DE2727464A1 - Chinoxalin-1,4-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Chinoxalin-1,4-dioxide der allgemeinen Formel I in der Y ein oder mehrere Wasserstoff- oder Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Alkoxyreste bedeutet,

A eine Hydroxygruppe ist und

B ein Chloratom, die Gruppe -OR', wobei R' ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist, oder die Gruppe -NR"R''' bedeutet, in der R" und R''' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, hydroxyalkylsubstituierte Amino- oder Alkoxyalkylgruppen, Arylalkylreste, in denen die Arylgruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Thiotrifluormethylgruppen oder durch ein Halogenatom substituiert sind, oder die Gruppe -NHD, wobei D für die Gruppe steht, in der Z' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den =NH Rest bedeutet, und E ein Alkyl-, Amin- oder -O-Alkyl- rest, ein Morpholin-, Oxazolidanyl- oder Piperazinrest ist, die durch Alkylreste substituiert sein können. R" und R''' können zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden, wobei R" und R''' zusammen die folgenden Reste:

(CH[tief]2)[tief]n mit n = 4 bis 7,

(CH[tief]2)[tief]2-X-(CH[tief]2)[tief]2, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

-NH-, N-Alkyl- oder N-Alkoxy- bedeutet, oder

(CH[tief]2)[tief]2-N-(Z)-(CH[tief]2)[tief]2, wobei Z ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, eine Hydroxy- oder Alkoxy(geradkettig oder verzweigt)-alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet,

darstellen. Falls R" und/oder R''' Wasserstoffatome sind, werden auch die entsprechenden Tautomeren umfasst.

Falls B ein Chloratom ist, kann A auch die Gruppe -OOC-R sein, in der R ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl-, ein halogensubstituierter Alkylrest oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituierter Phenylrest ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gute antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Wirkung. Ihr Wirkungsspektrum umfasst sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, wie in den nachfolgenden Tabellen gezeigt ist, gegen systemische Infektionen wirksam, die bei Mäusen durch Escherichia coli und Staphylococcus aureus verursacht wurden, ferner bei experi- mentell mit Escherichia coli bei Mäusen bewirkten Infektionen der Harnwege. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen verschiedene pathogene Fungi wirksam, was für bekannte Chinolindioxide nicht zutrifft. Sie können daher u.a. als antiseptische und antiinfektiöse Mittel verwendet werden.

Ferner sind sie als Mittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen der Atmungswege bei Hühnern brauchbar.

Hinzu kommt eine wachstumsfördernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Tierversuchen festgestellt wurde. Zum Beispiel ergaben einige erfindungsgemäße Verbindungen eine Wachstumssteigerung um 6 bis 18 %, ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Verbesserung der Futterverwertung bei Kalt- und Warmblütern eingesetzt werden.

Ihre Toxizität ist verhältnismäßig gering. Die LD[tief]50 betrug zwischen 1,5 g/kg bis 4,5 g/kg. Einige Verbindungen mutierten auch nicht in indirekten Untersuchungen mit Wirtstieren. Diese Toxizität ist viel geringer als die anderer im Handel erhältlicher Chinoxalindioxide.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. die nach- folgend angegebenen der Formel Ia stellen ferner wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.

Die antimikrobielle Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde festgestellt. Die erzielten Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt. Die Wirksamkeit ist als minimale Hemmkonzentration in µg/ml angegeben.

In den Tabellen ist die Wirksamkeit der Verbindungen der nachfolgend aufgeführten Formeln zusammengestellt:

Tabelle I Ia

Tabelle II Ib

Tabelle III Ic

In allen aufgeführten Verbindungen ist Y Wasserstoff

Tabelle IV Id

Tabelle I

Tabelle II

Tabelle III

Tabelle IV

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel Id wurden auch in vivo untersucht. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle V aufgeführt. In der Spalte "Schutzwirkung" bedeutet:

+ eine Schutzwirkung von mehr als 80 %

+/- eine Schutzwirkung von 50 bis 80 %

- eine Schutzwirkung von unter 50 %.

Tabelle V Id

Tabelle V

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können für sich verabfolgt werden. Gewöhnlich werden sie jedoch als wirksamer Bestandteil einer Zusammensetzung, die in Form von Tabletten, Kapseln, Ampullen, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen vorliegen kann, verabfolgt. Diese Zubereitungen werden in herkömmlicher Weise hergestellt, d.h. durch Zugabe eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Bindemittels, von Streckmitteln, Trägern, Emulgiermitteln, Lösungsmitteln, anderen geeigneten therapeutischen Verbindungen usw.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Futterhilfsmittel oder als Teil einer Futtervormischung verwendet werden. In solchen Vormischungen wird der wirksame Bestandteil, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Kaolin, Talkum, Calciumcarbonat, Fuller-Erde, Attapulgit oder gemahlenen Muschelschalen oder einem Nährstoff vermischt, z.B. ganzen gemahlenen Getreidekörnern, dem trockenen Rückstand aus der Korndestillation, Weizen- oder Maiskolbenmehl. Diese Vormischung wird dann mit einem geeigneten Futtermittel gestreckt, um ein wirkstoffhaltiges Futtermittel zu erhalten, das direkt, z.B. an Hühner, verfüttert werden kann. Wenn das Futtermittel an Hühner verfüttert wird, enthält es vorzugsweise 0,001 bis 1 % und vorteilhaft 0,005 bis 0,05 Gew.% des Wirkstoffes. Konzentrat-Vormischungen enthalten 1 bis 99 und vorzugsweise 5 bis 25 Gew.% des Wirkstoffes.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia chloriert in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ia in einem geeigneten Lösungsmittel mit

a) einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(R-CO[tief]2)O oder R-CO-Cl

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

umsetzt, in der Y und R die oben angegebene Bedeutung haben,

oder

b) einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R'OT

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic in der Y und R' die oben angegebene Bedeutung haben und T ein Alkalimetall ist, z.B. Natrium, oder

c) einer Verbindung der allgemeinen Formel V

HNR"R'''

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Id

in der Y, R" und R''' die gleiche Bedeutung haben wie oben.

Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Umwandlung in die Verbindungen Ib, Ic und Id erfolgt bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die bekannten Verfahren zu ihrer Herstellung sind jedoch nicht zufriedenstellend. Sie bestehen gewöhnlich zumindest aus zwei Stufen, die mühsam und kompliziert sind. Die Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Alkylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen umgesetzt wird.

Als geeignete Alkylnitrite können Isoamylnitrit und Butylnitrit genannt werden.

Ein brauchbares Lösungsmittel ist z.B. Dioxan. Als Säure wird vorzugsweise HCl verwendet.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind aus Journal Chemical Society (1943), S. 322-5 bekannt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert, die IR-Spektren in KBr-Pellets gemessen. Die angegebenen Zahlen bezeichnen die Hauptabsorptionslinien in Mikron.

Die Ausbeuten sind in % der Theorie angegeben. Die nach den Schmelzpunkten in Klammern angegebenen Lösungsmittel bezeichnen die Lösungsmittel, aus denen die jeweiligen Verbindungen umkristallisiert wurden.

Beispiel 1

1,4 g 2-Methyl-chinoxalin-1,4-dioxid, 9 ml Dioxan und 1,5 ml einer 14%igen Lösung von HCl in Dioxan wurden in einen 100 ml Dreihalskolben gegeben. Die Lösung wurde gerührt und dann mit 1 g Isoamylnitrit versetzt. Anschließend wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurden 1 g Isoamylnitrit und weitere 1,5 ml der 14%igen HCl-Lösung in Dioxan zugegeben. Es wurde noch 1 Stunde erhitzt, dann gekühlt und die erhaltene gelbe Fällung abfiltriert. Ausbeute 1,42 g (91 % der Theorie) 2-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 239 bis 240°C.

IR-Spektrum: 6,5; 6,75; 7,25; 8,05; 9,12; 9,8; 12,25 und 13,12 µ.

Die so erhaltene Verbindung war mit einer nach der Literatur hergestellten identisch.

Beispiel 2

1,4 g 2-Methyl-chinoxalin-1,4-dioxid, 9 ml Dioxan und 1,5 ml einer 14%igen Lösung von HCl in Dioxan wurden in einen 100 ml Dreihalskolben gegeben. Es wurde gerührt und dann rasch 1 g Butylnitrit zugefügt. Dann erhitzte man 75 Minuten auf einem siedenden Wasserbad. Die erhaltene Suspension wurde gekühlt, die ausgefällte feste Fällung abfiltriert. Ausbeute: 1,55 g (95 % der Theorie) 2-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 221 bis 222°C. Die erhaltene Verbindung war mit der des Beispiels 1 identisch.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden 1,68 g 2-Methyl-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid mit 10 ml Dioxan, 1,5 ml einer 14%igen HCl-Lösung in Dioxan und 1 g Butylnitrit umgesetzt. Man erhielt 1,8 g (94,5 % der Theorie) 2-Carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 236 bis 238°C.

IR-Spektrum: 6,23; 6,5; 6,7; 7,3; 8,1; 8,5; 8,9; 9,7; 11,2; 11,8 und 12,9 µ.

Die Verbindung war mit einer nach der Literatur hergestellten identisch.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden 1,5 g 2,6,7-Trimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid mit 10 ml Dioxan und 1,5 ml einer 14%igen HCl-Lösung in Dioxan sowie 1 g Butylnitrit umgesetzt. Es wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Ausbeute 1,43 g (83 % der Theorie) 2-Carboxaldoxim-6,7-dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 221 bis 222°C.

IR-Spektrum: 6,5; 6,55; 7,21; 7,35; 8,05; 8,56; 9,9; 11,25 und 13,1 µ.

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden 3 g 2,7-Dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid mit 18 ml Dioxan und 3 g einer 14%igen Lösung von HCl in Dioxan sowie 2 g Butylnitrit umgesetzt. Es wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ausbeute 3 g (86,5 % der Theorie) 2-Carboxaldoxim-7-methyl-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 228,5 bis 233,5°C (roh).

IR-Spektrum: 6,2; 6,7; 7,3; 8,05; 8,65; 9,7; 10,2; 11,95; 12,75 und 13,25 µ.

Beispiel 6

1 g 2-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 40 ml trockenes Methanol wurden in einen 100 ml Vierhalskolben eingeführt. Die so erhaltene Suspension wurde auf 5°C gekühlt. Durch diese Suspension wurde bei 5 bis 10°C bläschenweise ein Chlorstrom geleitet. Die Chloreinführung wurde unterbrochen, wenn die methanolische Lösung gesättigt war. Dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 0,6 g (51,2% der Theorie) 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 206,5 bis 207,5°C.

Die Analyse wurde für C[tief]9H[tief]6ClN[tief]3O[tief]3 berechnet.

Berechnet: C: 45,00%; H: 2,50%; N: 17,5%; Cl: 14,8%;

Gefunden: C: 45,10%; H: 2,60%; N: 17,60%; Cl: 14,54%.

