DE2720995A1

DE2720995A1 - Optisch aktive s-triazinderivate und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2720995A1
Application number: DE19772720995
Authority: DE
Inventors: Naobumi Oi; Hiroo Shimada; Osaka Takatsuki; Hiroshi Takeda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1976-05-10
Filing date: 1977-05-10
Publication date: 1977-11-24
Also published as: JPS5647906B2; DE2720995C2; US4140496A; JPS52136188A

Description

"Optisch aktive s-Triazinderivate und ihre Verwendung"

Die Erfindung betrifft optisch aktive s-Triazinderivate und ihre Verwendung in einem gaschromatographisehen Verfahren zur Auftrennung und Analyse eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -NH-Gruppe, wobei die erfindungsgemäßeh s-Triazinderivate als stationäre Phase für die Gaschromatographie verwendet werden.

Es sind verschiedene Verbindungen bekannt, die sich als optisch aktive stationäre Phase für die Gaschromatographie eignen, beispielsweise N-acylierte Polypeptidester, Carbonyl-bis-aminosäureester, Aminosäureamide (US-PS 3 4-94- 105) und dergl. Da jedoch diese Verbindungen meist einen hohen Schmelzpunkt oder eine geringe Wärmebeständigkeit aufweisen, bringen sie den Nachteil mit sich, daß der für die Analyse anwendbare Temperaturbereich sehr begrenzt ist.

? 0 9 8 A 7 / 1 0 1 · i

Um diesen Nachteil zu beseitigen wurden optisch aktive s-Triazinderivate mit einer hohen Wärmebeständigkeit vorgeschlagen, die somit bei derartigen gaschromatographisehen Verfahren innerhalb eines breiten Temperaturbereichs anwendbar sind; vgl. DT-OS

Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an optisch aktiven stationären Phasen mit weiter verbesserter Wärmebeständigkeit, um Verbindungen mit noch höheren Siedepunkten analysieren zu können.

Aufgabe der Erfindung ist es, optisch aktive s-Triazinderivate zur Verfügung zu stellen, die sich als optisch aktive stationäre Phase für die Gaschronatographie innerhalb eines breiten Temperaturbereichs und insbesondere bei hohen Temperaturen eignen. Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

Beispielsweise weist die Verbindung 4 in Tabelle I einen niederen Schmelzpunkt und eine hohe Wärmebeständigkeit auf, so daß sie zur Analyse innerhalb eines Temperaturbereichs von 70 bis 17O⁰C verwendet werden kann. Diese Verbindung ist sehr gut zur Auftrennung und Analyse von Gemischen von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -NH-Gruppe, wie N-Trifluoracetyl-dl-a-naphthyläthylamin, geeignet, da die Peaks gut trennbar sind und eine scharfe und hochsymmetrische Form haben. Ferner weist die Verbindung 9 in

709847/1010

Tabelle I eine überlegene Wärmebeständigkeit auf, so daß sie sogar bis 180⁰C stabil ist und somit für die gaschromatographische Auftrennung und Analyse eines Geniisches von Enantiomeren mit einem hohen Siedepunkt, wie Ν,Ν'-Di-trifluoracetyl-dl-lysinäthylester, geeignet ist.

Unter dem Ausdruck "Alkylreste"sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek,-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe. Unter dem Ausdruck "Cycloalkylreste" sind Cycloalkylreste mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.

Bevorzugt werden optisch aktive s-Triazinderivate der allgemeinen Formel I, in der R*, Rp, R,, R^, R,- und R,- gleich oder verschieden sind und jeweils Alkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe bedeuten. Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Isopropyl- oder Benzylgruppe bedeuten, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Isopropyl- oder Cyclohexylgruppe bedeuten, R₁- eine n-Octyl- oder Cyclohexyl- und Rg eine Äthylgruppe bedeutet.

