DE2720995A1 - Optisch aktive s-triazinderivate und ihre verwendung - Google Patents
Optisch aktive s-triazinderivate und ihre verwendungInfo
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Description
"Optisch aktive s-Triazinderivate und ihre Verwendung"
Die Erfindung betrifft optisch aktive s-Triazinderivate und ihre Verwendung in einem gaschromatographisehen Verfahren zur
Auftrennung und Analyse eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -NH-Gruppe,
wobei die erfindungsgemäßeh s-Triazinderivate als
stationäre Phase für die Gaschromatographie verwendet werden.
Es sind verschiedene Verbindungen bekannt, die sich als optisch aktive stationäre Phase für die Gaschromatographie eignen,
beispielsweise N-acylierte Polypeptidester, Carbonyl-bis-aminosäureester,
Aminosäureamide (US-PS 3 4-94- 105) und dergl.
Da jedoch diese Verbindungen meist einen hohen Schmelzpunkt oder
eine geringe Wärmebeständigkeit aufweisen, bringen sie den Nachteil mit sich, daß der für die Analyse anwendbare Temperaturbereich
sehr begrenzt ist.
? 0 9 8 A 7 / 1 0 1 · i
Um diesen Nachteil zu beseitigen wurden optisch aktive s-Triazinderivate
mit einer hohen Wärmebeständigkeit vorgeschlagen, die somit bei derartigen gaschromatographisehen Verfahren innerhalb
eines breiten Temperaturbereichs anwendbar sind; vgl. DT-OS
Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an optisch aktiven stationären Phasen mit weiter verbesserter Wärmebeständigkeit,
um Verbindungen mit noch höheren Siedepunkten analysieren zu können.
Aufgabe der Erfindung ist es, optisch aktive s-Triazinderivate zur Verfügung zu stellen, die sich als optisch aktive stationäre
Phase für die Gaschronatographie innerhalb eines breiten Temperaturbereichs und insbesondere bei hohen Temperaturen eignen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Beispielsweise weist die Verbindung 4 in Tabelle I einen
niederen Schmelzpunkt und eine hohe Wärmebeständigkeit auf, so daß sie zur Analyse innerhalb eines Temperaturbereichs von
70 bis 17O0C verwendet werden kann. Diese Verbindung ist sehr
gut zur Auftrennung und Analyse von Gemischen von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen
-NH-Gruppe, wie N-Trifluoracetyl-dl-a-naphthyläthylamin, geeignet,
da die Peaks gut trennbar sind und eine scharfe und
hochsymmetrische Form haben. Ferner weist die Verbindung 9 in
709847/1010
Tabelle I eine überlegene Wärmebeständigkeit auf, so daß sie
sogar bis 1800C stabil ist und somit für die gaschromatographische
Auftrennung und Analyse eines Geniisches von Enantiomeren mit
einem hohen Siedepunkt, wie Ν,Ν'-Di-trifluoracetyl-dl-lysinäthylester,
geeignet ist.
Unter dem Ausdruck "Alkylreste"sind geradkettige oder verzweigte
Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek,-Butyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-,
Undecyl- oder Dodecylgruppe. Unter dem Ausdruck "Cycloalkylreste"
sind Cycloalkylreste mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen,
wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Bevorzugt werden optisch aktive s-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, in der R*, Rp, R,, R^, R,- und R,- gleich oder
verschieden sind und jeweils Alkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe bedeuten. Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt,
in der R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils eine
Isopropyl- oder Benzylgruppe bedeuten, Rp und R^ gleich oder
verschieden sind und jeweils eine Isopropyl- oder Cyclohexylgruppe bedeuten, R1- eine n-Octyl- oder Cyclohexyl- und Rg eine
Äthylgruppe bedeutet.
