DE2711094A1

DE2711094A1 - Dioctylcalciumsulfosuccinathaltige zubereitungen

Info

Publication number: DE2711094A1
Application number: DE19772711094
Authority: DE
Inventors: John Kazan; Robert Arnold Nash
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1976-04-05
Filing date: 1977-03-14
Publication date: 1977-10-13
Also published as: FR2347041B1; CA1074231A; AU2109877A; AU509144B2; GB1551872A; FR2347041A1; US4070456A; JPS52122321A

Description

PFgNNlNQ-MAAS

MBNIQ - LJEMKS - SPOTT

8CHLEIS3H3MER3TR 299 •000 MÜNCHEN 40

26 072

American Cyanamid Company, Wayne» New Jersey, V.St.A.

Dioctylcalciumsulfosuccinathaltige Zubereitungen

909841/0638

Die Erfindung bezieht sich auf Zubereitungen, die Dioctylcalciumsulfosuccinat enthalten, das auch als S-Calciumbis(2-äthylhexyl)sulfosuccinat bezeichnet wird. Sie betrifft insbesondere Zubereitungen aus einer Lösung von Dioctylcalciumsulfosuccinat in einem Gemisch nichtwäßriger Lösungsmittel. Ferner ist die Erfindung auf eine verbesserte Dosierungseinheit aus einer Gelatinekapsel gerichtet, die diese Zubereitungen enthält.

Zubereitungen aus Dioctylcalciumsulfosuccinat, das in ölen, wie Maisöl, Erdnußöl oder Baumwollsaatöl, oder auch in vergleichbaren nichtwäßrigen Lösungsmitteln, wie in Polyäthylenglykolen bis 4OO, gelöst ist und die bis zu 10 Volumenprozent Glycerylmonooleat in Weichgelatinekapseln enthalten, werden in US-PS 3 035 973 als Fäka!weichmacher beschrieben. Die darin als bevorzugt genannten Zubereitungen, die Maisöl enthalten, lassen sich ohne Kristallisieren oder Verfestigung jedoch nicht bei Temperaturen von unter 10 C lagern. Läßt man die verfestigten oder kristallisierten Zubereitungen auf Raumtemperatur kommen, dann erfolgt keine Rückumwandlung in freifließende Flüssigkeiten. Die darin beschriebenen Zubereitungen gelieren oder kristallisieren ferner auch oft bei Umgebungsbedingungen (2O bis 25 ⁰C).

Es besteht daher Bedarf nach einer Zubereitung, die Dioctylcalciumsulfosuccinat in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch enthält, das bei Temperaturen von unter 10 ⁰C nicht fest wird oder kristallisiert oder sich bei Erwärmen auf Umgebungsbedingungen wieder in freifließende Flüssigkeiten umwandelt. Vorzugsweise sollte eine derartige Lösung bei einer Lagerung bei unter 10 ⁰C weder fest werden noch kristallisieren und unter Umgebungsbedingungen eine klare freifließende Flüssigkeit sein. Ferner brauchte man auch eine Einheitsdosierungsform, die Dioctylsulfosuccinat in einem

09841/0638

nichtwäßrigen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch in einer Gelatinekapsel enthält und die bei Temperaturen von unter 10 ⁰C nicht fest wird oder kristallisiert oder sich bei Erwärmen auf Umgebungsbedingungen wieder in eine freifließende Flüssigkeit ändert.

Es wurde nun gefunden, daß sich die bei entsprechenden bekannten Zubereitungen auftretenden Probleme erfindungsgemäß durch Zubereitungen lösen lassen, die gekennzeichnet sind durch Lösungen aus etwa 40 bis 60 Gewichtsprozent Dioctylcalciumsulfosuccinat, etwa 10 bis 40 Gewichtsprozent eines Polyolesters aus einem Gemisch aus Caprylsäure und Caprinsäure und etwa 20 bis 30 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen Lösungen aus etwa 45 bis 55 Gewichtsprozent Dioctylcalciumsulfosuccinat, etwa 20 bis 35 Gewichtsprozent eines Propylenglycoldicaprylats/dicaprats und etwa 20 bis 25 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat. Vor allem werden erfindungsgemäß Zubereitungen aus einer Lösung bevorzugt, die etwa 50 Gewichtsprozent Dioctylcalciumsulfosuccinat, etwa 25 bis 30 Gewichtsprozent Propylenglycoldicaprylat/dicaprat und etwa 20 bis 25 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat enthält.