Ganz besondere bevorzugt sind die optisch aktiven ε-Triazinderivate der nachstehend angegebenen Formeln:

7/1010

- /r

3\

QIOOC-QI-NIiCO-CH-NH-C

CH
/\

CH /\ V

cn Vh ce Vh CH CH CH CH

C-NH-CH-CONH-CHCOOCH

Il I I

N CH CH

2^0995

/ 3

^ ^3 3 3

3 ^3 3 3

CHXX:-<:iINIiCO-CHNHCO-aiNII-C

CH CH

CH

CH N

CiI₃CT₃ CH₃Qi₃

C-NH-aiCONH-aiCONH-aiCODCH

N CH

CH

C-C₂H₅

CH₃QI₃ Qi₃QI₃ CH₃CH₃

Die H-Triazinderdvale der allgemeinen Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise gernäß dem in Journal of the American Pharmaceutical Association, Bd. XIL, Nr. 7, S. 461 bis 463, angegebenen Verfahren. Gemäß diesem Verfahren wird ein Polypeptidester mit Cyanurchlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, umgesetzt. Das erhaltene s-Triazinderivat, das 1- oder 2-fach durch Aminosäureester substituiert ist, wird gegebenenfalls mit einem Alkohol oder einem Amin umgesetzt.

Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind in nachstehender Tabelle I angegeben.

709847/101 Π

O
co co

iirl

ι 3

Verbindung

CH,. ,N_n CH,

CHOOC-CH-NH-C' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH. ^J

CH₀

CH

N N

CH /\ CH₃CH₃

I CH

CH^C

NH

!CH-CK-CCO-CH'

^/

αϊ.

C-KTi-CH-CONH-CH-CCC-ZtTv I I! ι ! N—'

N^ ti CH₂ CH₂

ei y u

CH

,QiCOC-CH-NHCO-CH-NH-C'' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH''

CH,

CK	Qi	N	N	CH	CH
/\	/\		-1/	/\	/\
CH₃CH₃	CH CH₃		I	Qi₃Qi₃	QI₃CH₃

Cl

CK. /N. Qi,

,CHOCC-CH-NHCO-CH-NH-C' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH / 1 1 1 11 1 1 V

CH

1 1

CH CH₃CH₃

CH

N N

CH

CH₃ CH,

CHCCC-CH-NHCO-CH-NH-C C-NH-CH-CONH-Qi-COOCH

CH CH₃CH₃

CH N,	N	I	CH	CH
/\ <		/\	/\
CH₃CH₃	CH₃CH₃	Qi₃CH₃

NH-(H El err er.t s.v ansIy--

ber. :

c a

optiscnc

Lrehunp;

(⁰C)

C 59,0
H 8,8
N 15,0

C 58_;7

8_;6

15,4

[U]J⁰ -110.8° (c, 2,0, CHCl₃)

65-67

C 68,0 H 6,5 N 1O₇ 9

^{C 67}>⁶

6₇7

N 10,6

(C, 2,01, CHCl₃)

84-85

!a er

C 55,4

H 8,0
N 15,6

C 54_;8 H 8,1 N 15j6

-118,5»

(c, 4,0, CHCl₃)

89-91

C 58,4
H 8,7 N 15,4

C 58,3 H 8,5 N 15,5

-111,9»

(c, 4,0, CHCl₃)

67-69

C	60,8	C	60,3
H	9,1	H	V
N	16,2	N	16,2

-156,6"

(C, 5,0, CHCl₃)

