DE2720113A1

DE2720113A1 - Thiazolo-rifamycin-derivate sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2720113A1
Application number: DE19772720113
Authority: DE
Inventors: Renato Cricchio
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1977-05-05
Publication date: 1977-12-15
Also published as: JPS6111236B2; FR2352821A1; FR2352821B1; JPS52148100A; GB1523198A; CH621556A5; US4129562A

Description

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTS,"· N WALTE AUtLONSTIiA¹JoE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80

Unsere Nr. 21 052 Ka/m

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand/Italien

Thiazolo-rifamycin-Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rifamycinderivate, insbesondere il-Desoxy-thiazoloCS^-cJrifamycin SV-Derivate der allgemeinen Formel I

(I)

—COR

worin R einen Rest -OR , worin R₁ einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darstellt, oder einen Rest der Formeln -NR₃R₅ oder -NH-NR₂R^, worin R₂ und R, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darstellen oder R₂ und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher N oder 0 als ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls mit niederen Alkylresten substituiert sein kann, darstellen, und R₁. ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeuten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Unter dem Ausdruck Alkylrest wird eine verzweigte oder lineare aliphatische Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden.

Der Ausdruck Cycloalkylrest bedeutet einen cycloaliphatischen Ring, der 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, welche gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkylresten substituiert sein können. Die Ausdrücke Phenylrest und Benzylrest beziehen sich auf Phenylreste und Benzylreste, die gegebenenfalls

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mit ein oder zwei Substituenten wie Chloratomen, Bromatomen, Fluoratomen, Nitroresten, Trxfluormethylresten, Alkoatyreste" mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanoresten, Alkylsulfonylresten oder Sulfamoylresten» unabhängig voneinander, substituiert sein können.

Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist Rifamycin S oder sein 25-Desacetylderivat der allgemeinen Formel II

He ο

worin R₁₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und ein Cysteinderivat der allgemeinen Formel III

NH₀ I ²

SH-CH₂-CH-COR III

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Der Reaktionsteilnehmer der Formel III kann als freie Base oder als Säureadditionssalz derselben wie als entsprechendes Hydrohalogenid oder Sulfat verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft im wesentlichen nach dem folgenden Schema:

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Me O

II

NH.

I '

+ SH-CH -CH O 2 I

III

COR

Me Kc

OH

Me ο

S-CH -CH-COR 2

I V

oxidat ive Cyclisierung

Me

MiO

Me

Die Reaktion kann gegebenenfalls in zwei Stufen oder in einer einzigen Stufe durchgeführt werden. Gemäß dem Zweistufenverfahren wird das Zwischenprodukt der Formel IV leicht durch Inberührungbringen von etwa äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer der Formeln Il und III in einem organischen,mit Wasser mischbaren Lösungsmittel/wie niederen Alkanolen, Dioxan und Tetrahydrofuran leicht erhalten und anschließend mittels eines Oxidationsmittels in das Endprodukt der Formel I überführt.

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Die Temperatur der ersten Reaktionsstufe kann im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Die Reaktionszeit hängt im wesentlichen von der Reaktionstemperatur ab und wird im allgemeinen dadurch bestimmt, daß man durch Dünnschichtchromatographie das Verschwinden des Rifamycin S beobachtet. Geeignete Oxidationsmittel, welche die zweite Reaktionsstufe beschleunigen, können aus einer großen Gruppe von Substanzen wie Chinonen, organischen Nitriten, Peroxiden, Persulfaten, salpetriger Säure, vierwertigen Mangan- und Blei-Derivaten, dreiwertigen Eisenderivaten, Quecksilber-Tf-Salzen und Kupfer-Jf-Salzen ausgewählt werden. Zu den bevorzugten Oxidationsmitteln gehören z.B. p-Chinon, 2,5-Dimethyl-p-chinon, 2,6-Dimethoxy-p-chinon, Tetrachlor-p-chinon (Chloranil), Dichlordicyano-p-chinon, 2,3,5,6-Tetramethyl-p-chinon, Rifamycin S, Alkylnitrite, Wasserstoffperoxid, Alkalimetallpersulfate, Alkalimetallferricyanide, Kupfer-3T-acetat, Quecksilber-^T-acetat und Mangandioxid.

