DE2709531A1 - Wirkstoffderivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Wirkstoffderivate enthaltende arzneimittel

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DE2709531A1
DE2709531A1 DE19772709531 DE2709531A DE2709531A1 DE 2709531 A1 DE2709531 A1 DE 2709531A1 DE 19772709531 DE19772709531 DE 19772709531 DE 2709531 A DE2709531 A DE 2709531A DE 2709531 A1 DE2709531 A1 DE 2709531A1
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dimethylaminoethanol
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cpd
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Mohammed Riffaat El Dr P Agamy
Karl Dr Rer Nat Irrgang
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Stada Arzneimittel AG
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Description

  • Wirkstoffderivate enthaltende Arzneimittel
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, welche Derivate von Wirkstoffen enthalten.
  • Die Arzneimittelkunde kennt zahlreiche Wirkstoffe die zunächst als solche aufgefunden und eingesetzt wurden und dann im Laufe der Jahre in verschiedener Weise modifiziert wurden. Hierbei handelt es sich nicht nur darum, dass nach Feststellung der wirksamen Gruppen, diese Gruppen auf anderen Trägermolekülen angeordnet wurden, sondern auch um die Überrührung dieser Wirkstoffe in die unterschiedlichsten Derivate wie z.B. ihre Salze, Ester, Komplexe oder ihre überführung in freie Basen oder Säuren. Es hat sich häufig gezeigt, daß derartige Derivate den zugrunde liegenden Wirkstoffen in vieler Hinsicht überlegen sind, beispielsweise einen verbesserten therapeutischen Index, geringere Nebenwirkungen, besonders günstige zusätzliche Eigenschaften in bestimmter Richtung und dergleichen aufweisen können.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß solche Arzneimittel, die als Wirkstoffe zur Protonenabgabe befähigte Verbindungen enthalten, besonders vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, wenn diese Verbindungen zumindest teilweise in Form ihrer Dimethylaminoäthanol-Derivate vorliegen, wobei ferner die üblichen pharmakologisch verträglichen Zusatzstoffe, wie Träger-, Streck- oder Verdünnungsmittel enthalten sind. Es können auch die Precursoren solcher Derivate enthalten sein.
  • Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe sind pharmakologisch wirksame Verbindungen mit ionogen gebundenem Wasserstoff. Es handelt sich also um Protonendonatoren. Diese Wirkstoffe liegen zumindest zum Teil in Form des Dimethylaminoäthanol-Derivats vor, d.h., dob im allgemeinen mindestens 10, vorzugsweise mehr als 50 Gew.% des zur Protonenabgabe befähigten Wirkstoffs in Form des Dimethylaminoäthanol- Derivats enthalten sind, wenn auch eine praktisch völlige Überfuhrung in das Dimethylaminoäthanol-Derivat bevorzugt ist. Dabei handelt es sich bei den Derivaten in aller Regel um Salze, obwohl auch Ester nicht ausgeschlossen sind.
  • Bei den pharmakologischen Wirkstoffen mit Protonendonatoren-Eigenschaften handelt es sich ihrer chemischen Gruppenzugehörigkeit nach insbesondere um Verbindungen, die Karbonsäure-, phenolische OH- und/oder enolisierbare bzw. enolisierte Keto-Gruppen enthalten. Der Wirkstoff kann auch mehrere und verschiedene der vorgenannten Gruppen enthalten. Unter pharmakologischen Gesichtspunkten lassen sich die erfindungsgemäß als Dimethylaminoäthanol-Derivate enthaltenen Wirkstoffe insbesondere in die Gruppen der Barbiturate, der Antibiotika, vorzugsweise Penicilline, Cephalosporine und Tetracycline der Harnsäure und Harnsäure-Derivate, der Butazolidine, der Vitamine, vorzugsweise Folsäure und Ascorbinsäure, der Aminosäuren, insbesondere Glycin, DOPA (3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-Alanin) und Methyl-DOPA und dergleichen einordnen. Es gehören hierzu aber auch Verbindungen der Gruppe der Karbonsäure, wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Orotsäure, Clofibrinsäure, Nikotinsäure, Pantothensäure, einschließlich der bereits genannten Penicilline, ferner Indomethazin, Probenecid (Benemid), Aminopterin, der Gruppe der Ketoverbindungen, Phenylbutazon einschließlich der bereits genannten Barbiturate usw.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben den Dimethylaminoäthanol-Derivaten und gegebenenfalls neben weiteren Wirkstoffen die üblichen pharmakologisch vertrnglichen Träger-, Streck- oder Verdünnungsmittel. Es kann sich hierbei sowohl um feste als auch um flüssige Stoffe handeln, wobei Art und Menge dieser Stofre in üblicher Weise unter Berücksichtigung der jeweiligen Applikationsform ausgewählt sind. Es können auf diese Weise beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelatine Kapseln (hart und weich), Suppositorien, Lösungen, Suspensionen für z.B. äußerliche, orale oder parenterale Anwendung, Neben für Inhalationszwecke und dergleichen hergestellt werden.
