CH621556A5

CH621556A5 -

Info

Publication number: CH621556A5
Application number: CH655877A
Authority: CH
Inventors: Renato Cricchio
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1977-05-27
Publication date: 1981-02-13
Also published as: FR2352821A1; GB1523198A; FR2352821B1; JPS6111236B2; DE2720113A1; US4129562A; JPS52148100A

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés 4-désoxy-thiazolo [5,4c] de rifamycine SV de formule générale I

Me

MO

OH

.NH

M

C-COR

Dans la formule ci-dessus R est un groupe ORi, RI étant un groupe alcoyle, cycloalcoyle, phényle, ou benzyle; ou est un groupe —NR2R3 ou —NH—NR2R3, R2 et RT3 étant choisis indépendamment parmi les substituants suivants: un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxy-alcoyle, cycloalcoyle, phényle ou benzyle, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote adjacent représentant un noyau hétérocyclique saturé ayant 5 à 6 membres pouvant contenir N ou O comme hétéroatome supplémentaire et facultativement substitué par des groupes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

621556

alcoyles inférieurs; R.4 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle.

Dans la description et les revendications le terme «alcoyle» indique une chaîne aliphatique droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone. s

Le terme «cycloalcoyle» indique un noyau cyclo-aliphatique contenant de 5 à 8 atomes de carbone pouvant porter 1 ou 2 substituants alcoyles inférieurs. Les termes «phényle» et «ben zyle» se rapportent aux groupes phényle et benzyle facultativement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les suivants: chloro, bromo, fluoro, nitro, trifluoro-méthyle, (C1-C4) alcoxy, cyano, alcoylesulfonyle et sulfamoyle.

Les matières de départ pour la préparation des présents composés sont la rifamycine S ou son dérivé 25-désacétyle de formule II

et un dérivé de cystéine de formule III:

NH2

I

SH-CH2-CH-COR III

dans laquelle R et R4 ont la même signification que ci-dessus. 25 On peut utiliser le corps réagissant de formule III en tant que base libre ou de sel d'addition d'acide par exemple, un halo-gènohydrate ou le sulfate correspondant.

Le présent procédé est représenté par le schéma suivant:

Me MC

II

NH.

I '

+ SH-CH--CH 0 2 «

Me o

COR

III

Me Me

Me

NH

CH -CH-COfc 2

Me 0

I V

cyclisation oxydante

621556

4

On peut conduire la réaction en deux étapes ou en une seule étape. Selon le mode à deux étapes, on obtient aisément le composé intermédiaire de formule IV par la mise en contact de proportions environ équimoléculaires des deux corps réagissant II et III dans un solvant organique miscible à l'eau, par exemple, un alcanol inférieur, le dioxane ou le tétrahydrofu-rane, puis on le transforme en produit final de formule I au moyen d'un agent oxydant.

La température de la première étape réactionnelle peut aller de la température ordinaire jusqu'à la température d'ébullition du solvant. Le temps réactionnel dépend essentiellement de la température réactionnelle et généralement on le détermine en observant la disparition de la rifamycine S par Chromatographie sur couche mince. Des agents oxydants appropriés, favorisant la deuxième étape réactionnelle peuvent être choisis parmi un vaste groupe de substances telles que les suivantes: les quinones, les nitrites organiques, les peroxides, les persulfates, l'acide nitreux, les dérivés de manganèse et de plomb tétravalents, les dérivés de fer trivalents, les sels mercuriques et cupriques. Parmi les agents oxydants préférés, on peut citer par exemple les suivants: la p-quinone, la 2,5-diméthyl-p-quinone, la 2,6-diméthoxy-p-quinone, la tétrachloro-p-qui-none (chloranil), la dichlorodicyano-p-quinone, la duroqui-none, la rifamycine S, les nitrites d'alcoyle, l'eau oxygénée, les persulfates de métal alcalin, les ferricyanures de métal alcalin, l'acétate cuprique, l'acétate mercurique et le dioxyde de manganèse.