Die zweite Reaktionsstufe, welche als oxidative Cyclisierung definiert wird, wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise zwischen etwa 18 und etwa 45°C durchgeführt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches, das das Oxidationsmittel enthält, wird zwischen 2 und 6,5, vorzugsweise zwischen 4 und 5 und insbesondere zwischen 4,2 und 4,8 gehalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden äquimolare Mengen Rifamycin S oder dessen 25-Desacetylderivates und ein Cysteinderivat der allgemeinen Formel III in einem niederen Alkanol 15 Minuten bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das sich bildende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV wird mit dem ausgewählten Oxidationsmittel in Berührung gebracht und der pH-Wert der Lösung wird mittels eines

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wässrigen Puffersystems zwischen 4,2 und 1,8 gehalten. Wenn die Reaktion, die durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird, beendet ist, wird das Gemisch aufgearbeitet, um das Oxidationsmittel und seine Reaktionsprodukte zu entfernen. Die Arbeitsbedingungen hängen offensichtlich von der Natur des ausgewählten Oxidationsmittels ab. Insbesondere kann es, wenn Chinone als Oxidationsmittel verwendet werden, nützlich sein, das resultierende Hydrochinonderivat durch Reoxidation zum Ausgangschinon und gleichzeitige Extraktion des letzteren mit einem geeigneten Lösungsmittel zu entfernen. Wenn die Nebenprodukte der Reaktion eliminiert sind, kann das Thiazolorifamycin der Formel I durch übliche Techniken leicht als kristallines Produkt gewonnen werden.

Alternativ kann die im vorstehend aufgeführten Schema dargestellte Reaktion in einer einzigen Stufe durchgeführt werden. In diesem Fall wird das Endprodukt der Formel I dadurch erhalten, daß man eine Lösung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einem pH-Bereich zwischen 2 und 6,5t vorzugsweise zwischen 4 und 5 und insbesondere zwischen 4,2 und 4,8 in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels, welches auf die beiden Reaktionspartner nicht ungünstig einwirkt, mehrere Stunden (im allgemeinen im Bereich von 10 bis 8o Stunden) bei einer Temperatur zwischen 18 und 45°C stehen läßt. _β

Zu den geeigneterweise anwendbaren Oxidationsmitteln gehören tetrasubstituierte Chinone und Rifamycin S selbst.Der Verlauf der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie, welche das Verschwinden des als Ausgangsmaterial verwendeten Rifamycin S und das Vorhandensein eines neuen gelbfluoreszierenden Punktes, d.h. des Thiazolorifamycins der Formel I zeigt, verfolgt.

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Die Gewinnung der Endprodukte umfaßt mehrere Extraktionen und im allgemeinen kann gemäß dem gleichen Verfahren, wie es im Zweistufenverfahren angewandt wird, vorteilhafterweise gearbeitet werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Rifamycin S kann gemäß dem in der Britischen Patentschrift 92¹J ¹J 72 beschriebenen Verfahren hergestellt werden,und die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III können leicht ausgehend vom Cystein mittels bekannter Reaktionen hergestellt werden.

Einige Verbindungen der Formel I können ebenfalls durch chemische Modifikation anderer Verbindungen, die unter die gleiche Formel I fallen und gemäß dem vorstehend aufgeführten Reaktionsschema hergestellt werden, erhalten werden. Präziser, Verbindungen der Formel I, bei denen R einen Rest der Formeln -NR₃R₅ oder -NH-NRgR-, bedeutet, werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R einen-OR₁-ReSt bedeutet, mit den entsprechenden Aminen oder Hydrazinen der allgemeinen Formeln HNR₃R₃ oder H₃N-NR₂R₃ hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antibakteriell wertvoll, insbesondere besitzen sie eine gute biologische Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Stämmen, gekuppelt mit niedriger Toxizität.

Einige repräsentative Versuche zeigten, daß Konzentrationen der Verbindungen der Beispiele 1 und 5 im Bereich von 0,1 und 5 γ/ml das Wachstum von Staphylococcus aureus, Streptococcus haemoliticus, Diplococcus Pneumoniae und Mycobacterium tubercolosis H₃-Rv inhibieren. Die neuen Verbindungen inhibieren ebenfalls bei niedriger Konzentration das Wachstum von Mikroorganismen, welche gegenüber anderen bekannten und weitverbreitet verwendeten Antibiotika resistent sind.