  • Als derartige Stoffe kommen insbesondere in Betracht für Tabletten und Dragees: Stärke, Kollidon, Aerosil Gelatine u.a.; für Liquida: Cremophor, Propylengylkoll, Carbopol u.a.; für Kapseln: Hart-und Weichgelatine, oele; für Suppositorien: Hartwachs, Öl-Cacao u.a.; für Injektionslösungen: physiologische Kochsalzlösung, Pufferlösungen, Lokalanästhetika u.a.
  • Weiter können die üblichen Konfektionierungshilfsmittel wie beispielsweise Gleitmittel bei der Tablettenherstellung, Dispersionsstabilisatoren, Emulgatoren, viskositätsbeeinflussende Stoffe, Antioxydationsmittel, Geschmackskorrigentien und dergleichen enthalten sein. Selbstverständlich ist es auch möglich, daß weitere Wirkstoffe, gegebenenfalls auch in Form ihrer Dimethylaminoäthanol-Derivate enthalten sind.
  • Unter die Erfindung fallen auch solche Arzneimittel, welche neben den üblichen pharmakologischen Zusätzen zur Protonenabgabe befähigte pharmakologische Wirkstoffe und Dimethylaminoäthanol als Precursoren zur Bildung der Dimethylamino-Sthynol-Derivate enthalten, z.B. derart, daß sich die Derivate erst in Gegenwart von Flüssigkeiten bilden.
  • Wie sich bei Versuchen gezeigt hat, führt die Verabfolgung der erfindungsgemäßen Dimethylaminoäthanol-Derivate ionogenen Wasserstoff enthaltender Wirkstoffe zu verbesserter Resorption, d.h. zu einem höheren Blutspiegel und höherer Gewebskonzentration an Wirkstoff, zu stärkerer pharmakologischer Wirkung und verlängerer Wirkstoff-Halbwertszeit; zudem ist die Toxizität gegenüber dem Ausgangswirkstoff häufig spürbar verändert.
  • Die veränderten bzw. vorteilhaften Eigenschaften werden nachfolgend am Beispiel von Tierversuchen und Humanversuchen erläutert.
  • A Nikotinsäure Für das Dimethylaminoäthanol-Salz der Nikotinsäure wurden im Vergleich zum Natriumsalz folgende aus Tabelle I ersichtlichen Toxizitäten ermittelt: Tabelle I Natrium-Salz LD50 Maus i.p. 4400 mg/kg Dimethylaminoäthanol-Salz 1750 mg/kg B Phenylbutazone Dimethylaminoäthanol-Salze des Mono- und Diphenylbutazons zeichnen sich durch gute Verträglichkeit und befriedigende antiphlogistische Wirkungen aus. Es wurden Ampullen, Dragees und Zäpfchen mit einer Mischung der beiden Dimethylaminoäthanol-Salze in der üblichen Weise hergestellt und alle 3 Applikationsformen mit guter therapeutischer Wirkung klinisch getestet. Dabei wurde z.B. die gute Magenverträglichkeit festgestellt. Die Injektionslösungen des Dimethylaminoäthanol-Diphenylbutazon zeichnen sich beispielsweise auch durch einen. geringeren pH als Butazolidin aus.