Avantageusement, on conduit la deuxième étape réactionnelle appelée «cyclisation oxydante», à une température comprise entre la température ordinaire et la température d'ébullition du mélange réactionnel et de préférence à une température comprise entre environ 18°C et environ 45°C, on maintient le pH du mélange réactionnel contenant l'agent oxydant entre 2 et 6,5, avantageusement entre 4 et 5 et de préférence entre 4,2 et 4,8.

Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, on chauffe à reflux des proportions équimoléculaires de rifamycine S ou de son dérivé 25-désacétyle et un dérivé de cystéine de formule III pendant un temps compris entre 15 minutes et 3 heures dans un alcanole inférieur. On met en contact le composé intermédiaire de formule IV qui se forme avec l'agent oxydant choisi et on maintient le pH de la solution compris entre 4,2 et 4,8, au moyen d'un tampon aqueux. Lorsque la réaction, qui est suivie de Chromatographie sur couche mince est complète, on travaille le mélange afin d'éliminer l'agent oxydant ou ses produits réactionnels. Les conditions opératoires dépendent évidemment de la nature de l'agent oxydant choisi. Plus particulièrement, lorsqu'on utilise des quinones comme agents oxydants, il peut être utile d'éliminer le dérivé d'hydroquinone obtenu par réoxydation en la quinone originale et en extrayant simultanément cette dernière avec un solvant approprié. Lorsqu'on a éliminé les produits réactionnels secondaires, on peut facilement isoler la thiazolorifamy-cine de formule I sous forme d'un produit crystallin au moyen des techniques habituelles.

En variante, on peut conduire la réaction esquissée dans le schéma ci-dessus en une seule étape; dans ce cas, le produit final de formule I est obtenu en laissant à une température comprise entre 18° et 45°C pendant plusieurs heures (généralement de 10 à 80 heures) une solution des composés de départ de formule II et III dans un mélange de HîO/système un solvant organique miscible à l'eau à un pH compris entre 2 et 6,5 avantageusement entre 4 et 5 et de préférence entre 4,2 et 4,8 en présence d'un agent oxydant approprié qui ne gêne pas les deux autres corps en réaction.

Parmi les agents oxydants qu'il convient d'utiliser, on peut citer les quinones tétrasubstitués et la rifamycine S elle-même. On suit le cours réactionnel par Chromatographie sur couche mince qui montre la disparition de la rifamycine S de départ et la présence d'une nouvelle tâche fluorescente jaune dûe à la thiazolorifamycine de formule I.

L'isolement des produits finaux entraîne plusieurs opérations d'extraction et généralement on peut avantageusement procéder comme pour le procédé à deux stades.

On peut préparer la rifamycine S de départ, selon le. procédé décrit dans le brevet britannique No. 924 472 et on prépare facilement les corps réagissant de formule HI en partant de la cystéine au moyen de réactions bien connues.

On peut aussi obtenir certains composés de formule I par la modification chimique d'autres composés de même formule I, préparé selon le schéma réactionnel esquissé plus haut. Plus précisément, on prépare des composés de formule I dans laquelle R est groupe —NR2R3 ou —NH—NR2R3 en faisant réagir les composés de formule I dans laquelle R est un groupe —ORi avec les aminés ou hydrazines correspondantes de formule HNR2R3 ou H2N—NR2R3.

Les composés de formule I possèdent une utilité anti-bactérienne, plus particulièrement ils possèdent une bonne activité biologique contre des souches Gram-positive et Gram-négative associée à une faible toxicité.

Des expériences représentatives ont montré qu'une concentration en composés des exemples 1 et 5 allant de 0,1 à 5 y/aû inhibent la croissance de Staphylococcus aureus, Streptococcus haemoliticus, Diplococcus Pneumoniae et Mycobacterium tubercolosis H37RV. Les nouveaux composés inhibent aussi à faible concentration la croissance de micro-organismes qui sont résistants à d'autres antibiotiques connus et très utilisés.