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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 M-Desoxy-2' -carbomethoxy-thiazoloC 5,¹J-CJrifamycin SV

Eine Lösung von 7 g (0,01 Mol) Rifamycin S in 300 ml Methanol und 20 ml eines Puffers von pH 4,6 (wässrige Lösung von Zitronensäure und Dinatriumphosphat) wurde mit 0,850 g (0,005 Mol) Cysteinmethylesterhydrochlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur gehalten, bis durch Dünnschichtchromatographie das Verschwinden von Rifamycin S festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer Lösung von 6 g Kaliumferricyanid in 500 ml Puffer von pH 7»38 versetzt. Das Gemisch wurde wenige Minuten zur Oxidation des Rifamycin SV zu Rifamycin S, welches in die Ethylacetatphase übergeht, gerührt. Die gepufferte Lösung wurde abgetrennt, mit verdünnter HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.

Aus dieser organischen Phase, die mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und zu einem kleinen Volumen konzentriert wurde, kristallisierten 2,4 g 4-Desoxy-2'-carbomethoxy-diazolo[5,4-c]-rifamycin SV aus. Schmelzpunkt 190 bis 2O5°C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse: CHNS

berechnet für ^ci,o^H48^N2^O13^S 60,28 6,07 3,51 4,02

gefunden 60,36 6,25 3,41 3,90.

UV-Spektrum (pH 7,38); λ max. bei 225 πμ (Ej*_m = 573), 295 mu (Ej*_m = 364) und 394 ιψ (E**_m = 238).

Beispiel 2 M-Desoxy-2' -carbamyl-thiazoloC 5,4-c]rifamycin SV

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde aus Rifamycin S und Cysteinamidhydrochlorid ^J4-Desoxy-2'-carbamylthiazolo[5,4-c]rifamycin SV hergestellt. Schmelzpunkt 210 bis 24O°C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für C₃₉H₁₄₇N₃O₁₂S 59,91 6,06 5,37 !»,ΙΟ

gefunden 59,51 6,16 5,22 3,99.

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 πιμ (Ej*_m = 586), 290 τψ (Ej*_m = 318) und 395 ιημ (E**_m = 228).

Beispiel 3

1-Desoxy-2'-(*Hmethyl-l-piperazinyl)carbonyl-thiazolo[5,1-c3- rifamycin SV

2 g der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurden in 50 ml N-Methylpiperazin gelöst. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Aus dieser organischen Phase, die mit Wasser gewaschen wurde, getrocknet wurde und zu einem kleinen Volumen konzentriert wurde, kristallisierten 1,4 g 1-Desoxy-2'-(1-methyl^l-piperazinyl)-carbonyl-thiazolo[5,iJ-c]rifamycin SV aus. Schmelzpunkt 19O⁰C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für C₁₁₁₁H₅₆N₁₁O₁₂S 61,09 6,52 6,17 3,70 gefunden 60,98 6,69 6,12 3,60.

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 nyu (EJ* = 502), 300 mu (EjJ_m = 325) und 393 mja (E₁J_1n = 197).

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Wurde gemäß dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren gearbeitet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

Beispiel M

ⁱ4-Desoxy-2'-(morpholino)carbonyl-thiazolo[5>ⁱ*-c3rifamycin SV

Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 1 und Morpholin 4-Desoxy-2'(morpholino)· carbonyl-thiazoloCSj^-cDrifamycin SV hergestellt. Schmelzpunkt 162 bis 166⁰C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für Ci₁₃H₅₅N₃O₁₅S 60,62 6,27 M,93 3,76 gefunden 60,80 6,20 5,02 3,69

UV-Spektrum (pH 7,38) λ max. bei 225 τψ (e"* 300 χψ (E¹* = 31»6) und 393 m_H (E¹* = 205).

Beispiel 5 it-Desoxy-2^t-(piperidino)carbonyl-thiazolo[5_t^-c3rifamycin SV

Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 1 und Piperidin 1-Desoxy-2'-(piperidino)· carbonyl-thiazoloCS^-cJrifamycin SV hergestellt. Schmelzpunkt 175 bis 178°C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für ⁰I₁ItH₅₅N₃O₁₂S 62,17 6,52 4,9*» 3,77

gefunden 62,19 6,55 5,12 3,75

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 m^i (E¹J_1n = 5^5), 300 ηι (EjJ_m = 352) und 393 mp (E¹J_1n = 207).

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Beispiel 6

U-Desoxy-2'-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)carbainyl3-thiazolo[5,¹t-c3-rifamycin SV

Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 1 und Ethylethanolamin 4-Desoxy-2^f-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamyl]-thiazolot5,ⁱ<-c]-rifamycin SV hergestellt. Schmelzpunkt 157 bis l60°C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für C^₃H₅₅N₃O₁₃S 60,48 6,49 4,92 3,75

gefunden 59,97 6,56 5,01 3,62.