103-105

CD

CD CJD

cn

O CD CD

Hr.	Verbindung	ül enent aranal;/-	C 62_;0 H 9,8 N 15,7	OOtische Drehung	(⁰C)
6 ί	³^OOC-CH-NKCC-Ch-NH-C* VnH-CH-CCKH-CH-COOCh' ³ CH/ ! I I i! ! I W ^J CT CT N N CH CH ^J /' \ /\ ^c' /\ /\ CT₃CT₃ CH₃CT₃ 1 CT₃CT₃ CH₁CH₃		C 58,7 H 9,0 N 14,7	W™ -106,4° (C, 0,79, CHCl₃)	55-56
7 J	Cr- \ ΓΉ ³^OIOOC-CH-N¹HCO-Ct-NH-C'' VNH-CH-CONH-Di-COOCT,'' ³ CT, I I I Ii I I CH, CT CT N_n N CH CH CH,CH, CH,OI, ? CT-.CH.. CT-.CT, NH ^3vct-ch-cooct( ³ CT/ ■ CT₃	C 61,6 H 9,5 N 15,5	C 59,5 H 9,1 N 14,8	&]l° -159,0° (c, 1,0, CTCl₃)	194-195
8 j ι ι	^3X ^^Nn /^α3 ODOC-Oi-NHCO-CH-NH-C C-NH-CH-CONH-CH-COOCH ct/ I I ! 11 ! i ^Λαΐ, ^J CT CT N N CH CT . ^J /\ /\ V'' ^/x ^\ CH₃CT₃ CT₃CT₃ j CT₃CT₃ CT₃CT₃ NH CT_3n [ ,CH₃ CT-CH-CCNH-OI-CCOCH CT₃"' ^ ^CT₃ /\ CH₃CT₃	C 59,2 H 8,9 N 14,9	H 9,0 N 15,1	[d,]l° -157,0° (c, 1,7, CKCl₃)	257-258
9 -	CT, ^N CT, ^J OICOC-CT-NHCO-CT-NHCO-CT-NH-C' C-NH-CH-CONH-CH-CX)NH-CH-CCCCH(-_. CH ⁷ I I I I H ! ! I Cn^ 3 CH CH CTNNCT CT CT /\ /\ /\ Y /\ /\ /\ Ci₃CT₃ CT₃CT₃ CT₃CT₃ j CT₃CT₃ CT₃CT₃ CT₃CT₃	C 59,3 H 8,9 N 14,8	[ο(]^⁵ -110,7° (c, 2,65, OiCl₃)	141-142
C 58,9 H 8,3 N 15,1

er
c 1

er

to

ISJ

CD

Die Verbindungen der Erfindung können nach an sich üblichen Verfahren als op ti sell aktive stationäre Phase bei der gaschromatographischen Auftrennung und Analyse eingesetzt werden. Beispielsweise können Säulen verwendet werden, die mit der auf einen stationären Träger aufgebrachten stationären Phase gepackt sind, oder Kapillorsäulen, bei denen die innere Oberfläche einer
Säule mit der stationären Phase überzogen ist. Die optisch
aktive stationäre Phase der Erfindung kann sowohl zur analytischen als auch präparat:ven Behandlung eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -NH-Gruppe verwendet werden. Für analytische Zwecke wird, im all gemeinen das Kapillarcäulensystem bevorzugt, während für präparative Zwecke das System mit gepackten Säulen besser geeignet ist.

Fig. 1-A zeigt ein Gaschromatografie,das bei der Analyse des Enant i osier engend sehe s von N-Trifluoracetyl-dl-alanin-tert,-butylester unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 1 erhalten worden ist.

Fig. 1-B zeigt ein Gaschromatografie,das bei der Analyse des Enantiomerengemisches von N-Trifluoracetyl-dl-oc-naphthyläthylamin unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 1
erhalten worden ist.

Fig. 2 zeigt ein Gaschromatografie,, das bei der Analyse des
Enantiomerengemisches von N-Pentafluorpropionyl-dl-ot-phenyl-

äthylamin unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 2 erhalten worden ist.

Fig. 3 zeigt ein Gaschromatografie, das bei der Analyse des Enanti omcrengeniisches von Li-Trif luoracetyl-dl-cx-phenyläthylamin unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 3 erhalten worden ist.

Fig. '4 zeigt ein Gaschronictogramn, das bei der Analyse des Enantioraerengeni sches von N-Pentaf ] uorpiOpionyl-dl-oc-naphthyläthylamin unter Verwendung der stationären Phase von Beispiel 4 erhalten worden ist.

Fig. 5 zeigt ein Gaschronatogramm, dac bei der Analyse des Enantioncrengemicches von II-Trifluoracetyl-dl-ot-naphthyläthylamin unter Verv/endung der stationären Phase von Beispiel 5 erhalten worden ist.