IR-Spektrum: 6,7; 6,8; 7,4; 8,15; 8,37; 9,23; 9,8; 11,47; 12,38 und 12,9 µ.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurden 1,5 g 2-Carboxaldoxim-7-methyl-chinoxalin-1,4-dioxid mit Chlorgas zu 1,21 g (69,5 % der Theorie) 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-methyl-chinoxalin-1,4-dioxid umgesetzt; F = 208,5°C (Cellosolve).

Die für C[tief]10H[tief]8ClN[tief]3O[tief]3 errechnete Analyse ergab:

Berechnet: C: 47,3%; H: 3,16%; N: 16,6%; O: 18,95%; Cl: 14,01%.

Gefunden: C: 47,22%; H: 3,23%; N:16,37%; O: 19,06%; Cl: 13,80%.

IR-Spektrum: 6,25; 7,21; 7,35; 7,28; 2,45; 12,15 µ.

Beispiel 8

Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurden 2,65 g 2-Carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid in Methanol mit gasförmigem Chlor behandelt. Ausbeute 1,27 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 196 bis 197°C.

IR-Spektrum: 6,2; 6,5; 6,7; 6,9; 7,35; 8,25; 8,95; 9,7; 11,15; 11,25; 11,75 und 12,25 µ.

Beispiel 9

Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde 1 g 2-Carboxaldoxim-6,7-dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid in Methanol mit gasförmigem Chlor behandelt. Ausbeute 0,67 g (75,5 % der Theorie) 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-6,7-dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 204 bis 206°C (Ethoxyethanol).

IR-Spektrum: 3,75; 7,32; 8,6; 8,8; 11,3 und 12,15 µ.

Beispiel 10

Eine Mischung aus 1 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid und 10 ml Propionsäureanhydrid wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Propanol verrieben. Dann wurde aus Isopropanol und anschließend aus Ethoxyethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g 2-(Alpha-Chlor-O-propionyl)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 211 bis 212°C.

Die Analyse wurde für C[tief]12H[tief]10Cl[tief]2N[tief]3O[tief]4 berechnet:

Berechnet: C: 43,5%; H: 3,02%; Cl: 21,43%; N: 12,7%; O: 19,35%.

Gefunden: C: 43,72%; H: 2,79%; Cl: 21,33%; N: 12,79%; O: 19,26%.

IR-Spektrum: 5,52; 6,2; 7,25; 8,13; 8,51; 9,05; 9,42; 11,2; 11,3 und 12,25 µ.

Beispiel 11

Eine Mischung aus 1 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im

Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Isopropanol verrieben. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Die Umkristallisation aus Dioxan und Nitromethan ergab 0,6 g 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-carboxaldoxim]-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 234 bis 235°C. Die Analyse wurde für C[tief]11H[tief]7Cl[tief]2N[tief]3O[tief]4 errechnet.

Berechnet: C: 41,4%; H: 2,22%; Cl: 22,5%; N: 13,3%; O:20,2%

Gefunden: C: 41,93; H: 2,27; Cl: 22,25%; N: 13,45%; O:20,07%.

IR-Spektrum: 5,55; 7,3; 8,15; 8,5; 9,9; 10,53; 11,6 und 12,28 µ.

Beispiel 12

Eine Mischung aus 0,5 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-methyl-chinoxalin-1,4-dioxid und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden auf 140°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Methanol verrieben. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert. Die Umkristallisation aus Nitromethan und dann aus Isopropanol ergab eine Analysenprobe von 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-7-methyl-chinoxalin]-1,4-dioxid; F = 216,5 bis 217,5°C. Die Analyse wurde für C[tief]12H[tief]10ClN[tief]3O[tief]4 errechnet.

Berechnet: C: 43,70%; H: 3,38%; Cl: 12,0%; N: 14,20%; O:21,70%

Gefunden: C: 48,78%; H: 3,33%; Cl: 11,78%; N: 14,04%; O:21,81%.

IR-Spektrum: 5,55; 6,12; 7,3; 8,5; 9,9; 10,55; 11,25; 12,21.

Beispiel 13

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid, 30 ml trockenes Benzol und 0,5 ml Triethylamin wurden in einen 100 ml

Kolben gegeben, der mit einem Rührer und mit einem Rückflußkühler versehen war. Man begann zu rühren und kühlte die Mischung in einem Eisbad. Anschließend wurden langsam 0,79 g Chloracetylchlorid zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde in der Kälte gerührt. Dann wurde es über Nacht stehengelassen und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Umkristallisation aus Ethoxyethanol ergab 2-[Alpha-Chlor-(O-chloracetyl-carboxaldoxim)]-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 191 bis 193°C. Die Analyse wurde für C[tief]11H[tief]7Cl[tief]2N[tief]3O[tief]4 errechnet.

Berechnet: C: 41,80%; H: 2,22%; N: 13,30%; O: 20,25%.

Gefunden: C: 41,76%; H: 2,26%; N: 13,10%; O: 20,00%.

IR-Spektrum: 5,55; 7,27; 8,15; 9,02; 10,17; 11,5; 11,8; 12,2 und 12,7 µ.

Beispiel 14

0,265 g Natriumcarbonat wurden in 50 ml Aceton suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und in kleinen Anteilen mit 0,925 g p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Dann wurde mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Ethoxyethanol erhielt man 2-[Alpha-Chlor-(O-p-Nitrobenzoyl)-carboxaldoxim]-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 244°C. Analyse für C[tief]16H[tief]9ClN[tief]4O[tief]6:

Berechnet: C: 49,40%; H: 2,32%; Cl: 9,13%; N: 14,40%; O: 24,70%.

Gefunden: C: 49,27%; H: 2,21%; Cl: 9,16%; N: 14,48%; O: 24,66%.