Es wurde ferner eine verbesserte Einheitsdosierungsform aus einer Gelatinekapsel gefunden, die eine der oben angegebenen Zubereitungen enthält. Die bevorzugte Dosierungsform besteht aus einer Weichgelatinekapsel, die eine der oben angegebenen bevorzugten Zubereitungen enthält. Die erfindunsgemäßen Zubereitungen und Einheitsdosierungsformen sind den diesbezüglichen bekannten Zubereitungen und Einheitsdosierungsformen überlegen, da sie bei längerzeitiger Lagerung bei Temperaturen von 5 bis 7 ⁰C nicht fest werden oder kristallisieren. Ferner sind die vorliegenden Zubereitungen und Einheitsdosierungsformen dem

709841/0638

Stand der Technik auch noch dadurch überlegen, daß sie sich selbst nach einer durch Lagerung bei niedrigen Temperaturen eventuell bedingten Kristallisation beim Erwärmen auf Umgebungsbedingungen wieder in klare freifließende Flüssigkeiten überführen lassen.

Die oben verwendete Angabe Polyol bezieht sich auf Propylenglykol und Glycerin. Unter Propylenglycoldicaprylat/dicaprat wird ein Diester aus einem Gemisch natürlich vorkommender Caprylsäure und Caprinsäure verstanden, das unter dem Warenzeichen Neobee ' M-20 (PVO International, Inc., Boonton, New Jersey) bekannt ist. Die Angabe Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid bezieht sich auf eine niedermolekulare Fraktion von Palmöl, die im allgemeinen aus Mischestern von Caprylsäure und Caprinsäure besteht und die Warenbezeichnung Neobee^iR* M-5 trägt.

Unter einer Weichgelatinekapsel versteht man eine Gelatinekapsel, in deren Kapselwand sich ein Weichmacher befindet, wie Glycerin, Sorbit, 1,2,6-Hexantriol, vergleichbare Polyhydroxyverbindungen oder Gemische hiervon. Die Konzentration an Dioctylcalciumsulfosuccinat in der Kapsel beträgt etwa 40 bis 240 mg. Die erfindungsgemäße Dosierungseinheit hat zwar die Form einer Gelatinekapsel, doch können die erfindungsgemäßen Zubereitungen selbstverständlich für entsprechende Verabreichungen mittels eines Löffels auch in geeignete Behälter abgepackt sein, wie Glasflaschen, Polyäthylenflaschen oder Polyäthylenbeutel.

In Gegenwart von Wasser werden die erfindunsgemäßen Zubereitungen kristallalisationsempfindlicher. Die vorliegenden Zubereitungen werden daher vorzugsweise in wasserdicht verschlossenen Glasgefäßen gelagert. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen lassen sich in wasserundurchlässigen Glasflaschen bei Temperaturen von -5 bis -7 ⁰C ohne Verfestigung langzeitig

09841/0638

lagern, wobei sie nach Erwärmen auf Raumtemperatur wieder klare freifließende Flüssigkeiten werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen gibt man eine Lösung von Dioctylcalciumsulfosuccinat in Isopropanol in solcher Menge zu einem geeigneten Gemisch aus entweder Propylenglycoldicaprylat/dicaprat oder Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid und Glycerylmonooleat, daß sich bei der anschließen* den Entfernung des Isopropanols durch Erwärmen unter Vakuum die gewünschte fertige Zubereitung ergibt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle in diesen Beispielen angeführten Proben werden in verschlossenen Flaschen gelagert. Alle darin genannten Teil- und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

A. Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 500 g

Propylenglykoldicaprylat/dicaprat 150 g

Glycerylmonooleat 100 g

B. Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 500 g

Propylenglykoldicaprylat/dicaprat 125 g

Glycerylmonooleat 125g

Die Lösung aus Dioctylcalciumsulfosuccinat in Isopropanol löst man in den oben unter (A) und (B) angegebenen Mengen in Gemischen aus Propylenglykoldicaprylat/dicaprat und Glycerylmonooleat, worauf man sie zur Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Vakuum auf 125 bis 130 ⁰C erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile enthalten die Zubereitung (A) und (B) 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat,

109841/0638

- i

30 % Propylenglykoldicaprylat/dicaprat und 20 % Glycerylmonooleat bzw'. 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat, 25 % Propylenglykoldicaprylat/dicaprat und 25 % Glycerylmonooleat.