Les exemples suivants illustrent le présent procédé et décrivent en détail certains composés de formule I sans limiter la portée de l'invention.

Exemple 1 4-désoxy-2/-carbométhoxy-thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

A une solution de 7 g (0,01 mole) de rifamycine S dans 300 ml de méthanole et 20 ml de tampon à pH = 4,6 (solution aqueuse d'acide citrique et de phosphate di-sodique), on ajoute 0,850 g (0,005 mole) de chlorhydrate de méthyle ester de cystéine et on laisse la solution obtenue à la température ordinaire jusqu'à ce que la Chromatographie sur couche mince indique la disparition de la rifamycine S. On dilue alors le mélange réactionnel avec un litre d'eau et on l'extrait avec 500 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute irne solution de 6 g de ferricyanure de potassium dans 500 ml de tampon ayant un pH = 7,38 à la phase organique et on agite le mélange pendant quelques minutes pour oxyder la rifamycine SV en rifamycine S qui passe dans la phase d'acétate d'éthyle. On sépare la solution tamponnée, on acidifie avec de l'HCl dilué et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.

2,4 g du produit désiré se sépare par crystallisation de cette phase organique, lavé à l'eau, rendu anhydre puis concentré jusqu'à un petit volume (p.f. = 190-205°C avec décomposition).

Microanalyse pour G10H48N2O13S:

C

H

N

S

Calculé:

60,28

6,07

3,51

4,02

Trouvé:

60,36

6,25

3,41

3,90

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 m|xEi cm= "573), 295 m|i (EÎ cm = 364) et 394 mji (Eicm = 238)

s

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

621556

Exemple 2 4-désoxy-2/-carbamyle-thiazolo [5,4-c]rifamycine SV On obtient le composé désiré procédant comme dans l'exemple 1 à partir de la rifamycine S et le chlorhydrate de s cystéine-amid (p.f. = 210-240°C avec décomposition).

Microanalyse pour C39H47N3O12S:

10

C

H

N

S

Calculé:

59,91

6,06

5,37

4,10

Trouvé:

59,54

6,16

5,22

3,99

15

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 mji (Elm = 586),290m|x (Ei cm = 348) et 395 mjx (e}^ = 228).

Exemple 3 20

4-désoxy-2/-(4-méthyle-l-pipérazinyle) carbonyle-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On dissout 2 g du composé de l'exemple 1 dans 50 ml de N-méthyle-pipérazine. Après 30 minutes, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'HQ dilué et on extrait à l'acétate 25

d'éthyle. 1,4 g du produit désiré se sépare par crystallisation de cette phase organique, lavé à l'eau, rendu anhydre puis concentré jusqu'à un petit volume (p.f. = 190°C avec décomposition).

30

Microanalyse pour C-14H56N4O12S:

C

H

N

S

Calculé:

61,09

6,52

6,47

3,70

Trouvé:

60,98

6,69

6,42

3,60

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 mp, (EiCm = 502), 300 m|* (Eicm = 325) et 393 (eJL = 197)

En procédant comme dans l'exemple précédent, on obtient les composés suivants:

Exemple 4 45

4-désoxy-2'-(morpholino)carbonyle-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 3 et en utilisant le composé de l'exemple 1 et la morpholine (p.f. = 162-166°C avec décomposition). so

Microanalyse pour C13H53N3O13S:

C

H

N

S

Calculé:

60,62

6,27

4,93

3,76

Trouvé:

60,80

6,20

5,02

3,69

Microanalyse pour C44H55N3O12S:

C

H

N

S

Calculé:

62,17

6,52

4,94

3,77

Trouvé:

62,19

6,55

5,12

3,75

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 m(j.

(Eicm = 545), 300 m(i (El cm = 352)et393m|i (EÌ1 = 207)

Exemple 6

4-désoxy-2/-[N-éthyle-N-(2-hydroxyéthyle) carbamyle]-thiazolo [5,4-c] "rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 3 et en partant du composé de l'exemple 1 et de l'éthyle-éthanole-amine (pf = 157—160°C avec décomposition).