IR-Spektrum: 5,67; 6,25; 6,58; 7,32; 8,1; 8,21; 9,75; 9,95; 11,42; 12,3; 12,87; 14,05 µ.

Beispiel 15

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurde 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-carboxaldoxim]-chinoxalin-1,4-dioxid hergestellt; F = 191,5 bis 193°C (Cellosolve).

Analyse für C[tief]12H[tief]11ClN[tief]3O[tief]4:

Berechnet: C: 48,5%; H: 3,70%; Cl: 11,95%; N: 14,18%; O: 21,50%.

Gefunden: C: 48,6%; H: 3,36%; Cl: 12,17%; N: 14,01%; O: 21,54%.

IR-Spektrum: 5,6; 7,4; 8,2; 9,05; 9,4; 10,05; 10,55; 11,25; 11,5; 12,35 und 12,85 µ.

Beispiel 16

In gleicher Weise wie in Beispiel 11 wurde das O-Acetylderivat von 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-carboxaldoxim]-6,7-dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid hergestellt; F = 219,5 bis 220,5°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]12ClN[tief]3O[tief]4:

Berechnet: C: 50,20%; H: 4,06%; Cl: 11,42%; N: 13,75%; O: 20,09%.

Gefunden: C: 50,27%; H: 4,07%; Cl: 11,33%; N: 13,62%; O: 20,49%.

IR-Spektrum: 5,62; 7,38; 8,55; 10,00; 10,65; 11,22 und 12,85 µ.

Beispiel 17

50 ml absolutes Methanol und 0,11 g metallisches Natrium wurden in einen 100 ml Kolben gegeben, der mit einem Rührer, einem feuchtigkeitsdichten Kühler und einem Thermometer versehen war. Nachdem das gesamte Natrium gelöst war, wurden 0,6 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit einer alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethoxyethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,15 g 2-(Alpha-Ethoxy)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 212,5 bis 214,5°C.

Analyse für C[tief]11H[tief]11N[tief]3O[tief]4:

Berechnet: C: 53,01%; H: 4,45%; N: 16,86%; O: 25,62%.

Gefunden: C: 52,99%; H: 4,25%; N: 16,72%; O: 25,50%.

IR-Spektrum: 5,60; 5,95; 7,20; 9,10; 10,50; 11,30; 12,85 µ.

Die Mutterlauge wurde im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethoxyethanol umkristallisiert. Ausbeute 0,3 g 2-(Alpha-Methoxy)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 190 bis 193°C.

Analyse für C[tief]10H[tief]9N[tief]3O[tief]4:

Berechnet: C: 5,06%; H: 3,82%; N: 17,87%; O: 27,23%.

Gefunden: C: 50,98%; H: 3,68%; N: 18,15; O: 27,00%.

IR-Spektrum: 6,05; 6,62; 7,3; 8,2; 9,17; 10,1; 11,4; 11,85; 12,92 und 13,1 µ.

Beispiel 18

0,40 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 30 ml wasserfreiem Methanol suspergiert. Ein großer Überschuß Äthylamin wurde als Gas bläschenweise durch die Suspension geleitet. Die Farbe der Kristalle schlug nach orange um und bald darauf waren die Kristalle gelöst. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man 0,3 g 2-(N-Ethylamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 193 bis 194°C.

Analyse für C[tief]11H[tief]12N[tief]3O[tief]4:

Berechnet: C: 52,22%; H: 4,87%; N: 22,57%; O: 19,34%

Gefunden: C: 51,88%; H: 4,52%; N: 22,21; O: 19,27%.

IR-Spektrum: 6,15; 7,32; 8,15; 8,32; 9,2; 9,6; 9,7; 10,5; 11,8; 12,2 und 12,75 µ.

In gleicher Weise wie oben beschrieben wurde 2-(N-methylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid hergestellt; F = 193 bis 195°C.

IR-Spektrum: 6,10; 8,30; 9,2; 10,6 und 12,75 µ.

Beispiel 19

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 1,5 g Alpha-Butylamin versetzt. Es trat eine leicht exotherme Reaktion auf, und die Farbe des suspendierten Produkts schlug von gelb nach orange um. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Umkristallisation aus Nitromethan ergab 1,01 g 2-(N-butylamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 78 bis 79°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]16N[tief]4O[tief]3:

Berechnet: C: 56,51%; H: 5,84%; N: 22,28%; O: 17,37%.

Gefunden: C: 56,49%; H: 5,78%; N: 20,11%; O: 17,53%.

IR-Spektrum: 3,1; 3,4; 6,05; 7,1; 7,45; 8,09; 9,15; 10,05; 11,32 und 12,35 µ.

Beispiel 20

Nach dem Verfahren des Beispiels 18 wurden 1,18 g Propylamin mit 2,4 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid zu 2,2 g 2-(Propylamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid umgesetzt; F = 180 bis 181°C.

IR-Spektrum: 3,1; 6,1; 6,15; 7,27; 9,1; 10,17; 11,75; 12,22 und 12,85 µ.

Beispiel 21

In gleicher Weise wie in Beispiel 20 angegeben wurden hergestellt:

a) 2-(N-Isopropylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 170 bis 171°C;

IR-Spektrum: 6,1; 7,85; 8,1; 9,2; 11,85; 12,92 und 13,31 µ. b) 2-[N-(2'-Ethoxyethyl)amino]-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 157 bis 158°C;

IR-Spektrum: 6,09; 7,41; 8,1; 9,15; 10,5; 11,47; 12,9 und 13,2 µ.

c) 2-[N-(2'-Diethylaminoethyl)-amino]-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 157 bis 158°C;

IR-Spektrum: 8,08; 7,1; 7,9; 9,15; 11,35; 12,85 und 13,15 µ.

d) 2-(N-Dodecylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 195°C;

IR-Spektrum: 6,25; 7,0; 7,55; 8,25; 9,3; 10,6; 11,85 und 13,1 µ.

e) 2-(Alpha-N-Dimethyl-hydrazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 131 bis 134°C;

IR-Spektrum: 6,09; 7,35; 8,15; 8,31; 9,17; 10,5; 11,85; 12,9 und 13,9 µ.