Fig. 6 zeigt ein Gaschromatogramm, das bei der Analyse des Enantiomerengemisches von N-Trifluoracetyl-dl-lysinäthylester unter Verv/endung der stationären Phase von Beispiel 6 erhalten worden ist.

Beispiel 1

30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird in der angegebenen Reihenfolge mit 2 g (0,009 Hol) ll-tori .-Butyroxycarbonyl-1-valin, 1,8 g (0,009 Mol) 1-Valin-

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isopropylester-hydrochlorid, 1,24- g (0,009 Hol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,02 ml (0,008 Mol) N-Athylmorpholin versetzt. Das Gemisch wird auf 0⁰C gekühlt und sodann tropfenweise unter Rühren mit einer Losung von 1,9 g (0,009 Mol) Bicyclohexylcarbodiimid in 15 nil Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht. Die Umsetzung wird 6 stunden unter Rühren vorgenommen. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 250 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 2 η wäßrigen Citronensäurelösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und V/asser gewascheil und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Essigsäureäthylester wird abgedampft. Man erhält N-tert.-Butyroxycarbonylvalyl-l-valinisopropylester als blaßgelben Feststoff.

2,5 S (0,007 Mol) N-tert.-Butyroxycarbonyl-l-valyl-l-valinisopropylester werden in einer geringen Menge Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 100 ml 2,7 η methanolischer Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Methanol abgedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Petroläther versetzt. Der ausgefällte weiße Feststoff, d.h. 1-Valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid v.'ird abfi 1. tricrt.

709847/1010

Sodann werden 40 ml Aceton zu 1,39 g (0,004-7 Mol) 1-Valyl-lvaliriisopropylester-hydrochlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei 0 bis 5°C unter Rühren mit 20 ml einer Acetonlösung mit einem Gehalt an 0,4? g (0,0024 Mol) Cyanurchlorid versetzt. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemische.^ auf Raumtemperatur erhöht. Anschließend wird das Gemisch mit 1,5 g wasserfrei era Natriumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 50 bis 55°C umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Aceton abgedampft. Nan erhält die Verbindung Nr. 3 von Tabelle 1. Die Verbindung wird in Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit überschüssigem Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird 50 Stunden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat unter Rückfluß gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Dioxan und das Äthanol abgedampft. Man erhält die Verbindung Nr. 4 von Tabelle I.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird als Überzug auf die innere Oberfläche einer gläsernen Kapillarsäule von 0,25 mm Innendurchmesser und 30 m Länge aufgebracht. Unter den nachstehend angegebenen Bedingungen wird N-Trifluoracetyldl-alanin-tert.-butylester analysiert. Das erhaltene Gaschromatogramm ist in Fig. 1-A abgebildet.

Säulentemperatur: 100⁰C

Detektor: FID (Flammenionisationsdetektor)

Einlaßtemperatur: 250⁰C

Trägergas: He

Spaltverhältnis: 1:105

709847/ 101

In diesen Gaschromatogramm entspricht der Peak 1 dem K-Trifluoraeetyl-d-alanin-tert.-butylester und der Peak 2 dem N-Trifluoi^acetyl-l-alanin-tert.-butyl ester.

Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere von der Säule auftaucht, beträgt y\ Minuten.

Unter Verwendung der vorstehenden Säule wird N-Trifluoracetyldl-oc-naphthyläthylamin unter den folgenden Bedingungen analysiert. Man erhä] t das in Fig. 1-B abgebildete Gasehromatogranm.

Säulentoriperatur: 17O°C

Detektor: FID

Einlaßtemperatur: 200°C

Trägergar.: Hc

SpaltvcrhiUtnis: 1:114

In diesc;n Gaschrorratograrrjn entspricht der Pea]? 1 dem li-l'rif luoracety]-d-a-naphthyläthylarciii und der Pefik 2 den K-Trifluoracetvl-

1 - α - η ν})} 11 h y 1 ä t h y 1 a η i η.

Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere von der IJäule auftaucht, beträgt etwa 20 Minuten.

