DE2709504A1 - Neue essigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue essigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assm^nn - Dr. K. Koer.igsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. V. Klir.gseisen Dr F. Zumstein jun.
TELEFON: SAMMELN«. 22534, β MÖNCHEN 2. TELEX 52θβ79 BRAUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139ΘΟ9. BLZ 700100 βθ
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO-NR. 397997, BLZ 7OO 306 00
Case F5O17-K16 (Sagami )ΛΜ
14/hil
SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, Tokyo/Japan
Neue Essigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung aromatischer Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom in α-Stellung und neue aromatische Essigsäurederivate.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind Essigsäurederivate der allgemeinen Formel
RCHC
und sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Schwefelatom in der α-Stellung besitzen. In der Formel III bedeutet R eine
Aryl-, Thienyl- oder Furylgruppe, R1 eine Alkylgruppe, R-^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und η ist eine ganze
Zahl, nämlich 0, 1 oder 2. Die Gruppen R, R1 und R^ können durch Substituenten substituiert sein, die nicht unmittelbar an der Umsetzung teilnehmen. Spezielle Beispiele für die durch R dargestellte Arylgruppe sind eine Phenylgruppe und Phenylgruppen substituiert durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aroyl oder Amino. Die Amino-substituierte Phenylgruppe bedeutet eine Phenyl-
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gruppe, substituiert durch primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, aisgedriickt durch die folgende allgemeine Formel
worin R und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen eine Alkylengruppe bilden und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet.
Die Verbindungen der Formel III sind als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener organischer Verbindungen, insbesondere von Arzneimitteln verwendbar. Ihre Verwendbarkeit wird nachfolgend kurz beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III, worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe darstellt, sind neue Verbindungen und können in wertvolle Arzneimittel übergeführt werden. Verbindungen, die aus der Kondensation dieser Verbindungen mit der Aminogruppe in 7-Stellung der 7-Aminocephemderivate hervorgehen, besitzen überlegene antibakterielle Spektren und sind besonders wirksam als antibakterielle Mittel gegenüber Grampositiven Bakterien wie Staphylococcus epidermis, Sarcina lutea und Corynebacterium diphteriae und Gramnegativen Bakterien wie Shigella flexineri, Proteus vulgaris und Escherlchia coil (siehe das nachfolgende Bezugsbeispiel 2).
Verbindungen der Formel III, worin R eine Phenylgruppe bedeutet, waren bereits bekannt und es ist ebenfalls bekannt, daß diese Verbindungen als chemische Modifizierungsmittel für Penicillin und Cephalosporine ,die Antibiotika vom ß-Lactam-Typ darstellen, wirksam sind (siehe DT-OS 1 933 629 und unter den Publikationsnummern 49789/73 und 59386/75 offengelegte Japanische Patentanmeldungen) .
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Die Verbindungen der Formel III, worin R eine Alkyl-, Benzoyl- oder Phenoxy-substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind neue Verbindungen und können in wertvolle Wirkstoffe übergeführt werden. Beispielsweise kann a-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure oder deren Ester leicht hergestellt werden, indem man eine Methylgruppe in die α-Stellung eines Essigsäurederivats der Formel III, worin R eine Isobutylphenylgruppe bedeutet, einführt und reduktiv das erhaltene Produkt entschwefelt (siehe nachfolgendes Bezugsbeispiel 3). Diese Verbindung wird mit Ibuprofen bezeichnet und besitzt bekanntermaßen antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Wirkungen.
Gleichfalls ergeben die Methylierung und die reduktive Entschwefelung eine Verbindung der Formel III, worin R eine Phenoxyphenylgruppe bedeutet, auf einfache Weise a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure oder deren Ester (siehe nachfolgendes Bezugsbeispiel 4). Dieses Produkt wird mit Fenoprofen bezeichnet und besitzt die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Ibuprofen.