Microanalyse pour C43H55N3O13S:

C

H

N

S

Calculé:

60,48

6,49

4,92

3,75

Trouvé:

59,97

6,56

5,01

3,62

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 m|x

(eJ™ = 516), 300 mu (EÎ™ = 334) et 393 mu (EÌ1 = 202).

Exemple 7 4-désoxy-2/(méthylcarbamyl)thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 3 et en partant du composé de l'exemple 1 et de la méthylamine (pf = 191-192°C avec décomposition).

Microanalyse pour C41H51N3O12S:

C

H

N

S

Calculé:

60,80

6,35

5,19

3,96

Trouvé:

60,69

6,25

5,10

3,91

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 m|i

(Ex cm = 545), 300 m(x (Ei™ = 342) et 393 m(i (E}c*m = 212).

Exemple 8

4-désoxy-2/-(cyclohexylcarbamyle)thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 3 et en partant du composé de l'exemple 1 et de la cyclohexylamine (pf = 200-202°C avec décomposition).

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 mu

(Eicm = 514), 300 mil (Eli = 346) et 393 m|i (EÌ™ = 205)

Exemple 5 4-désoxy-2'-(pipéridino)carbonyIe-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 3 et en partant du composé de l'exemple 1 et de la pipéridine (pf = 175-178°C avec décomposition).

Microanalyse pour C44H57N3O12S:

60

C

H

N

S

Calculé:

62,02

6,74

4,93

3,76

Trouvé:

61,97

6,61

4,81

3,74

65

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 m^

(Ei cm = 536) 300 m [A (EÎ™ = 343) et 393 mjx (Eicm = 211).

621 556

Exemple 9

4-désoxy-2'-(2,2-diméthylhydrazinocarbonyle)-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On chauffe à reflux une solution de 1 g de 4-désoxy-2'-carbométhoxy-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV dans 5 cc de diméthylhydrazine pendant 20 minutes et ensuite on dilue avec 100 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle et on extrait avec un tampon de pH = 8. A son tour, on acidifie la phase tamponnée avec de I'HCl dilué, et on extrait à l'acétate d'éthyle. 0,6 g du composé désiré se sépare par crystallisation à partir de cet extrait organique lavé à l'eau, rendu anhydre et concentré jusqu'à un petit volume (pf = 186-190°C avec décomposition).

Microanalyse pour C41H52N4O12S:

C

H

N

S

Calculé:

59,69

6,35

6,79

3,89

Trouvé:

58,95

6,33

6,49

3,54

Spectre U.V. (pH = 7,38): Xmax à 225 m [a (Ei c'm = 519), 258 mu épaulement, 300 mjx

(EÌcm = 351), et393 mfi (Eum = 216).

Exemple 10 4-désoxy-2/-carbométhoxy-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV

On ajoute à une solution de 7 g de rifamycine S dans 300 ml de MeOH 1,8 g de chlorhydrate de méthyle ester de cystéine et 1,53 ml de triéthylamine et on chauffe à reflux pendant 20 minutes.

On verse alors le mélange réactionnel dans l'eau, on l'acidifie et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. 6 g de 3-[(2-amino-2-carbométhoxy-éthyle) mercapto] rifamycine SV se sépare par crystallisation à partir de cette solution organique concentré jusqu'à un petit volume (pf = >160°C avec décomposition).

On dissout 830 mg de ce composé dans 30 ml de MeOH, on ajoute 2 ml de tampon ayant un pH = 4,6 et 230 mg de dichloro-dicyano-p-quinone et on laisse reposer à la température ordinaire pendant 15 heures. On concentre alors à sec le mélange réactionnel et on le reprend avec du chloroforme. On sépare par filtration la partie insoluble et on ajoute au filtrat une solution aqueuse d'un tampon ayant un pH = 8,04.

On sépare alors la solution aqueuse, on l'acidifie et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration de cette solution organique, 200 mg du composé désiré se sépare par crystallisation (pf = 189-205°C avec décomposition).