Beispiel 2

30 ml Aceton werden zu 0,5 g (0,0017 Hol) 1-Valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 1 erhalten worden ist, gegeben. Anschließend werden bei 0 bis 5°C unter Kühren

⁷098A7/101

15 ml. einer Acctonl ösung mit einen Gehalt an 0,31 g (0,0017 Mol) Cyanurchlorid zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Iieaktionsgemiscb.es auf Raumtemperatur erhöht. Anschließend werden 0,5 g Natriumbydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch wird sodann 10 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Aceton abgedampft. Man erhält einen weißen Festetoff. Sodann werden 0,3 g (0,0007 Mol) dior.ee Produkts in Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,35 6 (0,0022 Hol) 1-Valinisopropylester und 0,5 6 (0,006 Hol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Genisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60^cC und anschließend 16 Stunden bei 100⁰C unter Rückfluß gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Dioxan abgedampft. Man erhält die Verbindung 1 von Tabelle T.

Diese Verbindung wird als Überzug auf die innere Oberfläche einer Kapillarsaule von 0,25 ^m Innendurchmesser und 30 m Länge aufgebracht. Unter den nachstehend angegebenen Bedingungen wird N-Pentafluorpropionyl-dl-oc-phenyläthylamin analysiert. Man erhält das in Fig. 2 abgebildete Gaschromatogranun.

Säulentemperatur: 110⁰C

Detektor: FID

Einlaßtemperatur: 250⁰C

Tragergas: He

Spaltverhältnis: 1:102

^09847/ 101 η

- yr-

In diesem Gaschromatograinm entspricht der Peak 1 dem N-Pentafluorpropionyl-d-a-phenyl:ithyl.'::::in und der Peak 2 dem N-PentafIuorpropionyl-1-a-phenyläthylfiinin. Die Zeit, die erforderlich int, bis das gesamte !-Enantiomere von der Säule auftaucht, beträgt etwa 69 Minuten.

Beispiel 3

Die Verbindung Nr. 3 von Tabelle I wird auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 1 erhalten.

Unter Verwendung der Säule von Beispiel 1, auf deren innere Oberfläche die Verbindung l>r. 3 als überzug aufgebracht ist, wird N-Trifluoracetyl-dl-oc-phciiyläthylanin unter den nachstehend angegebenen Bedingungen analysiert. Das Gaschromatogranm ist in Fig. 3 abgebildet.

Säulen temperatur: 11O^CC Detektor: FID

Einlaßtemperatur: ' 200⁰C Trägergas: He

Spaltverhältnis: 1:117

In diesem Chromatogramm entspricht der Peak 1 dem N-Trifluoracetyl-d-a-phenyläthylamin und der Peak 2 dem N-Trifluoracetyl-1-a-phenyläthylanin. Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantioinere von der Säule auftaucht, beträgt etwa 35 Minuten.

¹ Π 9 8 U 7 / i 0 1 BAD ORIGINAL

Beispiel 4

Man erhält die Verbindung Nr. J> von Tabelle 1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1.

Diese Verbindung wird in Dioxan gelöst und mil überschüssigem Cyclohexylaniin vorsetzt. Die erhaltene Lösung wird 27 Stunden in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat unter Rückfluß gerührt.

Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Dioxan und dos überschüssige Cyclohexylamin abgedampft. Man erhält die Verbindung Hr. 5 von Tabelle I.

Unter Verwendung einer Säule gemäß Beispiel 1, auf deren innere Oberfläche die Verbindung Nr. ρ als Überzug aufgebracht ist, wird N-Pentafluorpropionyl-dl-oc-naphthyläthylarain unter den nachstehend angegebenen Bedingungen analysiert. Man erhält das in Fig. 4 abgebildete Gaschromatografie

Säulentemperatur: 165°C

Detektor: FID

Einlaßtemperatur: 250⁰C

Trägergas: He

Spaltverhältnis: 1:110

In diesem Chromatogramm entspricht der Peak 1 dem N-Pentafluorpropionyl-d-a-naphthyläthylamin und der Peak 2 dem N-Pentafluorpropiorr/l-l-'~<-naphthyl^:.ithyiamin. Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantioinere von der Säule auftaucht,

709847/101 ι

beträgt etwa. 32 Minuten.