Beispiel 22

0,48 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 30 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,5 g Diethylamin gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 0,25 g 2-(N-Diethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 158 bis 159°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]16N[tief]4O[tief]3:

Berechnet: C: 56,31%; H: 5,84%; N: 20,38%; O: 17,38%.

Gefunden: C: 56,67%; H: 5,75%; N: 20,29%; O: 17,37%.

IR-Spektrum: 6,07; 6,75; 7,18; 7,90; 8,12; 11,10; 12,09 und 12,85 µ.

Beispiel 23

Nach dem Verfahren des Beispiels 22 wurden ferner hergestellt:

a) 2-(N-Diisopropylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 168°C;

IR-Spektrum: 6,12; 7,42; 9,2; 11,75 und 12,92 µ.

b) 2-(N-Diisobutylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 161 bis 163°C;

IR-Spektrum: 6,15; 7,32; 9,15; 10,3; 11,82 und 12,9 µ.

Beispiel 24

4,8 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 100 ml Methanol suspendiert. Dann wurden auf einmal 2 g Acetylhydrazin zugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf einem Wasserdampfbad 4 Stunden erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Ethoxyethanol umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g 2-N-(Acetylhydrazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 184°C (Zersetzung).

IR-Spektrum: 3,00; 3,25; 5,95; 6,05; 6,6; 7,25; 8,25; 9,05; 9,55; 10,2; 12,15 und 12,75 µ.

Beispiel 25

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 50 ml trockenem Methanol suspendiert. Dann wurden 1,02 g N-Aminomorpholin zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Durch zweimalige Umkristallisation aus Nitromethan erhielt man 1,43 g 2-(N-Morpholinoamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 152°C (Zersetzung).

Analyse für C[tief]13H[tief]15N[tief]5O[tief]4:

Berechnet: C: 51,15%; H: 4,95%; N: 22,94%; O: 20,96%.

Gefunden: C: 5,07%; H: 5,10%; N: 22,20%; O: 20,57%.

IR-Spektrum: 3,05; 6,07; 7,1; 7,3; 9,25; 10,4; 10,99; 11,37; 12,3 und 12,55 µ.

Akute orale LD[tief]50 bei Mäusen: 1,24 g/kg.

Akute orale LD[tief]50 bei Hühnern: 428 mg/kg.

Beispiel 26

0,26 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 30 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,2 g N-Methylpiperazin gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Nitromethan erhielt man 0,16 g 2-(4'-Methylpiperazino)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 237 bis 238°C.

Analyse für C[tief]14H[tief]16ClN[tief]5O[tief]3:

Berechnet: C: 49,8%; H: 4,75%; N: 20,7%; O: 14,25%; Cl: 10,55%

Gefunden: C: 49,46%; H: 5,17%; N: 20,44%; O: 14,31%; Cl: 10,42%.

IR-Spektrum: 6,02; 7,05; 7,4; 8,12; 9,12; 10,9; 11,5; 12,85 und 13,3 µ.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden ferner hergestellt:

a) 2-(4'-Methylpiperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 203,5 bis 204,5°C;

IR-Spektrum: 3,7; 6,1; 7,2; 7,4; 8,2; 10,15; 11,87 und 12,8 µ.

Akute orale LD[tief]50 bei Mäusen: 1,24 g/kg

Akute orale LD[tief]50 bei Hühnern: 400 mg/kg.

b) 2-(4'-Beta-Hydroxymethyl-piperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 193,5 bis 194,5°C;

IR-Spektrum: 2,8; 3,2; 3,5; 6,1; 7,35; 8,72; 9,32; 10,07; 10,28; 11,82; 12,1 und 12,83 µ.

Beispiel 27

0,27 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 20 ml Methanol suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,17 g Piperidin gegeben. Dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Nitromethan erhielt man 2-Piperidino-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 194 bis 195°C.

Analyse für C[tief]14H[tief]15ClN[tief]4O[tief]6:

Berechnet: C: 52,20%; H: 4,65%; N: 17,40%; O: 14,90%; Cl: 11,01%

Gefunden: C: 51,96%; H: 4,04%; N: 17,21%; O: 15,08%: Cl: 10,88%.

IR-Spektrum: 3,2; 3,4; 3,55; 7,4; 8,9; 10,32; 10,5; 12,11; 12,20; 12,3 und 12,4 µ.

In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde 2-(Piperidino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid hergestellt; F = 187,5 bis 188,5°C.

IR-Spektrum: 3,4; 3,52; 6,12; 7,32; 7,42; 8,1; 9,05; 10,07; 11,8; 12,2 und 12,8 µ.

Beispiel 28

0,26 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 20 ml Methanol suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,18 g Morpholin gegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Nitromethan erhielt man 0,23 g 2-(Morpholino)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 206,5 bis 207,5°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]13ClN[tief]4O[tief]4:

Berechnet: C: 48,10%; H: 4,00%; N: 17,25%; O: 19,70%; Cl: 10,95%

Gefunden: C: 47,95%; H: 4,44%; N: 17,30%; O: 19,58%; Cl: 10,74%.