Ganz besondere bevorzugt sind die optisch aktiven ε-Triazinderivate
der nachstehend angegebenen Formeln:
7/1010
- /r
3\
QIOOC-QI-NIiCO-CH-NH-C
CH
/\
/\
CH /\ V
cn Vh ce Vh CH CH CH CH
C-NH-CH-CONH-CHCOOCH
Il I I
N CH CH
2^0995
/ 3
^ ^3 3 3
3 ^3 3 3
CHXX:-<:iINIiCO-CHNHCO-aiNII-C
CH CH
CH
CH N
CiI3CT3 CH3Qi3
C-NH-aiCONH-aiCONH-aiCODCH
N CH
CH
CH
C-C2H5
CH3QI3 Qi3QI3 CH3CH3
Die H-Triazinderdvale der allgemeinen Formel I lassen sich nach an
sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise gernäß dem
in Journal of the American Pharmaceutical Association, Bd. XIL,
Nr. 7, S. 461 bis 463, angegebenen Verfahren. Gemäß diesem Verfahren
wird ein Polypeptidester mit Cyanurchlorid in einem
inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, umgesetzt. Das erhaltene s-Triazinderivat, das 1- oder 2-fach durch Aminosäureester
substituiert ist, wird gegebenenfalls mit einem Alkohol oder
einem Amin umgesetzt.
Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind in nachstehender Tabelle I angegeben.
709847/101 Π
O
co co
co co
iirl
ι 3
Verbindung
CH,. ,Nn CH,
CHOOC-CH-NH-C' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH. J
CH0
CH
CH
N N
CH /\ CH3CH3
I CH
CH^C
NH
!CH-CK-CCO-CH'
/
αϊ.
C-KTi-CH-CONH-CH-CCC-ZtTv
I I! ι ! N—'
N^ ti CH2 CH2
ei y u
CH
,QiCOC-CH-NHCO-CH-NH-C'' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH''
CH,
CK | Qi | N | N | CH | CH |
/\ | /\ | -1/ | /\ | /\ | |
CH3CH3 | CH CH3 | I | Qi3Qi3 | QI3CH3 |
Cl
CK. /N. Qi,
,CHOCC-CH-NHCO-CH-NH-C' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH
/ 1 1 1 11 1 1 V
CH
1 1
CH CH3CH3
CH
N N
CH
CH
CH3 CH,
CH CH3CH3
CH N, | N | I | CH | CH |
/\ < | /\ | /\ | ||
CH3CH3 | CH3CH3 | Qi3CH3 |
NH-(H El err er.t s.v ansIy--
ber. :
c a
optiscnc
Lrehunp;
(0C)
C 59,0
H 8,8
N 15,0
H 8,8
N 15,0
C 58;7
8;6
15,4
[U]J0 -110.8°
(c, 2,0, CHCl3)
65-67
C 68,0
H 6,5
N 1O7 9
C 67>6
677
N 10,6
(C, 2,01, CHCl3)
84-85
!a er
C 55,4
H 8,0
N 15,6
N 15,6
C 54;8 H 8,1
N 15j6
-118,5»
(c, 4,0, CHCl3)
89-91
C 58,4
H 8,7 N 15,4
H 8,7 N 15,4
C 58,3 H 8,5 N 15,5
-111,9»
(c, 4,0, CHCl3)
67-69
C | 60,8 | C | 60,3 |
H | 9,1 | H | V |
N | 16,2 | N | 16,2 |
-156,6"
(C, 5,0, CHCl3)
103-105
CD
CD CJD
cn
O CD CD
Hr. | Verbindung | ül enent aranal;/- | C 62;0 H 9,8 N 15,7 |
OOtische Drehung |
(0C) |
6 ί | 3^OOC-CH-NKCC-Ch-NH-C* VnH-CH-CCKH-CH-COOCh' 3 CH/ ! I I i! ! I W J CT CT N N CH CH J /' \ /\ ^c' /\ /\ CT3CT3 CH3CT3 1 CT3CT3 CH1CH3 |
C 58,7 H 9,0 N 14,7 |
W™ -106,4° (C, 0,79, CHCl3) |
55-56 | |
7 J |
Cr- \ ΓΉ 3^OIOOC-CH-N1HCO-Ct-NH-C'' VNH-CH-CONH-Di-COOCT,'' 3 CT, I I I Ii I I CH, CT CT Nn N CH CH CH,CH, CH,OI, ? CT-.CH.. CT-.CT, NH 3vct-ch-cooct( 3 CT/ ■ CT3 |
C 61,6 H 9,5 N 15,5 |
C 59,5 H 9,1 N 14,8 |
&]l° -159,0° (c, 1,0, CTCl3) |
194-195 |
8 j ι ι |
^3X ^Nn /α3 ODOC-Oi-NHCO-CH-NH-C C-NH-CH-CONH-CH-COOCH ct/ I I ! 11 ! i Λαΐ, J CT CT N N CH CT . J /\ /\ V'' /x ^\ CH3CT3 CT3CT3 j CT3CT3 CT3CT3 NH CT3n [ ,CH3 CT-CH-CCNH-OI-CCOCH CT3"' ^ ^CT3 /\ CH3CT3 |