En variante, on obtient le composé désiré en ajoutant l'agent oxydant et la solution tampon directement au mélange réactionnel sans séparation du composé intermédiaire à chaînes-ouvertes.

Exemple 11 4-désoxy-2'-carbométhoxy-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple précédant mais en utilisant la 2,6-diméthyle-p-quinone à la place de la dichlorodicyano-p-quinone.

Exemple 12 4-désoxy-2'-carbométhoxy-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 9 mais en utilisant la tétrachloro-p-quinone à la place de la dichlorodicyano-p-quinone.

Exemples 13-18 4-désoxy-2/-carbométhoxy-thiazolo [5,4-c] rifamycine SV On prépare le composé désiré en procédant comme dans l'exemple 9 mais en utilisant à la place de la dichlorodicyano-p-quinone, un des agents oxydants suivants:

- anthraquinone

- 2,6-diméthoxy-p-quinone

- dioxyde de Manganèse

- chlorure ferrique

- ferricyanure de Potassium

- 2,3,5,6-tétraméthyle-p-quinone (duroquinone)

En procédant comme dans les exemples précédents on obtient les composés suivants:

1) 4-désoxy-2/-(phénoxycarbonyl)thiazolo [5,4-c] rifamycine SV

2) 4-désoxy-2'-[(phénylméthoxy)carbonyl]thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

3) 2'-(cyclopentyloxycarbonyl)-4-désoxy-thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

4) 2/-(cyclohexyloxycarbonyl)-4-désoxy-thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

5) 4-désoxy-2/-[(phénylamino)carbonyl]thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

6) 4-désoxy-2/-[[(phénylméthyl)amino]carbonyl]

thiazolo [5,4-c]rîfamycine SV

7) 4-désoxy-2'-[(diphénylamino)carbonyl]thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

8) 4-désoxy-2/-[(diméthylamino)carbonyl]thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

9) 4-désoxy-2/-[(N'-éthylhydrazino)carbonyl] thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

10) 4-désoxy-2'-[(N'-phénylhydrazino)carbonyl] thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

11) 4-désoxy-2/-[[N'-(phénylméthyl)hydrazino] carbonyl]thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

12) 4-désoxy-2/-[(N',N'-diphénylhydrazino) carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

13) 2/-[(N/cyclohexylhydrazino)carbonyl désóxy-thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

14) 4-désoxy-2/-[[N'-éthyl-N'-(2-hydroxyéthyl) hydrazino]carbonyl]tbiazolo[5,4-c]rifamycine SV

15) 4-désoxy-2'-[[(l-pipérazinyl)amino]carbonyl]

thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

16) 4-désoxy-2/-[[(4-méthyl-l-pipérazinyl)amino] carbonyl]thiazoIo [5,4-c]rifamycine SV

17) 4-désoxy-2/-[[(4-morpholinyl)amino]carbonyl]

thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

18)4-désoxy-2'-[[(l-pipéridinyI)amino]carbonyl] thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

19) 25-désacétyl-4-désoxy-2/-(méthoxycarbonyl) thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

20) 25-désacétyl-4-désoxy-2'-(éthoxycarbonyl) thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

21) 2'-(aminocarbonyl)-25-désacétyl-4-désoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

22) 25-désacéty]-4-désoxy-2'-[(méthylamino)carbonyl] thiazolo [5,4-c]rifamycine SV

23) 25-désacétyl-4-désoxy-2/-[[éthyl(2-hydroxyéthyl) amino]carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

24) 2-[(cyclohexylamino)carbonyl]-25-désacétyl-4-désoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

25) 25-désacétyl-4-désoxy-2/-[(l-pipéridinyl) carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

26) 25-désacétyl-4-désoxy-2'-[(4-morpholinyl) carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

6

s

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27) 25-désacétyl-4-désoxy-2'-[(4-méthyl-l-pipérazinyl) carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

28) 25-désacétyl-4-désoxy-2'-[N',N/-diméthylhydrazino) carbonyl]thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

29) 25-désacétyl-4-désoxy-2'-[(N'-phényIhydrazino)

7 621556

carbonyl]thiazo!o[5,4-c]rifamycine S V

30) 2'-[(N'-cyclohexylhydrazino)carbonyl]-25-désacétyl-4-désoxy-thiazolo[5,4-c]rifamycine SV

31) 25-désacétyl-4-désoxy-2'-[[(4-méthyl-l-pipérazinyl) s amino]carbonyI]thiazolo[5,4-c]rifamycme SV.