IR-Spektrum: 3,6; 6,25; 7,25; 7,30; 7,45; 8,1; 8,47; 8,95; 9,7; 11,2; 11,9; 12,3 und 12,7 µ.

Auf die gleiche Weise wurde 2-(Morpholino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid hergestellt; F = 214 bis 211°C.

IR-Spektrum: 3,5; 6,11; 7,2; 7,37; 8,1; 8,3; 8,9; 9,15; 10,15 und 12,25 µ.

Beispiel 29

0,48 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 30 ml Ethanol suspendiert. Zu der erhaltenen Mischung wurden 0,72 g 3,4-Dimethoxy-phenethylamin gegeben, dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Durch Umkristallisation aus Methanol erhielt man 0,7 g 2-(3',4'-Dimethoxy-phenethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 181,5 bis 184,5°C (Rohprodukt).

IR-Spektrum: 3,4; 3,5; 6,05; 6,17; 6,55; 7,05; 7,3; 7,92; 8,1; 9,1; 9,72; 10,4; 11,7 und 12,75 µ.

Beispiel 30

Nach dem Verfahren des Beispiels 24 wurde 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid in der Wärme mit gasförmigem Dimethylamin umgesetzt. Man erhielt 2-(Dimethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 154°C.

IR-Spektrum: 3,5; 7,18; 7,4; 8,1; 8,4; 9,15; 9,25; 10,1; 11,77; 12,05 und 12,85 µ.

Beispiel 31

0,35 g Piperazin wurden in 10 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden in kleinen Anteilen innerhalb einer Stunde 0,48 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid gegeben. Die Umsetzung wurde unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur durchgeführt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Methanol und mit siedendem Ethoxyethanol gewaschen. Das isolierte Produkt bestand aus 0,33 g 3-Piperazino-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid. CH[tief]3OH; F = 188 bis 201°C.

Analyse für C[tief]14H[tief]15N[tief]5O[tief]4:

Berechnet: C: 52,98%; H: 4,76%; N: 22,07%; O: 20,18%

Gefunden: C: 53,18%; H: 4,05%; N: 22,27%; O: 20,37%.

IR-Spektrum: 2,99; 3,3; 3,55; 6,22; 6,3; 7,2; 7,42; 8,2; 8,78; 9,2; 10,1; 11,95; 12,17 und 12,87 µ.

Durch Behandlung mit einem Überschuß an Piperazin erhielt man N,N'-di-(2-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid)-piperazin; F = 233 bis 235°C (Ethoxyethanol).

Beispiel 32

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 30 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,08 g Diethanolamin gegeben, und die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der aus- gefallene Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und aus Cellosolve umkristallisiert. Man erhielt 2-(bis-Beta-Hydroxy-ethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 174,5 bis 176,5°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]18N[tief]4O[tief]4:

Berechnet: C: 50,32%; H: 5,85%; N: 18,05%; O: 25,78%

Gefunden: C: 50,49%; H: 5,08%; N: 18,3 %; O: 26,02%.

IR-Spektrum: 3,01; 3,35; 6,25; 7,25; 7,4; 10,35; 11,3 und 12,95 µ.

In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben wurden 0,13 g Ethanolamin mit 0,24 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid umgesetzt. Man erhielt 2-(Beta-Hydroxyethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 178 bis 190°C.

IR-Spektrum: 3,0; 6,05; 8,2; 9,2; 11,9 und 12,9 µ.

Beispiel 33

0,4 g 1-Amino-4-methyl-piperazin-dihydrochloridhydrat wurden in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander 0,156 g NaOH und 0,24 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedene Fällung wurde abfiltriert, gewaschen und zweimal aus Ethoxyethanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt bestand aus dem Dihydrochloridhydrat von 2-(4'-Methylpiperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 194 bis 196°C.

Analyse für C[tief]13H[tief]12Cl[tief]2N[tief]6O[tief]6:

Berechnet: C: 46,50%; H: 2,44%; N: 17,10%; O: 19,50%; Cl: 14,45%

Gefunden: C: 46,29%; H: 2,52%; N: 16,99%; O: 19,74%; Cl: 14,49%.

IR-Spektrum: 3,2; 3,7; 6,2; 6,6; 7,3; 8,0; 8,9; 8,4; 9,07; 9,15; 9,6; 11,35; 12,2 und 12,8 µ.

Beispiel 34

0,48 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 0,54 g Aminoguanidincarbonat wurden in 50 ml Isopropylalkohol gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert, mit heißem Ethoxyethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 0,17 g (21 % der Theorie) 2-(1'-Aminoguanidin)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 280°C.

IR-Spektrum: 2,9; 3,3; 3,6; 6,05; 7,35; 8,25; 9,2; 11,3; 12,15 und 13,85 µ.

Beispiel 35

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 1,04 g Ethylcarbazat wurden in 50 ml Isopropylalkohol suspendiert. Die Mischung wurde gerührt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie gekühlt und die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert. Ausbeute 1,26 g (84 % der Theorie) 2-(Carbazinsäureethylester)-carboxaldoxim-chinoxalin-

1,4-dioxid; F = 189 bis 190°C (Cellosolve)

IR-Spektrum: 5,87; 6,15; 6,7; 7,25; 7,4; 7,95; 8,15; 10,25; 11,85 und 13,05 µ.

Akute orale LD[tief]50 bei Mäusen: 4,95 g/kg.

Akute orale LD[tief]50 bei Hühnern: 1,5 g/kg.

Beispiel 36

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 0,93 g Anilin wurden über Nacht in 50 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und die ausgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Isopropanol-Ethanol erhielt man 1,22 g (81,5 % der Theorie) 2-(Phenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 186,5 bis 187,5°C.