C 59,2 H 8,9 N 14,9 |
H 9,0 N 15,1 |
[d,]l° -157,0° (c, 1,7, CKCl3) |
257-258 |
9 - | CT, ^N CT, J OICOC-CT-NHCO-CT-NHCO-CT-NH-C' C-NH-CH-CONH-CH-CX)NH-CH-CCCCH(-_. CH 7 I I I I H ! ! I Cn^ 3 CH CH CTNNCT CT CT /\ /\ /\ Y /\ /\ /\ Ci3CT3 CT3CT3 CT3CT3 j CT3CT3 CT3CT3 CT3CT3 |
C 59,3 H 8,9 N 14,8 |
[ο(]^5 -110,7° (c, 2,65, OiCl3) |
141-142 | |
C 58,9 H 8,3 N 15,1 |
|||||
er
c 1
c 1
er
to
ISJ
CD
CD
Die Verbindungen der Erfindung können nach an sich üblichen
Verfahren als op ti sell aktive stationäre Phase bei der gaschromatographischen
Auftrennung und Analyse eingesetzt werden. Beispielsweise können Säulen verwendet werden, die mit der auf einen
stationären Träger aufgebrachten stationären Phase gepackt sind, oder Kapillorsäulen, bei denen die innere Oberfläche einer
Säule mit der stationären Phase überzogen ist. Die optisch
aktive stationäre Phase der Erfindung kann sowohl zur analytischen als auch präparat:ven Behandlung eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -NH-Gruppe verwendet werden. Für analytische Zwecke wird, im all gemeinen das Kapillarcäulensystem bevorzugt, während für präparative Zwecke das System mit gepackten Säulen besser geeignet ist.
Säule mit der stationären Phase überzogen ist. Die optisch
aktive stationäre Phase der Erfindung kann sowohl zur analytischen als auch präparat:ven Behandlung eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -NH-Gruppe verwendet werden. Für analytische Zwecke wird, im all gemeinen das Kapillarcäulensystem bevorzugt, während für präparative Zwecke das System mit gepackten Säulen besser geeignet ist.
Fig. 1-A zeigt ein Gaschromatografie,das bei der Analyse des
Enant i osier engend sehe s von N-Trifluoracetyl-dl-alanin-tert,-butylester
unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 1 erhalten worden ist.
Fig. 1-B zeigt ein Gaschromatografie,das bei der Analyse des
Enantiomerengemisches von N-Trifluoracetyl-dl-oc-naphthyläthylamin
unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 1
erhalten worden ist.
erhalten worden ist.
Fig. 2 zeigt ein Gaschromatografie,, das bei der Analyse des
Enantiomerengemisches von N-Pentafluorpropionyl-dl-ot-phenyl-
Enantiomerengemisches von N-Pentafluorpropionyl-dl-ot-phenyl-
äthylamin unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 2
erhalten worden ist.
Fig. 3 zeigt ein Gaschromatografie, das bei der Analyse des
Enanti omcrengeniisches von Li-Trif luoracetyl-dl-cx-phenyläthylamin
unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 3 erhalten
worden ist.
Fig. '4 zeigt ein Gaschronictogramn, das bei der Analyse des
Enantioraerengeni sches von N-Pentaf ] uorpiOpionyl-dl-oc-naphthyläthylamin
unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 4 erhalten worden ist.
Fig. 5 zeigt ein Gaschronatogramm, dac bei der Analyse des
Enantioncrengemicches von II-Trifluoracetyl-dl-ot-naphthyläthylamin
unter Verv/endung der stationären Phase von Beispiel 5 erhalten worden ist.