  • Aus einem Gemisch der Dimethylaminoäthanol-Salze von Mono-und Diphenylbutazon (entsprechend 300 bzw. 240 mg/5ml) Tabelle II
    Substanz mg
    Phenylbutazon 300
    Monophenylbutazon 240
    Dimethylaminoäthanol 180
    Lidocain 12
    wurden Lösungen hergestellt, die unter der Bezeichnung B 24 pharmakologisch im Vergleich zu einem im Handel befindlichen und als gut wirksam anerkannten Präparat, Bezeichnung B 29, ausgewertet wurden (Fig. 1).
  • Die antiphlogistischen und analgetischen Wirkungen von B 24 waren bei geringerer Toxizität und geringeren Nebenwirkungen getestet am Formalinödem der Rattenpfote voll befriedigend.
  • C Barbiturate Von Amobarbital und Phenobarbital wurden die Natrium-, Cholin- und Dimethylaminoäthanol-Salze hergestellt. Es ergaben sich folgende aus Tabelle III ersichtlichen Toxizitäten: Die Schlafwirkung von Dimethylaminoäthanol-Barbituraten ist gegenüber den Na-Salzen erhöht.
  • Maus i.p.
  • Tabelle III
    Substanz LD50 mg/kg Barbitural-
    äquivalente
    Amobarbital-Na 175 162
    Amobarbital-Cholin 234 162
    Amobarbital-DMAE 125 95
    Phenobarbital-Na 323 293
    Phenobarbital-Cholin 240 133
    Phenobarbital-DMAE 180 130
    D Salicylsäure Dimethylaminoäthanol-Salicylat zeigt im Tierversuch bei der Ratte sowohl bei oraler wie auch bei i.p.-Applikation sowohl in Bezug auf Blutspiegel-Höhe und -Dauer gegenüber Natrium-Salicylat und Salicylsäure bessere Effekte. Auch gegen Cholinsalicylat und Acetylsalicylsäure sind die vorerwähnten pharmakologischen Wirkungen besser.
  • Am Formalinödem der Rattenpfote wurde sowohl bei oraler wie i.p.-Applikation eine Verbesserung der Wirkung festgestellt, wobei besonders bei der oralen Applikation die Wirkung von Dimethylaminoäthanol-Salicylat gegenüber Salicylsäure, Natrium-Salicylat und Acetylsalicylsäure wesentlich verbessert wurde.
  • Das ebenfalls gelegentlich als Antiphlogistikum eingesetzte Cholinsalicylat zeigt im oralen Versuch überhaupt keine Wirkung.
  • Die überlegenen Eigenschaften ergeben sich in überzeugender Weise aus den nachfolgenden Tabellen IV und V.
  • Tabelle IV Antiphlogistische Wirkung von Salicylaten am Formal in ödem der Rattenpfote i.p.-Injektion entsprechend jeweils 180 mg/kg Salicylsäure
    Xnderung des Pfotenvolumens bei
    4h Versuchsdauer x)
    Wirkstoffderivat n (gegen Kontrolle
    in S relative
    Wirkung
    Sallcylsäure 25 - 54,1 1,0
    Na-Salicylat 50 - 15,0 0,28
    Dimethylamino-
    thanol-
    Salicylat 40 - 32,1 0,59
    Cholin-Salicylat 30 - 29,5 0,55
    Aspirin 15 - 21,2 0,39
    X) Messungen nach 1, 2, 3, 4h Tabelle V Antiphlogistische Wirkung von Salicylaten am Formalinödem der Rattenpfote Orale Applikation entspr. jeweils 250 mg/kg Salicylsäure
    Änderung des Pfotenvolumens gegen
    Kontrolle bei
    5h VersuchsdauerX) 24hVersuchsdauer xx)
    Wirkstoffderivat n
    in % relative in % relative
    Salicylsäure 30 - 4,5 1,0 -13,4 1,0
    Na-Salicylat 30 -14,9 3,3 -28,5 2,1
    Dimethylamino-
    äthanol-
    Salicylat 30 -23,3 5,2 -31,3 2,3
    Cholin-Salicylat 15 +15,5 - +14,4 -
    Aspirin 15 - 6,6 1,5 -18,4 1,4
    X) Messungen nach 1, 2, 3, 4, 5h )Messungen nach 1, 2, 3, 4, 5, 24h Dliethylaiinoäthanol -C lofibrinat Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat zeigte gute lipidsenkende Wirkungen. Bezüglich Langzeitwirkung ist der cholesterinsenkende Effekt an mit cholesterinreicher Diät gefütterten Ratten erkenntlich besser als der von Clofibrat (Fig. 2a-c).
  • Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat ist eine gut kristallisierende, in Wasser leicht lösliche Substanz, die sich zu Tabletten und Dragees ohne Schwierigkeit verarbeiten läßt und deren wässrige Lösung injiziert werden kann. Der bekannte Lipidsenker Clofibrat hingegen stellt ein wasserunlösliches bl dar, das sich für den therapeutischen Gebrauch zur ausschließlich oralen Applikation nur in Gelatinekapseln eingearbeitet verwenden läßt.
  • Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat kann in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt oder mit den üblichen Zusätzen tablettiert oder zu Dragees verarbeitet werden. Die wässrige Lösung ist zur Herstellung von Injektions-Ampullen geeignet.
  • Nachfolgend wird die Herstellung einiger Dimethylaminoäthanol-Derivate enthaltender erfindungsgemäßer Arzneimittel in beispielhafter Form beschrieben.
  • Beispiel 1 Darstellung von Dimethylaminoäthanol-Nicotinat 0,05 Mol Nicotinsäure (6,15 g) wurden in 25 ml Äthanol suspendiert und mit 0,05 Mol Dimethylaminoäthanol (4,45 g) versetzt. Das Methanol wird abgedampft. Das zurückbleibende Dimethylaminoäthanol-Nicotinat ist ein dickflüssiges ö1.
  • Dimethylaminoäthanol-Nicotinat kann, sofern es nicht noch in kristallisierter Form erhalten wird, in Gelatine-Kapseln eingearbeitet zur oralen Applikation verwendet werden.
  • Ebenfalls ist die therapeutische Anwendung in Ampullen möglich, wobei Wasser oder Pufferzubereitung als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Beispiel 2 Herstellung von Dimethylaminoäthanol-Salzen des Mono- und Diphenylbutazons 1. 0,1 mol. Diphenylbutazon (30,84 g) werden in 100,0 ml Methanol gelöst. Nach vollkommener Lösung werden 0,1 mol.
  • Dimethylaminoäthanol (8,9 g) langsam zutropfen lassen.
  • Die leicht gelbgefärbte Lösung wird solange mit Benzin (Kp. 40 bis 600) versetzt, bis eine leichte Trübung entsteht, die beim Erwärmen auf 400 gerade wieder verschwindet. Die Lösung wird im Rotationsverdampfer auf die Hälfte eingeengt. Der Destillationsrückstand wurde in den Kühlschrank gestellt; nach einiger Zeit fällt ein bl aus, das im weiteren Verlauf zu einem Kristallbrei erstarrt. Der Kristallbrei wurde mit Petroläther gewaschen und filtriert. Das resultierende Dimethylaminoäthanol-Salz des Diphenylbutazons hatte einen Roh-Fp.
  • von 114 bis 1220 (Ausbeute 100 S). Der Mischschmelzpunkt mit Diphenylbutazon lag bei 94 bis 102. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Azeton wurde ein Schmelzpunkt dieses Produktes = 124,50 gefunden.
  • 2. Monophenylbutazon u.a. ähnliche Verbindungen wie z.B.
  • Oxyphenbutazon u.ä. konnten in der gleichen Weise in ihre Dimethylaminoäthanol-Salze umgewandelt werden.
  • Die Dimethylaminoäthanol-Salze der Butazone können in der üblichen Weise ohne Schwierigkeiten zu Zäpfchen, Dragees oder Tabletten verarbeitet werden. Sie sind auch in Wasser gelöst (geringerer pH als Butazolldln) zur Herstellung schmerzlos zu applizierender Injektionslösungen geeignet.