Ein analoges Verfahren ergibt α-(m-Benzoylphenyl)-propionsäure oder deren Ester, die als Ketoprofen bekannt ist und die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie Ibuprofen besitzt.
Herkömmliche Methoden für die Herstellung dieser Arzneimittel sind kompliziert und industriell gesehen von Nachteil. Da diese Tatsache für die Vorteile der vorliegenden Erfindung von Bedeutung ist, werden diese bekannten Methoden nachfolgend ausführlicher beschrieben.
Bezeichnende Methoden zur Herstellung von Ibuprofen, die bisher verwendet wurden, sind die folgenden:
A) Die Methode, die die Umsetzung eines p-Isobutylphenylessigsäureesters mit einem Dialkylcarbonat in Anwesenheit einer Base unter Bildung des entsprechenden Malonsäureesters, die
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. jf. 270950;
Methylierung des Malonsäureester mit Methyljodid, die Hydrolyse des methylierten Produkts und die anschließende Pyrolyse des Hydrolysats umfaßt« um die gewünschte Propionsäure zu erzielen (britische Patentschrift 971 700/64 und Japanische Patentpublikation Nr. 7^91/65).
B) Die Methode, die die überführung von p-Isobutylacetophenon in das entsprechende Hydantoin durch Einwirkung von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat, die Hydrolyse des Hydantoins unter Bildung einer α-Aminosäure, die Alkylierung derselben unter Bildung der Dialkylaminoverbindung und die anschließende Reduktion der letzteren unter Bildung von a-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure umfaßt (Japanische Patentpublikation Nr. 18105/72).
C) Die Methode, die das Unterwerfen von p-Isobutylacetophenon und eines Monochloressigsäureesters einer Darzen-Reaktion unter Bildung des entsprechenden Epoxycarbonsäureesters, die Hydrolyse des Produkts, die Entcarboxylierung des Hydrolysats unter Bildung von cc-(p-Isobutylphenyl)-propionaldehyd und die Oxydation desselben unter Bildung der gewünschten Propionsäure umfaßt (Japanische Patentpublikation Nr. 24550/72).
Sämtliche dieser herkömmlichen Methoden gehen von p-Isobutylacetophenon aus. Das p-Isobutylacetophenon kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion von Isobutylbenzol mit Acetylchlorid hergestellt werden. Da Aluminiumchlorid bei dieser Reaktion in einer Menge von mehr als 1 Mol Je Mol der Ausgangsverbindungen verwendet wird, verursacht eine große Aluminiumhydroxidmenge, die bei der üblichen Aufarbeitung bei der Produktion in Masse gebildet wird, bei der Isolierung des gewünschten Produkts oder beim Abtrennen der Abfallprodukte ernsthafte Schwierigkeiten.
Nachfolgend werden herkömmliche Methoden für die Herstellung von Penoprofen angegeben:
1.) Die Methode, die die Reduktion von m-Phenoxyacetophenon mit Natriumborhydrid unter Bildung von m-Phenoxy-a-
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phenäthylalkohol, die Umsetzung desselben mit Phosphortribromid unter Bildung von m-Phenoxy-a-phenäthylbromid, die Umsetzung des Bromids mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid unter Wärme, und die Hydrolyse des Produkts mit Natriumhydroxid unter Bildung der gewünschten a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure umfaßt (US-PS 3 600 437).
2.) Die Methode, die die Bromierung von m-Methyldiphenyläther mit N-Bromsuccinimid unter Bildung von m-(Brommethyl)-diphenyläther, die Umsetzung desselben mit Natriumcyanid in Dirnethylsufoxid unter Bildung von m-(Cyanomethyl)-diphenyläther, die Hydrolyse und die Veresterung des letzteren unter. Bildung von Äthyl-α-(m-phenoxyphenyl)-acetat, die Umsetzung des erhaltenen Esters mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von metallischem Natrium unter Bildung von Diäthyl-2-(m-phenoxyphenyl)-malonat, die Umsetzung des Produkts mit Methyljodid unter Bildung von Diäthyl-2-methyl-2-(m-phenoxyphenyl)-malonat, die Hydrolyse des Produkts unter Bildung von 2-Methyl-2-(m-phenoxyphenyl)-malonsäure und die Decarboxylierung des Produkts unter Wärme unter Bildung von α-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure umfaßt (Japanische Patentpublikation Nr. 45586/76).