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 τψ (Ej*_m = 516), 300 nyu (E^_1n = 334) und 393 τψ (E₁J_1n = 202).

Beispiel 7

4-Desoxy-2'-(methylcarbamyl)-thiazoloC5,4-c3rifamycin SV

Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 1 und Methylamin 4-Desoxy-2'-(methylcarbamyl)-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV hergestellt. Schmelzpunkt 191 bis 192⁰C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für ⁰Ii₁H₅₁N₅O₁₂S 60,80 6,35 5,19 3,96

gefunden 60,69 6,25 5,10 3,91.

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 ψ (EjJ_m = 5*»5), 300 mu (EjJ_m = 342) und 393 πιμ (Ej*_m = 212).

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Beispiel 8 4-Desoxy-2^t-(cyclohexylcarbamyl)thiazolo[5,4-c3rifamycin SV

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus der Verbindung gemäß Beispiel 1 und Cyclohexylamin 4-Desoxy-2'-(cyclohexylcarbamyl)thiazolo[5,4-c]rifamycin SV hergestellt. Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für C₁₁₁₄H₅₇N₅O₁₂S 62,02 6,74 4,93 3,76

gefunden 61,97 6,61 4,81 3,74.

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 τψ (E₁J_1n = 536), 300 τψ (E₁J_1n = 343) und 393 πιμ (EjJ_m = 211).

Beispiel 9

4-Desoxy-2'-(2,2-dimethylhydrazinocarbonyl)-thiazolo[5,4-c]-rifamycin SV

Eine Lösung von 1 g 4-Desoxy-2'-carbomethoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV in 5 ecm Dimethylhydrazin wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeitspanne wurde diese Lösung mit 100 ecm Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und mit einem Puffer von pH 8 extrahiert. Die gepufferte Phase wurde mit verdünnter HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Aus diesem organischen Extrakt,der mit Wasser gewaschen wurde, getrocknet wurde und zu einem kleinen Volumen konzentriert wurde, kristallisierten 6 g 4-Desoxy-2'-(2,2-dimethylhydrazinocarbony1)-thiazoloL 5,4-c!rifamycin SV aus.Schmelzpunkt 186 bis 19O⁰C (unter Zersetzung).

Mikroanalyse CHNS

berechnet für Cn₁H₅₃N₁₄O₁₂S 59,69 6,35 6,79 3,89

gefunden 58,95 6,33 6,49 3,54.

UV-Spektrum (pH 7,38): λ max. bei 225 ψ (EJJ = 519), 258 τψ

(Schulter), 300 πιμ (E₁* = 351) und 393 τψ (E₁ = 216).

7098507072*

Beispiel 10 ^t4-Desoxy-2'-carbomethoxy-thiazolo[5>¹<-c3rifainyGin SV

Eine Lösung von 7 g Rifamycin S in 300 ml MeOH wurde mit 1,8 g Cysteinmethylesterhydrochlorid und 1,53 ml Triethylamin versetzt und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Aus dieser organischen Lösung, die zu einem kleinen Volumen konzentriert worden war, kristallisierten 6 g 3-C(2-Amino-2-carbomethoxy-ethyl)mercapto]rifamycin SV aus. Schmelzpunkt >160°C (unter Zersetzung).

830 mg dieser Verbindung wurden in 30 ml MeOH gelöst, mit 2 ml Puffer von pH U,6 und 230 mg Dichlordicyano-p-chinon versetzt und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockne konzentriert und mit Chloroform aufgenommen. Der unlösliche Teil wurde abfiltriert,und das Filtrat wurde mit einer wässrigen Pufferlösung von pH 8,0t versetzt. Die wässrige Lösung wurde anschließend abgetrennt, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde konzentriert, wonach 200 mg M-Desoxy-2¹-carbomethoxy-thiazolo[5,¹*-c]rifamycin SV auskristallisierten. Schmelzpunkt I89 bis 2O5°C (unter Zersetzung).

Alternativ wurde ¹»-Desoxy-2'-carbomethoxy-thiazolot5,¹'-c]rifamycin SV durch direktes Zusetzen des Oxidationsmittels und der Pufferlösung zu dem Reaktionsgemisch ohne Abtrennung des offenkettigen Zwischenproduktes erhalten.