IR-Spektrum: 6,1; 6,25; 6,7; 7,08; 7,18; 7,4; 8,1; 9,2; 10,5; 10,65; 11,12; 11,82; 12,95; 13,17 und 13,35 µ.

Beispiel 37

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 1,93 g Trifluormethylthioanilin wurden in 50 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und die ausgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert.

Ausbeute 1 g (75 % der Theorie) 2-(3'-Triflourmethylthiophenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 176 bis 177°C.

IR-Spektrum: 6,2; 6,35; 6,75; 7,25; 7,45; 8,2; 8,3; 9,0; 9,32; 9,75; 10,47; 11,92 und 12,9 µ.

Beispiel 38

0,4 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 0,52 g 3,4-Dimethoxyanilin wurden 5 Stunden in 50 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und die ausgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 0,5 g (84 % der Theorie) 2-(3',4'-Dimethoxyphenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 190 bis 191°C.

IR-Spektrum: 6,0; 6,1; 6,7; 8,1; 9,8; 11,8 und 13,9 µ.

Beispiel 39

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 1,27 g p-Chloranilin wurden in 50 ml Isopropanol suspendiert, gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt und die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Ethoxyethanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g 2-(p-Chlorphenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 207,5 bis 209°C.

IR-Spektrum: 6,17; 6,28; 6,72; 7,2; 7,37; 8,1; 9,16; 10,37; 11,81; 12,08 und 12,85 µ.

Beispiel 40

1,2 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid, 1,11 g Semicarbazidhydrochlorid und 0,84 g Natriumbicarbonat wurden in 50 ml Isopropanol suspendiert. Die Mischung wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt, und die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert, mehrere Male mit Wasser und dann mit siedendem Ethoxyethanol gewaschen. Ausbeute 1,15 g N-Alpha-(3-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid)-semicarbazid; F = 191,5°C.

IR-Spektrum: 2,9; 6,05; 6,3; 9,15; 10,35 und 11,95 µ.

Beispiel 41

0,48 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 50 ml Methanol suspendiert. Dann wurden 0,4 g Cyclohexylamin zugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Nitromethan erhielt man 0,4 g (80 % der Theorie) 2-(N-Cyclohexylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid; F = 199 bis 199,5°C.

IR-Spektrum: 6,15; 6,27; 7,23; 7,35; 7,7; 9,2; 10,55; 11,05; 12,9 und 12,07 µ.

Beispiel 42

0,48 g 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid wurden in 50 ml Methanol suspendiert. Dann wurden 2 ml einer 40%igen Lösung von Aminooxazolidon in Methanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und aus Ethoxyethanol umkristallisiert.

Ausbeute 0,27 % 1-(3-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid)-aminooxazolidon.

IR-Spektrum: 7,1; 7,4; 8,1; 9,0; 9,15; 9,78; 10,35; 11,82 und 13,2 µ.

Beispiel 43

10 Teile 2-(Ethoxycarbonylhydrazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und 90 Teile ganze gemahlene Getreidekörner wurden sorgfältig vermischt. Man erhielt auf diese Weise ein Konzentrat, das in geeigneten Mengen mit Tierfutter vermischt werden kann. Das so erhaltene wirkstoffhaltige Futtermittel kann zur prophylaktischen Behandlung von Coccidiose an Geflügel verfüttert werden.

Anstelle der ganzen gemahlenen Getreidekörner kann man gekörnte Rückstände aus Alkoholdestillationen, Weizen-, Maiskolbenmehl, Fuller-Erde, Calciumcarbonat, Attapulgit oder gemahlene Muschenschalen verwenden. Die so erhaltenen Konzentrate können ebenfalls in geeigneten Mengen mit Tierfutter vermischt werden. Das wirkstoffhaltige Futtermittel kann zur prophylaktischen Behandlung von Coccidiose an Geflügel verfüttert werden.

Beispiel 44

In einem Versuch zur Feststellung der Wachstumsförderung, der an männlichen Truthähnen 4 Wochen lang unter Verwendung eines Futtermittels aus 30, 50 und 75 g 2-(Carbazamsäure-ethylester)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid je Tonne Futtermittel durchgeführt wurde, stellte man eine Gewichtszunahme um 18,7, 18,5 bzw. 16 % fest. Die erzielten Ergebnisse waren statistisch von Bedeutung (P < 0,001).

Beispiel 45

In einem Versuch zur Wachstumsförderung, der mit männlichen Truthähnen 4 Wochen unter Verwendung von 50 g 2-(4'-Methyl-piperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid je Tonne Futtermittel durchgeführt wurde, betrug die Gewichtszunahme 15,6 %. Die erhaltenen Ergebnisse waren statistisch von Bedeutung (P < 0,001).

Beispiel 46

Aus den folgenden Bestandteilen wurden Tabletten hergestellt:

500 g 2-(carbazinsäureethylester)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid,

100 g Maisstärke,

50 g Zellulose,

15 g Magnesiumstearat und

10%ige Stärkepaste.

Die Tabletten wurden wie folgt hergestellt: Es wurde 10%ige Stärkepaste hergestellt und für die Granulierung der aktiven Bestandteile verwendet. Das Granulat wurde durch ein nicht rostendes Stahlsieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm geführt und in einem Colton-Ofen 8 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat führte man durch ein nicht rostendes Stahlsieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm. Vorgesiebtes Maismehl entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,25 mm, Zellulose sowie Magnesiumstearat wurden zugefügt, und die Mischung wurde darauf 10 Minuten in einem Zwischenkonusmischer gemischt. Die aus dem Mischer entfernte Mischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 670 mg verpreßt.