B

Claims

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2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction entre le dérivé de rifamycine S et le dérivé de cystéine dans un solvant organique miscible à l'eau à une température comprise entre la température ordinaire et la température d'ébullition du mélange réactionnel.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un dérivé de 4-désoxy-thia-zolo[5,4-c]rifamycine SV de formule I

Me Me

HO

Me.

Me

OH

Me

Me

C—COR

Me dans laquelle R est un groupe ORi, Ri étant un groupe alcoyle, cyclo-alcoyle, phényle ou benzyle; ou est un groupe — NR2R3 ou — NH—NR2R3, R2 et R3 étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxy-alcoyle, cyclo-alcoyle, phényle ou benzyle, ou R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote adjacent représentant un noyau hétérocyclique saturé ayant 5 ou 6 membres pouvant contenir N ou O comme hétéroatome supplémentaire et pouvant porter des substituants alcoyles inférieurs et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CO; les groupes alcoyles contenant de 1 à 8 atomes de carbone, les groupes cyclo-alcoyles contenant de 5 à 8 atomes de carbone et les groupes phényle et benzyle étant facultativement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les suivants: chloro, bromo, fluoro, nitro, trifluorométhyle, (C1-C4) alcoxy, cyano, alcoylesulfonyle et sulfamoyle; procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir la rifamycine S ou son dérivé 25-désacétylé avec un dérivé de cystéine de formule II

NH2

I

HS-CH2-CH-COR II

dans laquelle R a la signification ci-dessus, et ainsi on obtient un dérivé 3-(éthylthio-2-substitué)-rifamycine SV de formule III

Me

HO

Me

NH

MeO

f2

CH^-CH-GOR

Me dans laquelle R et R4 ont la signification ci-dessus et en ce qu'on met en contact ce dérivé avec un agent oxydant à un pH compris entre 2 et 6,5.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit l'agent oxydant parmi les quinones, les nitrites organiques, les péroxides, les persulfates, l'acide nitreux, les dérivés de manganèse et de plomb tétravalents et les dérivés de fer trivalent, les sels mercuriques et cupriques.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le pH est compris entre 4,2 et 4,8.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant parmi un alcanol inférieur, le dioxane et le tétrahydrofurane.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi parmi les suivants: la p-quinone, la 2,5-diméthyl-p-quinone, la 2,6-diméthoxy-p-quinone, la tétra-chloro-p-quinone, la dichlorodicyano-p-quinone, la duroqui-none, la rifamycine S, les nitrites d'alcoyle, l'eau oxygénée, les persulfates de métal alcalin, les ferricyanures de métal alcalin, l'acétate cuprique, l'acétate mercurique et le dioxyde de manganèse.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction entre le dérivé de rifamycine S et le dérivé de cystéine et la mise en contact subséquente de la 3-(éthyl-thio-2-substitué)-rifamycine SV avec un agent oxydant en une seule opération.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé de rifamycine S et le dérivé de cystéine en présence d'un agent oxydant choisi parmi les quinones tétra-substitués et la rifamycine S à un pH réglé entre 4,2 et 4,8.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule I dans laquelle R est un groupe —ORi où Ri a la signification indiquée dans la revendication 1, que l'on transforme ensuite en un autre composé de formule I dans laquelle R est un groupe —NR2R3 ou —NH—NR2R3, dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée dans la revendication 1, par réaction avec une amine ou hydrazine correspondante de formule HNR2R3 ou H2N—NR2R3 respectivement.