Beispiel 5

Die Verbindung Nr. 6 von Tabelle I wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten, wobei n-Octy]amin anstelle von Cyclohexylamin verwendet wird und die Lösung 40 Stunden unter Rückfluß gerührt wird.

Unter Verwendung der Säule gemäß Beispiel 1, auf deren innere Oberfläche als überzug die Verbindung IJr. 6 aufgebracht ist, wird N-Trifluoracetyl-dl-a-napMhyläthylaniiii unter den nachstehenden Bedingungen analysiert. Man erhält das in Fig. 5 abgebildete Gaschromatografie.

Säulenteniperatur: 160^cC Detektor: FlD

Einlaßtemperatur: 20O⁰C Trägergas: He

Spaltverhältnis: _ 1:111

In diesem Chromatograinm entspricht der Peak 1 dem N-Trifluoracetyl-d-ot-naphthyläthylamin und der Peak 2 dem N-Trifluoracetyl-1-ot-naphthyläthylamin. Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere von der Säule auftaucht, beträgt etwa 38 Minuten.

Beispiel 6

60 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird in der angegebenen Reihenfolge mit 4,35 g (0,020 Mol) K-tert.-Butyroxycarbonyl-l-

•»09847/101 π

valin, 6,20 g (0,021 Mol) 1-Valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid, das gemäß Beispiel 1 erhalten worden ist, 2,70 g (0,020 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol und 2,07 g (0,018 Mol) N-Äthylmorpholin gegeben. Das Gemisch wird auf 0⁰C gekühlt und unter Kühren tropfenweise mit einer Lösung von 4,15 g (0,020 Mol) !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch 9 Stunden unter Rühren umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der erhaltene Rückstand v/ird in 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung v/ird nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung, einer 2 η wäßrigen Citronensäurelösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Essigsäureäthylester wird abgedampft. Man erhält N-tert.-Butyroxycarbonyl-1-valyl-l-valyl-l-valinisopropylester als weißen Feststoff.

9,26 g (0,020 Mol) N-tert.-Butyroxycarbonyl-1-valyl-l-valyl-1-valinisopropylester werden in einer geringen Menge Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und mit 300 ml einer 3 η Lösung von HCl in Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 7 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Dioxan abgedampft. Man erhält l-Valyl-l-valyl-l-valinisopropylester-hydrochlorid ois weißen Fcet stoff.

709847/101 π

7,040 g (θ,019 Hol) l-Valyl-l-valyl-l-valinisopropylesterhydrochlorid werden sodann mit 100 ml Diäthyläther überschichtet und mit 60 ml 1 η wäßrigem Ammoniak versetzt. Die wäßrige Phase wird 3 mal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird 3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann zu einem v/eißen Feststoff eingedampft.

92,21 g (0,500 Mol) Cyanurchlorid und 50,41 g (0,600 Mol) Natriumhydrogencarbonat werden in der angegebenen Reihenfolge zu 800 ml (13,73 Mol) Ethanol, das bei 5°C mechanisch gerührt wird, gegeben. Las Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur 8 Stunden unter Rühren umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird in 650 g Eiswasser gegossen. Der weiße Niederschlag wird sofort abgesaugt. Das Produkt wird 2 bis 3 mal mit 200 ml Wasser von 0⁰C gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 2,4-Dichlor-6-äthoxy-s-triazin als farblosen Feststoff.

20 ml wasserfreies Dioxan werden zu 0,65 S (0,0034 Mol) 2,4-Dichlor-6-äthoxy-s-triazin gegeben. Anschließend wird bei 0 bis 5⁰C unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,91 g (0,0081 Mol) l-Valyl-l-valyl-l-valinisopropylester zugegeben. Nach Beendigung der tropfenv/eise Zugabe werden 0,84 g (0,010 Mol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 50⁰C umgesetzt. Sodann v/ird die Reaktionstemperatur weiter erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 17 Stunden unter '

7 0 9 8 4 7/101 J

- 18—

Rühren/untfr Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird der weiße Niederschlag abfiltriert, und das Dioxan wird abgedampft. Man erhält die Verbindung Nr. 9 von Tabelle I.