Claims (61)

1. Chinoxalin-1,4-dioxide der allgemeinen Formel I in der Y ein oder mehrere Wasserstoff- oder Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeutet,

A eine Hydroxygruppe ist und

B entweder ein Chloratom oder die Gruppe -OR' bedeutet, wobei R' ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest ist, oder die Gruppe -NR"R''', in der R" und R''' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, hydroxyalkylsubstituierte Amino- oder Alkoxyalkylgruppen oder Arylalkylgruppen bedeuten, in denen die Arylgruppe durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Thiotrifluormethylreste oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, oder die Gruppe -NHD, wobei D die Gruppe ist, wobei Z' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NH bedeutet und E ein Alkyl- oder Aminrest oder der Rest -O Alkyl ist, ein Morpholin-, Oxazolidanyl- oder Piperazinrest, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert sind, wobei R" und R''' zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, in dem R" und R''' die folgenden Gruppen bedeuten können:

(CH[tief]2)[tief]n mit n = 4 bis 7,

(CH[tief]2)[tief]2-X-(CH[tief]2)[tief]2, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppen -NH-,N- Alkyl- oder N-Alkoxy- bedeutet,

(CH[tief]2)[tief]2-N(Z)-(CH[tief]2)[tief]2, wobei Z ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, eine Hydroxy- oder Alkoxy (geradkettig oder verzweigt)-alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, und, wenn R" und/oder R''' Wasserstoffatome darstellen, auch die Tautomeren umfasst sind, und

falls B ein Chloratom ist, A auch =OOC-R sein kann, wobei R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, ein halogensubstituierter Alkylrest oder ein Phenylrest ist, der durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert sein kann.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß der allgemeinen Formel Ia

3. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß der allgemeinen Formel Ib

4. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß der allgemeinen Formel Ic

5. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß der allgemeinen Formel Id

6. 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

7. 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-methyl-chinoxalin-1,4-dioxid.

8. 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid.

9. 2-(Alpha-Chlor)-carboxaldoxim-7,7-dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid.

10. 2-(Alpha-Chlor-O-propionyl)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid.

11. 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-carboxaldoxim]-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid.

12. 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-7-methyl-chinoxalin]-1,4-dioxid.

13. 2-[Alpha-Chlor-(O-chloracetyl-carboxaldoxim)]-chinoxalin-1,4-dioxid.

14. 2-[Alpha-Chlor-(O-p-nitrobenzyl-carboxaldoxim)]-chinoxalin-1,4-dioxid.

15. 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-carboxaldoxim]-chinoxalin-1,4-dioxid.

16. 2-[Alpha-Chlor-(O-acetyl)-carboxaldoxim]-6,7-dimethyl-chinoxalin-1,4-dioxid.

17. 2-(Alpha-Ethoxy)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

18. 2-(Alpha-Methoxy)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

19. 2-(N-Ethylamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

20. 2-(N-Methylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

21. 2-(N-Butylamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

22. 2-(Propylamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

23. 2-(N-Isopropylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

24. 2-[N-(2'-Ethoxyethyl)-amino]-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

25. 2-[N-(2'-Diethylamino-ethyl)-amino]-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

26. 2-(N-Dodecylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

27. 2-(Alpha-N-Dimethyl-hydrazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

28. 2-(N-Diethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

29. 2-(N-Diisopropylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

30. 2-(N-Diisobutylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

31. 2-N-(Acetyl-hydrazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

32. 2-(N-Morpholinoamino)-carboxamidoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

33. 2-(4'-Methyl-piperazino)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid.

34. 2-(4'-Methyl-piperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

35. 2-(4'-Beta-Hydroxymethyl-piperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

36. 2-Piperidino-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid.

37. 2-(Piperidino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

38. 2-(Morpholino)-carboxaldoxim-7-chlor-chinoxalin-1,4-dioxid.

39. 2-(Morpholino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

40. 2-(3',4'-Dimethoxy-phenethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

41. 2-(Dimethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

42. 3-Piperazino-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

CH[tief]3OH

43. N,N'-Di-(2-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid)-piperazin.

44. 2-(Bis-Beta-hydroxyethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

45. 2-(Beta-Hydroxy-ethylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid.

46. 2-(4'-Methyl-piperazino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

47. 2-(1'-Aminoguanidin)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

48. 2-(Carbazinsäure-ethylester)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

49. 2-(Phenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

50. 2-(3'-Trifluoromethylthiophenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

51. 2-(3',4'-Dimethoxy-phenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

52. 2-(p-Chlorphenylamino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

53. N-(Alpha-3-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid)-semicarbazid und sein Tautomeres.

54. 2-(N-Cyclohexyl-amino)-carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid und sein Tautomeres.

55. 1-(3-Carboxaldoxim-chinoxalin-1,4-dioxid)-amino-oxazolidon und sein Tautomeres.

56. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia chloriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel

a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(R-CO[tief]2)O oder R-CO-Cl

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R'OT, in der T ein Alkalimetall ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic oder

c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

HNR"R'''

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Id umsetzt.

57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Alkohol als Lösungsmittel durchführt.

58. Verfahren nach Anspruch 55 und 56, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Alkylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen hergestellt wurde.

59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylnitrit Isoamylnitrit oder Butylnitrit verwendete.

60. Verfahren nach Anspruch 58 und 59, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dioxan verwendete.

61. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 sowie pharmazeutisch geeignete Bindemittel, Streckmittel, Träger, Emulgiermittel, Lösungsmittel und gegebenenfalls andere therapeutisch wirksame Substanzen enthält.