Beispiel 11 M-Desoxy-2'-carbomethoxy-thiazoloC5,ll-cjrifamycin SV

Gemäß dem vorstehenden Beispiel, jedoch unter Verwendung von 2,6-Dimethyl-p-chinon anstelle von Dichlordicyano-p-chinon,

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wurde 4-Desoxy-2'-carbomethoxy-thiazolo[5,¹i-c]rifainycin SV hergestellt.

Beispiel 12 4-Desoxy-2^>-carbomethoxy-thiazolo[5_> ^j4-c3rifamycin SV

Gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Tetrachlor-p-chinon anstelle von Dichlordicyanop-chinon, wurde U-Desoxy-2·-carbomethoxy-thiazoloC5,i|-cjrifamycin SV hergestellt.

Beispiele 13 bis 18

ty-Desoxy-2'-carbomethoxy-thiazoloC5,^-cjrifamycin SV

in

Wurde gemäß dem|Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer der folgenden Oxidationsmittel:

Anthrachinon

2,6-Dimethoxy-p-chinon

Mangandioxid

Eisen-III-chlorid

Kaliumferricyanid

2,3,5,6-Tetramethyl-p-chinon (Durochinon) anstelle von Dichlordicyano-p-chinon gearbeitet, so wurde M-Desoxy-2·-carbomethoxy-thiazoloC5, ¹J-C]rifamycin SV hergestellt.

Wurde gemäß dem Verfahren der vorstehenden Beispiele gearbeitet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

1) 4-Desoxy-2'-(phenoxycarbonyl)thiazoloC5,¹<-c]rifamycin SV

2) ¹»-Deeoxy-2'-C (phenylmethoxy)carbonyl]thiazoloC5,^-CJrIfamycin SV

3) 2' -(CyclopentyloxycarbonyD-JJ-desoxy-thiazoloC5,M-c]rifamycin SV H) 2'-(Cyclohexyloxycarbonyl)-M-desoxy-thiazoloC5,Ί-c]rifamycin SV 5) ^J*-Desoxy-2'-C(phenylamino)carbonyl]thiazoloC5,ⁱ<-c0rifamycin SV

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6) ^J4-Desoxy-2'-[[ (phenylmethyl )amino]carbonyl]thiazolo[5,J»- faraycin SV

7) 4-Desoxy-2'-[ (diphenylaminoJcarbonylJthiazoloCSj^-cJrifaraycin SV

8) 4-Desoxy-2'-[ (dimethylaminoJcarbonylJthiazoloiSj^-cJrifamycin SV

9) 4-Desoxy-2' -[ (N' -ethylhydrazino)carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycin SV

10) M-Deaoxy-2·-[(N·-phenylhydrazino)carbonyl]thiazolo[5, *J-c]rif amycin SV

11) ^-Desoxy-2'-[[N¹-(phenylmethyl)hydrazino]carbonyl]thiazolo-[5,4-cQrifamycin SV

12) ¹»-Desoxy-2'-[ (N¹ ,N'-diphenylhydrazino)carbonyl]thiazolo-[Sj^-cjrifamycin SV

13) 2'-[ (N^l-Cyclohexylhydrazino)carbonyl]-¹l-desoxy-thiazolo-[5,4-c]rifamycin SV

li}) 4-Desoxy-2^t-[[N'-ethyl-N'-2-(2-hydroxyethyl)hydrazino]carbonyl]-thiazoloCSj'f-cJrifamycin SV

15) ^-Desoxy-2'-CC(l-pierazinyl)amino]carbonyl]thiazolo[5,4-c]-rifamycin SV

16) 4-Desoxy-2'-[[(4-methyl-1-piperazinyl)amino]carbonyl]thiazolo-[5,¹I-C]rifamycin SV

17) 4-Desoxy-2'-[[(4-morpholinyl)amino]carbonyl]thiazolo[5,H-c]-rifamycin SV

18) 4-Desoxy-2'-[[(l-piperidinyl)amino]carbonyl]thiazolo[5,1-c]-rifamycin SV

19) 25-Desacetyl-¹»-desoxy-2^l-(methoxycarbonyl)thiazolo£5,¹i-c]-rifamycin SV

20) 25-Desacetyl-JJ-desoxy-2^l-(ethoxycarbonyl)thiazolo[5,¹i-c]rifamycin SV

21) 2'- (Aminocarbonyl)-25-desacetyl-4-desoxy-thiazolo[5,4-c]rifamacin SV

22) 25-Desacetyl-4-desoxy-2^l-[(methylamino)carbonyl]thiazoloC5,¹J-C]-rifamycin SV