Unter Verwendung einer Säule gemäß Beispiel 1, auf deren innerer Oberfläche die Verbindung Nr. 9 als Überzug aufgebracht ist, wird Ν,Ν'-Di-trifluoracetyl-dl-lysinäthylester unter den nachstehend angegebenen Bedingungen analysiert. Man erhält das in Fig. 6 abgebildete Gaschromatogramm.

Säulentemperatur: 18O⁰C

Detektor: FID

Einlaßtemperatur: 250⁰C

Trägergas: He

Spaltverhältnis: 1:110

In diesem Gaschromatogramm entspricht der Peak 1 dem Ν,Ν'-Ditrifluoracetyl-d-lysinäthylester und der Peak 2 dem N,N¹-Ditrifluoracetyl-1-lysinäthylester. Die Zeit, die erforderlich ist, bis das gesamte 1-Enantiomere von der Säule auftaucht, beträgt etwa 41 Minuten.

709847/101

Claims

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT

β MÖNCHEN 86, SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX 86 07 67 PHONE: (O 89) 47 40 75

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

u.Z.: M 199

Case: 55 347

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED

Osaka, Japan

10. Mai 1977

"Optisch aktive s-Triazinderivate und ihre Verwendung"

Priorität: 10. Mai 1976, Japan, Nr. 53 682/1976

Patentansprüche

1. Optisch aktive s-Triazinderivate mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel I

X-C

C FNHCH-COf-OR.

Il I I

N \ R_n

(D

in der η den Wert 2 oder 3 hat, X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Chloratono oder Reste der allgemeinen Formeln

709 8 47/10

ORIGINAL INSPECTED

2720305

' -N oder -OR,. \ ⁶

bedeuten,

m einen V/ert von. 1 bis 3 hat und

R^,, Rp, R₇, R₁ , Rr und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo-

alkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder

Benzylgruppen bedeuten.

2. Optisch aktive s-Triazinderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, R^, R^, Rr und R^ gleich oder verschieden sind und ,jeweils Alkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl- oder Bensylgruppen bedeuten.

3. Optisch aktive s-Triazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennz ei chne t, daß R^ und R, gleich oder
verschieden sind und jeweils Isopropyl- oder Benzylgruppen, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Isopropyl- oder Cyclohexylgruppen, R^ eine n-Octyl- oder Cyclohexylgruppe und R^- eine Äthylgruppe bedeutet.

M-. Optisch aktives s-Triazinderivat nach Anspruch 1 der Formel

CHCOC-CH-NHCO-CH-NH-C C-NHH^i-CONH-CH-COOCH CH CH N^ N CH CH

CH, CH, CH CH, I CH_ CH-, CH, QI-,

⁷09847/101T

272Ü995

Optisch aJttives s-Triazinderivat nach Anspruch 1 der Formel

CHOOC-CH-NHCO-CH-NHCO-CH-NH-C^ C

⁷ I I I I il I I I

CII CH CH N^ N CH CH CH

3 CH₃CH₃ CH₃QI₃ | CH₃CH₃ CH₃CH₃ CH₃CH₃

0CH

6. Optisch aktives s-Triazinderivat nach .Anspruch 1 der Formel

CH₃ CH,

^x CHOOC-CH-NHCO-CH-NH-C ' C-NH-CH-CONH-CH-COOCH

ch/ I I I Il I I \ch

3 CH CH N. N CH CH 3

HCH CHCH j

NH

CH₃CH₃ CH₃CH₃ j ^ca2^Ca3

/CH_x

I ² I ²

CH₀ 2

7. Gaschromatographisches Verfatiren zur Auftrennung und Analyse eines Gemisches von Enantiomeren mit einer an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebundenen -ITII-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen nach Anspruch 1 als stationäre Phase für die Chromatographie verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nacJht Anspruch 2 verwendet.

9· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch 3 verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazinderivat nach Anspruch verwendet.

709847/101 Π