Nach einmonatiger Lagerung bei einer Temperatur von 5 ⁰C und von -5 C kommt es weder bei der Zubereitung (A) noch bei der Zubereitung (B) zu einer Verfestigung oder Gelierung. Alle Proben sind nach Erwärmen auf Raumtemperatur (22 ⁰C) klare freifließende Flüssigkeiten. Die Zubereitung (A) lagert man ferner auch 8 Monate bei einer Temperatur von -5 ⁰C. Alle Proben bleiben flüssig, werden jedoch während dieser Zeitdauer leicht trüb. Erwärmt man die Proben anschließend auf Raumtemperatur, dann werden sie alle wieder klare freifließende Flüssigkeiten.

Beispiel 2

Die Zubereitung von Beispiel 1 (A) lagert man nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile 2 Wochen in Weichgelatinekapseln bei Temperaturen von 5 ⁰C bis -7 ⁰C. Nach dieser Lagerung ergibt eine mikroskopische Untersuchung der in den Kapseln befindlichen Lösung keinerlei Anzeichen einer Kristallisation.

Beispiel 3

Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 5OO g

Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid 15Og

Glycerylmonooleat 10Og

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat, 30 % Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid und 20 % Glycerylraonooleat enthält.

109841/063 8

Proben dieser Zubereitung lagert man dann über Zeitspannen von jeweils 3 Monaten bei Temperaturen von 5 ⁰C und -7 ⁰C. Die bei 5 ⁰C gelagerten Proben bleiben klar. Alle Proben v/erden beim Erwärmen auf Umgebungsbedingungen freifließende Flüssigkeiten. Die bei -7 ⁰C gelagerten Proben werden fest. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur werden alle Proben klare freifließende Flüssigkeiten.

Beispiel 4

Die nach Beispiel 3 hergestellte Zubereitung gibt man in Gelatinekapseln, die man dann 2 Wochen in einem Kühlschrank bei einer Temperatur von 5 bis 7 ⁰C aufhebt. Eine sich daran anschließende mikroskopische Untersuchung der in der Kapsel befindlichen Lösung zeigt, daß sie keine Kristalle enthält.

Beispiel 5

Dioctylcalciumsulfosuccinat in Isopropanol (5O % real) 5OO g Propylenglycoldicaprylat/dicaprat 100 g

Glycerylmonooleat 150 g

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat, 20 % Propylenglycoldicaprylat/dicaprat und 30 % Glycerylmonooleat enthält. Eine Lagerung dieser Zubereitung bei 5 ⁰C führt zu keiner Verfestigung oder Gelierung. Alle Proben werden nach Erwärmen auf Raumtemperatur wieder freifließende Flüssigkeiten.

Beispiel 6

Dioctylcalciumsulfosuccinat in Isopropanol (50 % real) 5OO g Maisöl 25Og

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die 5O % Dioctylcalciumsulfosuccinat und 50 % Maisöl enthält. Proben dieser Zubereitung gelieren nach Lagerung bei -7 bis 30 ⁰C innerhalb von 1 bis 30 Tagen. Läßt man diese gelierten Proben auf Raumtemperatur kommen, dann

709841/0638

werden sie keine freifließenden Flüssigkeiten mehr. Dieses Beispiel zeigt somit die Nachteile einer bekannten Zubereitung.

