2-Carboxyphenylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2-Carboxyphenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt : 158-165°C (Zers.) 24-m (I) 2-Aminomethylphenylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2-aminomethylphenylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 147-1530C (Zers.) 24-n (I) 4- Pyridylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(4-Pyridylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 180-1850C (Zers.) 24-o (I) N-Oxo-4-pyridylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(N-Oxo-4-pyridylsulfinylacetamdio)-7α-methoxy-3- ( 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt : 140-144°C (Zers.) 24-p (I) S-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 152-1570C (Zers.)
24-q (I) 1,3,4-Thiadiazol-2-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-ylt
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 175-1770C (Zers.) 24-r (I) 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 160-1690C (Zers.) 24-s (I) 2-Thienylmethylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2-Thienylmethylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt : 148-158°C (Zers.) 24-t (I) 6-Methyl1-oxopyridazin-3-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(6-Methyl-1-oxopyridazin-3-ylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyol-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.- Schmelzpunkt: 151-1530C (Zers.) 24-u (I) Benzimidazol-2-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(Benzimidazol-2-ylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsãure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 148-1540C (Zers.) 24-v (I) 2-Furylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2-Furylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 140-1450C (Zers.)
Beispiel 25 Der
Versuch wurde im wesentlichen auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise durchgeführt,
wobei jedoch 0,02 Mol der mit (I) bezeichneten Carbonsäuren der R-Form anstelle
le von Phenylsulfinylessigsäure der R-Form verwendet wurden. Hierbei wurden die
nachstehend mit (II) bezeichneten 7Z-Methoxycephalosporine der R-Form erhalten.
-
25-a (I) n-Octylsulfinylessigsure der R-Form (II) 7ß- (n-Octylsulfinylacetamido)
-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 128-1330C (Zers.) 25b (I) Benzylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-Benzylsulfinylacetamdio-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 125-1270C (Zers.) 25-c (I) 3-(p-Methoxyphenyl)propylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-([3-(p-Methoxyphenyl)propylsulfinylacetamido7-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 131-1370C 25-d (I) 2-Nitrofuran-5-ylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2-Nitrofuran-5-ylsulfinylacetamido)-7amethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 138-1410C (Zers.) 25-e (I) 2,4,6-Trifluorophenylsulfinylessigsäure
der R-Form (II) 7ß-(2,4,6-Trifluorphenylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 140-1470C (Zers.)
Beispiel 26 Im wesentlichen
der gleiche Versuch,wie in Beispiel 23 beschrieben, wurde wiederholt mit dem Unterschied,
dn daß die nachstehend mit (I) bezeichneten Verbindungen (in der gleichen molaren
Menge wie in Beispiel 23) anstelle von 7a-Amino-a-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio-
t methyl)-3-cephem-4-carbonsäure verwendet wurden. Hierbei wurden die nachstehend
mit (II) bezeichneten Natriumsalze von 7a-61ethoxycephalosporin der R-Form erhalten.
-
26-a (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-{[tetrazol(4,5-b)pyridazin-6-yl]thiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-{[tetrazol(4,5-b)-pyridazin-6-yl]thiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure
der Form.
-
Schmelzpunkt : 170-177°C (Zers.) 26-b (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(4-allyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(4-allyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3
cephem-4-carbonsSure der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 145-1550C (Zers.) 26-c (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(4-methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido-7α-methoxy-3-(4-methyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 159 - 1650C (Zers.) 26-d (I) 7ß-amino-7α-methoxy-3-(1-methoxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methoxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 153 - 1630C (Zers.)
26-e (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 139-1500C (Zers.) 26-f (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(5-n-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(5-n-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 142-1450C (Zers.) 26-g (I) 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(5-hydroxymethyol-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 158-1650C (Zers.) 26-h (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-[5-(2-aminoäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-/5-(2-aminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-ylt
methyl7-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
-
Schmelzpunkt: 135-1430C (Zers.) 26-i (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-methylsulfonyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methylsulfonyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
Schmelzpunkt : 168-173°C (Zers.)
26-j (i) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-(1-acetyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsure
(II) 7ß-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7α-methoxy-3-(1-acethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form.
-
schmelzpunkt : 155-160°C (Zers.) 26-k (I) 7ß-Amino-7α-methoxy-3-[5-(N,N-dimethylamino)-1,3,
4-thiadiazol-2-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsaure (II) 7ß- (2-Thienylsulfinylacetamido)
-7a-methoxy-/5-(N,N-dimethylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäure
der R-Form Schmelzpunkt: 126-1350C (Zers.) Beispiel 27 Der in Beispiel 4 beschriebene
Versuch wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 8,5 g Benzhydryl-7ß-amino-7a-methoxy-3-deacetoxycephalosporanat
anstelle von Benzhydryl-7ß-amino-7a-methoxycephalosporanat verwendet wurden. Hierbei
wurde 7ß-Phenylsulfinylacetamido-7amethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form
erhalten.
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Schmelzpunkt: 169-1750C (Zers.)