Fig. 6 zeigt ein Gaschromatogramm, das bei der Analyse des
Enantiomerengemisches von N-Trifluoracetyl-dl-lysinäthylester
unter Verv/endung der stationären Phase von Beispiel 6 erhalten worden ist.
30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird in der angegebenen
Reihenfolge mit 2 g (0,009 Hol) ll-tori .-Butyroxycarbonyl-1-valin,
1,8 g (0,009 Mol) 1-Valin-
709847/1011
isopropylester-hydrochlorid, 1,24- g (0,009 Hol) 1-Hydroxybenzotriazol
und 1,02 ml (0,008 Mol) N-Athylmorpholin versetzt.
Das Gemisch wird auf 00C gekühlt und sodann tropfenweise unter
Rühren mit einer Losung von 1,9 g (0,009 Mol) Bicyclohexylcarbodiimid
in 15 nil Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung
der tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches
auf Raumtemperatur erhöht. Die Umsetzung wird 6 stunden unter Rühren vorgenommen. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße
Niederschlag abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 250 ml Essigsäureäthylester
gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 2 η wäßrigen
Citronensäurelösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung
und V/asser gewascheil und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Essigsäureäthylester wird
abgedampft. Man erhält N-tert.-Butyroxycarbonylvalyl-l-valinisopropylester
als blaßgelben Feststoff.
2,5 S (0,007 Mol) N-tert.-Butyroxycarbonyl-l-valyl-l-valinisopropylester
werden in einer geringen Menge Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 100 ml 2,7 η
methanolischer Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Methanol abgedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Petroläther versetzt. Der ausgefällte weiße Feststoff, d.h. 1-Valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid
v.'ird abfi 1. tricrt.
709847/1010
Sodann werden 40 ml Aceton zu 1,39 g (0,004-7 Mol) 1-Valyl-lvaliriisopropylester-hydrochlorid
gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei 0 bis 5°C unter Rühren mit 20 ml einer Acetonlösung
mit einem Gehalt an 0,4? g (0,0024 Mol) Cyanurchlorid versetzt.
Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des
Reaktionsgemische.^ auf Raumtemperatur erhöht. Anschließend wird das Gemisch mit 1,5 g wasserfrei era Natriumcarbonat versetzt.
Das Gemisch wird 20 Stunden bei 50 bis 55°C umgesetzt.
Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Aceton abgedampft. Nan erhält die Verbindung Nr. 3 von
Tabelle 1. Die Verbindung wird in Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit überschüssigem Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung
wird 50 Stunden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat
unter Rückfluß gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Dioxan und das Äthanol
abgedampft. Man erhält die Verbindung Nr. 4 von Tabelle I.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird als Überzug auf die innere Oberfläche einer gläsernen Kapillarsäule von
0,25 mm Innendurchmesser und 30 m Länge aufgebracht. Unter
den nachstehend angegebenen Bedingungen wird N-Trifluoracetyldl-alanin-tert.-butylester
analysiert. Das erhaltene Gaschromatogramm ist in Fig. 1-A abgebildet.
Säulentemperatur: 1000C
Detektor: FID (Flammenionisationsdetektor)
Einlaßtemperatur: 2500C
Trägergas: He
Spaltverhältnis: 1:105
709847/ 101
In diesen Gaschromatogramm entspricht der Peak 1 dem K-Trifluoraeetyl-d-alanin-tert.-butylester
und der Peak 2 dem N-Trifluoi^acetyl-l-alanin-tert.-butyl
ester.
Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere
von der Säule auftaucht, beträgt y\ Minuten.
Unter Verwendung der vorstehenden Säule wird N-Trifluoracetyldl-oc-naphthyläthylamin
unter den folgenden Bedingungen analysiert. Man erhä] t das in Fig. 1-B abgebildete Gasehromatogranm.
Säulentoriperatur: 17O°C
Detektor: FID
Einlaßtemperatur: 200°C
Trägergar.: Hc
SpaltvcrhiUtnis: 1:114
In diesc;n Gaschrorratograrrjn entspricht der Pea]? 1 dem li-l'rif luoracety]-d-a-naphthyläthylarciii
und der Pefik 2 den K-Trifluoracetvl-
1 - α - η ν})} 11 h y 1 ä t h y 1 a η i η.
Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere
von der IJäule auftaucht, beträgt etwa 20 Minuten.
30 ml Aceton werden zu 0,5 g (0,0017 Hol) 1-Valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid,
das gemäß Beispiel 1 erhalten worden ist, gegeben. Anschließend werden bei 0 bis 5°C unter Kühren
7098A7/101
15 ml. einer Acctonl ösung mit einen Gehalt an 0,31 g (0,0017 Mol)
Cyanurchlorid zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen
Zugabe wird die Temperatur des Iieaktionsgemiscb.es auf Raumtemperatur
erhöht. Anschließend werden 0,5 g Natriumbydrogencarbonat
zugegeben. Das Gemisch wird sodann 10 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Aceton abgedampft. Man erhält einen weißen Festetoff.
Sodann werden 0,3 g (0,0007 Mol) dior.ee Produkts in Dioxan
gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,35 6 (0,0022 Hol)
1-Valinisopropylester und 0,5 6 (0,006 Hol) Natriumhydrogencarbonat
versetzt. Das Genisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60cC
und anschließend 16 Stunden bei 1000C unter Rückfluß gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Dioxan abgedampft. Man erhält die Verbindung 1 von
Tabelle T.
Diese Verbindung wird als Überzug auf die innere Oberfläche einer Kapillarsaule von 0,25 ^m Innendurchmesser und 30 m Länge
aufgebracht. Unter den nachstehend angegebenen Bedingungen wird N-Pentafluorpropionyl-dl-oc-phenyläthylamin analysiert. Man
erhält das in Fig. 2 abgebildete Gaschromatogranun.
Säulentemperatur: 1100C
Detektor: FID
Einlaßtemperatur: 2500C
Tragergas: He
Spaltverhältnis: 1:102
^09847/ 101 η
- yr-
In diesem Gaschromatograinm entspricht der Peak 1 dem N-Pentafluorpropionyl-d-a-phenyl:ithyl.'::::in
und der Peak 2 dem N-PentafIuorpropionyl-1-a-phenyläthylfiinin.
Die Zeit, die erforderlich int, bis das gesamte !-Enantiomere von der Säule auftaucht,
beträgt etwa 69 Minuten.
Die Verbindung Nr. 3 von Tabelle I wird auf die gleiche V/eise
wie in Beispiel 1 erhalten.
Unter Verwendung der Säule von Beispiel 1, auf deren innere Oberfläche die Verbindung l>r. 3 als überzug aufgebracht ist,
wird N-Trifluoracetyl-dl-oc-phciiyläthylanin unter den nachstehend
angegebenen Bedingungen analysiert. Das Gaschromatogranm
ist in Fig. 3 abgebildet.
Säulen temperatur: 11OCC
Detektor: FID
Einlaßtemperatur: ' 2000C
Trägergas: He
Spaltverhältnis: 1:117
In diesem Chromatogramm entspricht der Peak 1 dem N-Trifluoracetyl-d-a-phenyläthylamin
und der Peak 2 dem N-Trifluoracetyl-1-a-phenyläthylanin.
Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantioinere von der Säule auftaucht, beträgt etwa
35 Minuten.
1 Π 9 8 U 7 / i 0 1
BAD ORIGINAL
Beispiel 4
Man erhält die Verbindung Nr. J> von Tabelle 1 auf die gleiche
Weise wie in Beispiel 1.
Diese Verbindung wird in Dioxan gelöst und mil überschüssigem
Cyclohexylaniin vorsetzt. Die erhaltene Lösung wird 27 Stunden
in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat unter Rückfluß gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert
und das Dioxan und dos überschüssige Cyclohexylamin abgedampft.
Man erhält die Verbindung Hr. 5 von Tabelle I.
Unter Verwendung einer Säule gemäß Beispiel 1, auf deren innere
Oberfläche die Verbindung Nr. ρ als Überzug aufgebracht ist,
wird N-Pentafluorpropionyl-dl-oc-naphthyläthylarain unter den
nachstehend angegebenen Bedingungen analysiert. Man erhält das in
Fig. 4 abgebildete Gaschromatografie
Säulentemperatur: 165°C
Detektor: FID
Einlaßtemperatur: 2500C
Trägergas: He
Spaltverhältnis: 1:110
In diesem Chromatogramm entspricht der Peak 1 dem N-Pentafluorpropionyl-d-a-naphthyläthylamin
und der Peak 2 dem N-Pentafluorpropiorr/l-l-'~<-naphthyl:.ithyiamin.
Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantioinere von der Säule auftaucht,
709847/101 ι
beträgt etwa. 32 Minuten.
Beispiel 5
Die Verbindung Nr. 6 von Tabelle I wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten, wobei n-Octy]amin anstelle von
Cyclohexylamin verwendet wird und die Lösung 40 Stunden unter
Rückfluß gerührt wird.
Unter Verwendung der Säule gemäß Beispiel 1, auf deren innere
Oberfläche als überzug die Verbindung IJr. 6 aufgebracht ist,
wird N-Trifluoracetyl-dl-a-napMhyläthylaniiii unter den nachstehenden
Bedingungen analysiert. Man erhält das in Fig. 5 abgebildete Gaschromatografie.
Säulenteniperatur: 160cC
Detektor: FlD
Einlaßtemperatur: 20O0C
Trägergas: He
Spaltverhältnis: _ 1:111
In diesem Chromatograinm entspricht der Peak 1 dem N-Trifluoracetyl-d-ot-naphthyläthylamin
und der Peak 2 dem N-Trifluoracetyl-1-ot-naphthyläthylamin.
Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere von der Säule auftaucht, beträgt
etwa 38 Minuten.
60 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird in der angegebenen
Reihenfolge mit 4,35 g (0,020 Mol) K-tert.-Butyroxycarbonyl-l-
•»09847/101 π
valin, 6,20 g (0,021 Mol) 1-Valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid,
das gemäß Beispiel 1 erhalten worden ist, 2,70 g (0,020 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol und 2,07 g (0,018 Mol)
N-Äthylmorpholin gegeben. Das Gemisch wird auf 00C gekühlt und
unter Kühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,15 g (0,020 Mol)
!!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch
9 Stunden unter Rühren umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Tetrahydrofuran
abgedampft. Der erhaltene Rückstand v/ird in 100 ml Essigsäureäthylester
gelöst. Die erhaltene Lösung v/ird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung, einer 2 η
wäßrigen Citronensäurelösung, einer wäßrigen gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Essigsäureäthylester
wird abgedampft. Man erhält N-tert.-Butyroxycarbonyl-1-valyl-l-valyl-l-valinisopropylester
als weißen Feststoff.
9,26 g (0,020 Mol) N-tert.-Butyroxycarbonyl-1-valyl-l-valyl-1-valinisopropylester
werden in einer geringen Menge Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 300 ml
einer 3 η Lösung von HCl in Dioxan versetzt. Das Gemisch wird
7 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das
Dioxan abgedampft. Man erhält l-Valyl-l-valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid
ois weißen Fcet stoff.
709847/101 π
7,040 g (θ,019 Hol) l-Valyl-l-valyl-l-valinisopropylesterhydrochlorid
werden sodann mit 100 ml Diäthyläther überschichtet und mit 60 ml 1 η wäßrigem Ammoniak versetzt. Die wäßrige Phase
wird 3 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird
3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zu einem v/eißen Feststoff eingedampft.
92,21 g (0,500 Mol) Cyanurchlorid und 50,41 g (0,600 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in der angegebenen Reihenfolge
zu 800 ml (13,73 Mol) Ethanol, das bei 5°C mechanisch gerührt
wird, gegeben. Las Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur 8 Stunden unter Rühren umgesetzt. Die erhaltene
Lösung wird in 650 g Eiswasser gegossen. Der weiße Niederschlag wird sofort abgesaugt. Das Produkt wird 2 bis 3 mal mit
200 ml Wasser von 00C gewaschen und in einem Vakuumtrockner
getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält
man 2,4-Dichlor-6-äthoxy-s-triazin als farblosen Feststoff.
20 ml wasserfreies Dioxan werden zu 0,65 S (0,0034 Mol) 2,4-Dichlor-6-äthoxy-s-triazin
gegeben. Anschließend wird bei 0 bis 50C unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,91 g
(0,0081 Mol) l-Valyl-l-valyl-l-valinisopropylester zugegeben.