Beispiel 7

Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 5OO g

Propylenglykoldicaprylat/dicaprat 25Og

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die 5O % Dioctylcalciumsulfosuccinat und 50 % Propylenglycoldicaprylat/dicaprat enthält. Proben dieser Zubereitung gelieren nach Lagerung bei Raumtemperatur. Hebt man Proben dieser Zubereitung im Kühlschrank auf, dann kommt es innerhalb von 2 Tagen zu einer vollständigen Verfestigung. Läßt man die gekühlten Proben dann 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann wandeln sie sich nicht mehr in freifließende Flüssigkeiten um. Dieses Beispiel zeigt somit die Nachteile einer bekannten Zubereitung.

Beispiel 8

Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 5OO g

Maisöl · 225 g

Glycerylmonooleat 25 g

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat, 45 % Maisöl und 5 % Glycerylmonooleat enthält. Proben dieser Zubereitung gelieren nach Lagerung bei -7 bis 30 ⁰C innerhalb von 1 bis 30 Tagen. Aus den gelierten

909841/0638

• 4/1.

Proben werden nach Erwärmen auf Raumtemperatur keine freifließenden Flüssigkeiten mehr. Dieses Beispiel zeigt somit die Nachteile einer bekannten Zubereitung.

Beispiel 9

Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 500 g

Maisöl 150 g

Propylenglycoldicaprylat/dicaprat 1OO g

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat, 3O % Maisöl und 2O % Propylenglykoldicaprylat/dicaprat enthält. Proben dieser Zubereitung verfestigen sich nach 2-täglger Lagerung bei 7 ⁰C. Läßt man die verfestigten Proben 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann werden aus ihnen keine freifließenden Flüssigkeiten mehr.

Eine Probe der verfestigten Zubereitung erwärmt man bis zum Klarwerden auf 5O ⁰C und kühlt sie dann auf Raumtemperatur ab. Läßt man diese Probe anschließend 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, dann ist sie zu etwa 10 bis 20 % geliert.

Die obige bekannte Zubereitung verfügt somit über die bereits genannten Nachteile.

Beispiel 10

Dioctylcalciumsulfosuccinat

in Isopropanol (50 % real) 500 g

Glycerylmonooleat 25Og

909841/0638

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man eine Lösung her, die 50 % Dioctylcalciumsulfosuccinat und 50 % Glycerylmonooleat enthält. Proben dieser Zubereitung bleiben bei Lagerung bei 5 ⁰C flüssig, verfestigen sich jedoch bei einer Lagerung bei -5 ⁰C. Läßt man die gelagerten Proben auf Raumtemperatur kommen, dann werden aus ihnen
wieder freifließende Flüssigkeiten. Die obige Zubereitung verfügt jedoch über eine Viskosität, die für eine praktische Anwendung zu hoch ist.

Bei der vorliegenden Zubereitung handelt es sich ebenfalls um eine bekannte Zubereitung, die sich wegen ihrer zu hohen Viskosität jedoch in der Praxis nicht verwenden läßt.

709841/0638

Claims

Patentansprüche

1. Dioctylcalciumsulfosuccinathaltige Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 40 bis 60 Gewichtsprozent Dioctylcalciuxnsulfosuccinat, etwa 10 bis 40 Gewichtsprozent eines Lösungsmittels aus einem Polyolester aus einem Gemisch aus Caprylsäure und Caprinsäure und etwa 20 bis 30 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Ester ein Propylenglycoldicaprylat/dicaprat enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß sie als Ester ein Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid enthält.

4. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus etwa 45 bis 55 Gewichtsprozent Dioctylcalciumsulfosuccinat, etwa 2O bis 35 Gewichtsprozent Polypropylenglycoldicaprylat/dicaprat und etwa 20 bis 25 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat besteht.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus etwa 50 Gewichtsprozent Dioctylcalciumsulfosuccinat, etwa 25 bis 30 Gewichtsprozent Propylenglycoldicaprylat/dicaprat und etwa 20 bis 25 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat besteht.

7098A1/0638

ORIGINAL INSPECTED

- hft -

6. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus etwa 50 Gewichtsprozent Dioctylcalciumsulfosuccinat, etwa 25 bis 3O Gewichtsprozent Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid und etwa 20 bis 25 Gewichtsprozent Glycerylmonooleat besteht.

709841/0638