  • Beispiel 3 Herstellung von Dimethylaminoäthanol-Amobarbital 22,6 g Amobarbital (0,1 Mol) wurden in 50 ml Petroläther (Kp. 40-600) suspendiert. Hierzu wurden 8,9 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthanol-Base gelöst in 50 ml Petroläther (Kp. 40-600) unter Rühren gegeben. Es bildete sich eine ölige Substanz, in der noch ungelöstes Amobarbital suspendiert war. Nach Zugabe von weiteren 8,9 g Dimethylaminoäthanol wurde die Lösung fast vollkommen klar. Es wurde filtriert, aus dem Filtrat fiel eine ölige Substanz aus, die im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit wurde.
  • Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Petroläther bis zum Auftreten einer leichten Trübung versetzt. Im Kühlschrank kristallisierte Dimethylaminoäthanol-Amobarbital aus. Nach Umkristallisierungen aus Chloroform/Petroläther wurden weiße im Wasser lösliche Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt von Fp = 1580 zeigten.
  • In gleicher Weise können die Dimethylaminoäthanol-Salze anderer Barbitursäure-Derivate hergestellt werden.
  • Die Dimethylaminoäthanol-Barbiturate können in der üblichen Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet, in Gelatine-Kapseln eingeschlossen oder zur Herstellung von Suppositorien verwendet werden. Die Lösung in Wasser oder Puffergemischen eignet sich für Injektionszwecke.
  • Beispiel 4 Herstellung von Diiethylaminoäthanol-Salicy lat Eine Mischung aus 41X,3 g (3 mol) Salicylsäure und 520 ml Propanol-(2), in einem 1 l-Weithals-Erlenmeyerkolben, wird magnetisch gerührt und mit 267,3 g (3 mol) frisch destilliertem Diiethylaminoäthanol versetzt. Unter Erwärmen geht die Salicylsäure in Lösung. Aus der klaren Lösung kristallisiert im Kühlschrank über Nacht das Salicylat aus. Nach dem Absaugen wird die Substanz im Umlauf-Trockenschrank bei 35.oO C getrocknet.
  • Ausbeute: etwa 95 S weiße bis leicht rötliche Kristalle vom Schmelzpunkt 730 bis 780 C.
  • Prüfung auf Identität: Das IR-Absorptionsspektrum der zu untersuchenden Substanz zeigt im Vergleich mit dem der Referenzsubstanz nur Maxima gleicher relativer Intensitäten bei den entsprechenden Wellenlängen (KBr-Methode nach Bestimmung von IR-Absorptionsspektren ph.Eur. I, S. 76).
  • Gehaltsbestimmung: 0,20 g Substanz, genau gewogen, werden in 20 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst und nach Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung R mit 0,1 N-Perchlorsãure R bis zum Umschlag nach Grün titriert.
  • i ml 0,1 N-Perchlorsãure entspricht 22,7 mg Dimethylaminoäthanol-Salicylat.
  • Das gut kristallisierte Dimethylaminoäthanol-Salicylat lEßt sich in Hartgelatine-Kapseln abrollen und unter Verwendung der bekannten Tabletten-, Hilfs- und Zusatzstoffe ohne Schwierigkeiten zu Tabletten oder Dragees verarbeiten. Die wässrige Lösung ist stabil und sterilisierbar und kann zur Bereitung von Injektionslösungen verwendet werden. Dimethylaminoäthanol-Salicylat wurde in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt, klinisch getestet und zeichnete sich neben der üblichen Salicylsäurewirkung durch eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit aus.
  • Beispiel 5 Herstellung von Dimethylaminoäthanol-Salz der Acetylsalicylsäure 36,0 Acetylsalicylsäure (0,2 mol) werden mit 100 ml äther gemischt und diese Mischung magnetisch gerührt. Unter Eiskühlung gibt man 17,8 g Dimethylaminoäthanol (0,2 mol), frisch destilliert, zu und läßt diese Mischung noch etwa 1 Stunde ir Eisbad rühren. Anschließend wird das Eisbad entfernt und man läßt die Mischung unter Rühren Raumtemperatur annehmen. Die feste Substanz wird abfiltriert und mit Ether gewaschen.
  • Schmelzpunkt: 57 - 600 C.
  • Die Substanz gibt zunächst keine positive Reaktion mit Eisen III-Chlorid-Lösung.