23) 25-Desacetyl-4-desoxy-2'-[[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]-thiazoloiSjJj-cJrifamycin SV

24) 2-[(Cyclohexylamino)carbonyl]-25-desacetyl-ⁱi-desoxy-thiazolo-[5,ⁱ»-c]rifamycin SV

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25) 25-Desacetyl-4-desoxy-2'-[(2-piperidinyl)carbonyl]thiazolo-[5,^-c]rifamycin SV

26) 25-Desacetyl-4-desoxy-2· -[ Ci-morpholiriyl)carbonyl]thiazolo-CS^-cJrifamycin SV

27) 25-Desacetyl-4-desoxy-2'-[(^-methyl-l-piperazinyl)carbonyl]-thiazolotS^-cJrifamycin SV

28) 25-Desacetyl-¹l-desoxy-2^l-CN^l ,N'-dimethylhydrazinoJcarbonyl]-thiazoloCSi^-cjrifamycin SV

29) 25-Desacetyl-¹l-desoxy-2^l -[ (N¹ -phenylhydrazino)carbonyl]thiazolo-[S^-cjrifamycin SV

30) 2'-C(N¹-(Cyclohexylhydrazino)carbonyl]-25-desacetyl-4-desoxythiazoloCSi^-cJrifamycin SV

31) 25-Desacetyl-M-desoKy-2¹CC(^-raethyl-l-piperazinyl)amino]-

SV.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A Mailand / Italien

Dr.H.jBflr.Beil Rechtsanwalt

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Claims

-X-

Patentansprüche :

\) 4-Desoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycin SV-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

COR

worin R einen Rest der Formel -OR₁, worin R₁ einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darsteilt,oder einen Rest der Formel -NR₂R, oder -NH-NR₂R₅, worin R₂ und R, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darstellen oder R₂ und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher N oder 0 als weiteres Heteroatom enthalten kann und niedere Alkylreste als Substituenten tragen kann, darstellt, und R₁. ein Wasserstoff atom oder einen CH,C0-Rest bedeuten.

Verfahren zur Herstellung eines M-Desoxy-thiazolo[5,^-cilrifamycin SV-Derivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S oder sein 25-Desacetyl-Derivat mit einem Cysteinderivat der Formel II NH₂

HS-CH₂-CH-COR

(II)

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt

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und das dabei erhaltene 3-(2-subst.-Ethylthio)-rifamycin SV-Derivat der Formel III

He Me

Me.0

S-CH-CH-COR

worin R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem kontrollierten pH-Bereich zwischen 2 und 6,5 mit einem Oxidationsmittel in Berührung bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem Rifamycin S-Derivat und dem Cysteinderivat bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Chinone, organische Nitrite, Peroxide, Persulfate, salpetrige Säure, vierwertige Mangan- und Blei-Derivate, dreiwertige Eisenderivate, Quecksilber-^- und Kupfer-J-Salze verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen kontrollierten pH-Wert zwischen 4,2 und ή,8 verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen niederen Alkanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.

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7. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel p-Chinon, 2,5-Dimethyl-p-chinon, 2,6-Dimethoxyp-chinon, Tetrachlor-p-chinon, Dichlordicyano-p-chinon, 2,3,5,6-Tetramethyl-p-chinon, Rifamycin S, Alkylnitrite, Wasserstoffperoxid, Alkalimetallpersulfate, Alkalimetallferricyanide, Kupfer-üf-acetat, Quecksilber-Tjj-acetat oder Mangandioxid verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem Rifamycin S-Derivat und dem Cysteinderivat und das nachfolgende Inberührungbringen des erhaltenen 3-(2-subst. Ethylthio)-rifamycin SV-Derivates mit einem Oxidationsmittel in einer einzigen Stufe durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Rifamycin S-Derivat und das Cysteinderivat in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie tetrasubstituierte Chinone oder Rifamycin S in einem kontrollierten pH-Bereich zwischen ¹1,2 und H, 8 umsetzt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gemäß Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I, worin R einen Rest -OR₁, worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, mit den entsprechenden Aminen oder Hydrazinen der allgemeinen Formeln HNR-R, oder HpN-NRpR,, worin Rp und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R einen Rest der Formeln -NR₃R, oder -NH-NR₂R,, worin R₂ und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, bedeuten, umsetzt.

709850/0721