Nach Beendigung der tropfenv/eise Zugabe werden 0,84 g (0,010 Mol)
Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 500C umgesetzt. Sodann v/ird die Reaktionstemperatur weiter
erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 17 Stunden unter '
7 0 9 8 4 7/101 J
- 18—
Rühren/untfr Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird
der weiße Niederschlag abfiltriert, und das Dioxan wird abgedampft. Man erhält die Verbindung Nr. 9 von Tabelle I.
Unter Verwendung einer Säule gemäß Beispiel 1, auf deren
innerer Oberfläche die Verbindung Nr. 9 als Überzug aufgebracht ist, wird Ν,Ν'-Di-trifluoracetyl-dl-lysinäthylester unter den
nachstehend angegebenen Bedingungen analysiert. Man erhält das in Fig. 6 abgebildete Gaschromatogramm.
Säulentemperatur: 18O0C
Detektor: FID
Einlaßtemperatur: 2500C
Trägergas: He
Spaltverhältnis: 1:110
In diesem Gaschromatogramm entspricht der Peak 1 dem Ν,Ν'-Ditrifluoracetyl-d-lysinäthylester
und der Peak 2 dem N,N1-Ditrifluoracetyl-1-lysinäthylester.
Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere von der Säule auftaucht,
beträgt etwa 41 Minuten.
709847/101
Claims (1)
- DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALTβ MÖNCHEN 86, SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX 86 07 67 PHONE: (O 89) 47 40 75CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT Du.Z.: M 199Case: 55 347SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITEDOsaka, Japan10. Mai 1977"Optisch aktive s-Triazinderivate und ihre Verwendung"Priorität: 10. Mai 1976, Japan, Nr. 53 682/1976Patentansprüche1. Optisch aktive s-Triazinderivate mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel IX-CC FNHCH-COf-OR.Il I IN \ Rn(Din der η den Wert 2 oder 3 hat, X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Chloratono oder Reste der allgemeinen Formeln709 8 47/10ORIGINAL INSPECTED2720305' -N oder -OR,. \ 6bedeuten,m einen V/ert von. 1 bis 3 hat undR^,, Rp, R7, R1 , Rr und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo-alkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oderBenzylgruppen bedeuten.2. Optisch aktive s-Triazinderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, R^, R^, Rr und R^ gleich oder verschieden sind und ,jeweils Alkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl- oder Bensylgruppen bedeuten.3. Optisch aktive s-Triazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennz ei chne t, daß R^ und R, gleich oder
verschieden sind und jeweils Isopropyl- oder Benzylgruppen, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Isopropyl- oder Cyclohexylgruppen, R^ eine n-Octyl- oder Cyclohexylgruppe und R^- eine Äthylgruppe bedeutet.M-. Optisch aktives s-Triazinderivat nach Anspruch 1 der FormelCHCOC-CH-NHCO-CH-NH-C C-NHH^i-CONH-CH-COOCH CH CH N^ N CH CHCH, CH, CH CH, I CH_ CH-, CH, QI-,709847/101T272Ü995Optisch aJttives s-Triazinderivat nach Anspruch 1 der FormelCHOOC-CH-NHCO-CH-NHCO-CH-NH-C^ C7 I I I I il I I ICII CH CH N^ N CH CH CH3 CH3CH3 CH3QI3 | CH3CH3 CH3CH3 CH3CH30CH6. Optisch aktives s-Triazinderivat nach .Anspruch 1 der FormelCH3 CH,x CHOOC-CH-NHCO-CH-NH-C ' C-NH-CH-CONH-CH-COOCHch/ I I I Il I I \ch3 CH CH N. N CH CH 3HCH CHCH jNHCH3CH3 CH3CH3 j ca2Ca3/CHxI 2 I 2CH0 27. Gaschromatographisches Verfatiren zur Auftrennung und Analyse eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -ITII-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen nach Anspruch 1 als stationäre Phase für die Chromatographie verwendet.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nacJht Anspruch 2 verwendet.9· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch 3 verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch verwendet.11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch verwendet.12. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch verwendet.709847/101 Π
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J. of Chromatography, 126, 97, 1976 * |
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