  • Die Substanz wird nach 1 bis 2 Tagen ölig und gibt mit Eisen III-Chlorid-Lösung eine positive Reaktion.
  • Die Substanz ist in Wasser löslich und ist sehr hygroskopisch.
  • Das Dimethylaminoäthanolsalz der Acetylsalicylsäure ist in fester Form nicht haltbar, da es zu hygroskopisch ist.
  • Zur Herstellung einer stabilen, oralen Applikationsform kann das Salz in öl suspendiert und in Weichgelatine-Kapseln eingeschlossen werden.
  • Beispiel 6 Herstellung von Dimethylaminoäthanol-Ester der Salicylsäure Eine Mischung aus 69,0 Salicylsäure (0,5 mol.), 250 ml Dichlormethan, 45,0 ml Thionylchlorid und 1,0 ml Dimethylformamid wird unter Feuchtigkeitsausschluß solange am Rückfluß gekocht, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxyd beendet ist (ca. 45 Minuten). Anschließend wird zum Entfernen von Chlorwasserstoff, Schwefeldioxid und überschüssigem Thionylchlorid 2 Stunden lang trockene Luft durchgeleitet.
  • 44,5 g Dimethylaminoäthanol (0,5 mol.), frisch destilliert, werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und in einem Eisbad auf etwa 100 C abgekühlt. In diese Lösung wird nun unter gleichzeitigem Einleiten von getrocknetem Chlorwasserstoffgas die obige, leicht trübe Lösung des Salicylsäurechlorids eingetropft. Dabei soll die Innentemperatur nicht über 150 C ansteigen, jedoch auch nicht unter 100 C abfallen. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung am Rückfluß gekocht und noch solange Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis die Lösung damit gesättigt ist (ca. 30 Minuten).
  • Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisieren aus Chloroform/Xther umkristallisiert.
  • Nach mehrmaligem Umkristallisieren erhält man eine weiße in Wasser lösliche Substanz vom Fp. 152 bis 1540 C.
  • 1% in wässriger Lösung bei 329 nm = 343 E1 cm 1% in wässriger Lösung bei 308 nm = 181 E1 cm Der Ester kann in üblicher Weise zu Tabletten oder Dragee verarbeitet, in Gelatine-Kapseln oder Suppositorien eingearbeitet oder in Wasser bzw. Puffer gelöst für Injektions-oder Infusionszwecke verwendet werden.
  • Beispiel 7 Darstellung von Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat Clofibrinsäure wurde in Ather gelöst und tropfenweise 1 mol.
  • Dimethylaminoäthanol unter Rühren zugegeben. Dabei fällt ein weißer Niederschlag von Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat aus.
  • Der äther wird abgesaugt und der Filtrationsrückstand im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt hatte einen Roh-Fp.
  • von 89,6 bis 89,80; die Ausbeute betrug 100 %. Die wässrige Lösung des Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat wurde zur Durchführung pharmakologischer Versuche verwendet.
  • Dimethylaminoäthanol-Clofibrinat kann in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt, oder mit den üblichen Zusätzen tablettiert oder zu Dragees verarbeitet werden. Die wässrige Lösung ist zur Herstellung von Injektionslösungen geeignet.
  • Beispiel 8 Darstellung von Penicillin V-Dimethylaminoäthanol-Salz Penicillin 0 oder V als Natrium- oder Kaliumsalz wird in möglichst wenig Wasser gelöst und mit einem Mol verdünnter Schwefelsäure versetzt. Die ausgefallene Säure wird abzentrifugiert, im Vakuum getrocknet und in Amylacetat oder einem ähnlichen Lösungsmittel gelöst. Dimethylaminoäthanol wird in gleichem Lösungsmittel gelöst und langsam zu der ersten Lösung zutropfen lassen. Das Dimethylaminoäthanol-Salz der angewandten Penicilline fällt aus.
  • In gleicher oder ähnlicher Weise können auch die Dimethylaminoäthanol-Salze anderer Penicilline und verwandter Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Dimethylaminoäthanol-Salze der Penicilline können in der üblichen Weise zu Dragees oder Tabletten verarbeitet werden bzw. in Gelatine-Kapseln zur oralen Applikation eingeschlossen werden. Zur Injektion oder Infusion können die wässrigen Lösungen verwendet werden.
  • Beispiel 9 Herstellung von Dimethylaminoäthanol-Orotat 0,05 Mol Dimethylaminoäthanol werden in Methanol gelöst.
  • In dieser Lösung werden zusätzlich 0,05 Mol Orotsäure aufgelöst. Nach Zugabe von Petroläther fällt Dimethylaminoäthanol-Orotat in weißen Kristallen aus. Der Schmelzpunkt betrug Fp. 1370 C. Dimethylaminoäthanol-Orotat ist in Wasser leicht löslich. Dimethylaminoäthanol-Orotat kann in der üblichen Weise zu Tabletten, Dragee und Suppositorien verarbeitet oder in Gelatine-Kapseln eingeschlossen werden.
  • Die Lösung in Wasser oder Puffermischung eignet sich zur parenteralen Applikation.
  • Beispiel 10 Herstellung von Glycin-Dimethylaminoäthanol-Salz 0,05 Mol Glycin (3,75 g) werden in 50 ml warmen Wasser gelöst.
  • In diese Lösung wird eine Lösung von 0,05 Mol Dimethylaminoäthanol (4,45 g) in Methanol eingearbeitet. Das Dimethylamino-Athanol-Salz des Glycins fiel als weißes kristallines in Wasser lösliches Pulver aus. Das Dimethylaminoäthanol-Salz des Glycins kann in der üblichen Weise zu Tabletten, Dragee und Suppositorien verarbeitet oder in Gelatine-Kapseln eingeschlossen werden. Die Lösung in Wasser oder Puffermischung eignet sich zur parenteralen Applikation.
  • Zur Herstellung wässriger Lösungen von Dimethylaminoäthanol-Salzen von Arzneimitteln mit saurer Charakteristik wird noch folgendes bemerkt.
  • Werden bei Verwendung waserlöslicher Dimethylaminoäthanol-Salze wässrige Lösungen benötigt, so genügt es vielfach, die saure Wirkstoffkomponente mit der in Wasser gelösten äquivalenten Menge von Dimethylaminoäthanol zu versetzen, um den gleichen therapeutischen Effekt zu erzielen. Sowohl im Tierversuch wie z.T. im klinischen Versuch hatten Lösungen der kristallisierten Dimethylaminoäthanol-Salze von Barbituraten oder Phenylbutazonen den gleichen therapeutischen bzw.
  • pharmakologischen Effekt wie Lösungen der sauren Komponente in einer äquimolaren Menge einer wässrigen Lösung von Dimethylaminoäthanol.
  • Zur Herstellung weiterer Dimethylaminoäthanol-Salze auch anderer, z.B. eingangs genannter Verbindung kann analog zu den vorstehenden Beispielen, evtl. mit kleineren präparativen Abweichungen, vorgegangen werden.
  • Je nach der Beschaffenheit der anfallenden Dimethylaminoäthanol-Salze können diese entweder in Tabletten, Dragees oder Suppositorien verarbeitet, in Gelatine-Kapseln eingeschlossen oder in Wasser oder Puffer gelöst als Injektions-oder Infusionslösungen oder zur äußerlichen Anwendung verwendet werden.
  • - Patentansprüche - Leerseite

Claims (2)

  1. Patentanspruche Arzneimittel mit einem Gehalt an Wirkstoffen Derivat und gegebenenfalls weiteren Bestandteilen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß als Wirkstoff eine zur Protonen-Abgabe befähigte Verbindung, zumindest teilweise in Form ihrer Dimethylaminoäthanol-Verbindung und/oder die Precursoren einer solchen Verbindung und weiter pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten sind.
  2. 2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffe eine oder mehrere protonenbildende Karbonsäure-, Phenol-und/oder enolisierte bzw. enolisierbare Keto-Gruppe aufweisen und diese Gruppen zumindest zum Teil in Form ihrer Umsetzprodukte mit Dimethylaminoäthanol vorliegen und/oder die Precursoren solcher Umsetzungsprodukte enthalten sind.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3912477A1 (de) * 1989-04-15 1990-10-18 Mueller Robert Dr Aeusserlich anzuwendendes praeparat und seine verwendung

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