Die Methode 1) verwendet m-Phenoxyacetophenon als Ausgangsmaterial. Dieses Material wird durch Umsetzung von m-Hydroxyacetophenon, das teuer und nicht leicht erhältlich ist, mit Brombenzol in Gegenwart von Kupfer erhalten. Das Zwischenprodukt, m-Phenoxy-a-phenäthylbromid, ist eine instabile Verbindung und die Methoden, die über dieses Zwischenprodukt verlaufen, sind nicht für eine Produktion in Masse geeignet. Zusätzlich ist es bei dieser Methode wesentlich, Natriumcyanid zu verwenden, das eine außerordentlich giftige Substanz ist. Die Methode 2) umfaßt eine Anzahl an Verfahrensstufen einschließlich einer Stufe unter Verwendung eines kostspieligen Reagens wie N-Bromsuccinimid und einer Stu fe unter Verwendung einer giftigen Substanz wie NatriunicyaJiid. Aus diesem Grunde sind die beiden herkömmlichen Methoden industriell nicht vorteilhaft.
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Verbindungen der Formel III, worin R eine Aminophenylgruppe bedeutet, sind ebenfalls neue Verbindungen und können in wertvolle Arzneimittel übergeführt werden. Beispielsweise kann leicht aus einer Verbindung der Formel III, worin R eine primäre Aminophenylgruppe bedeutet, die mit Indoprofen bezeichnete a-[p-(1-0xo-2-indolinyl)-phenyl]-propionsäure [Arzneim. -Forsch. (Drug Res.), 2£, 1090 (1973)] durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid, anschließende Methylierung, Hydrolyse und Reduktion hergestellt werden (siehe das nachfolgende Bezugsbeispiel 5). Weiterhin kann die α-[p-(Pyrryl-1)-phenyl]-propionsäure oder <x-[p^(Pyrryl-1-)-phenyl]-buttersäure, die anti-inflammatorlsche und analgetische Eigenschaften besitzen, aus dieser Verbindung durch Umsetzung mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, anschließende Methylierung oder Äthylierung, Hydrolyse und Reduktion hergestellt werden (US-PS 3 673 212).
4 *> Eine Verbindung der Formel III, worin R und R·^ zusammen -(CHp)1-- bilden und der Benzolring weiterhin durch Chlor substituiert 1st, kann leicht methyliert, hydrolysiert und reduktiv entschwefelt werden, wobei man a-[3-Chlor-4-(piperidino-1-)-phenyl]-propionsäure erhält (US-PS 3 641 040).
Herkömmliche Methoden zur Synthese von cc-Phenylalkancarbonsäuren mit einem N-Substituenten in para-Stellung sind kompliziert und wirtschaftlich gesehen von Nachteil. Dies wird im Hinblick auf Indoprofen als Beispiel beschrieben.
Typische herkömmliche Methoden zur Herstellung von Indoprofen sind die folgenden:
A) Die Methode, die die Umsetzung eines-Anilinderivats der allgemeinen Formel
(A)
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worin Y eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe bedeutet, mit o-Cyanotoenzylbromid, Phthalid, Thiophthalid oder Phthalaldehyd und anschließende Hydrolyse des Produkts mit einer Base oder Säure umfaßt (Japanische Patentpublikation Nr. 11627/76).
B) Die Methode, die die Umsetzung der Verbindung der Formel A mit Phthalsäureanhydrid,einem Phthalsäurediester oder N-Sulfonylphthalimid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(B)
worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, die Reduktion des Produkts unter Bildung einer Isoindolinonverbindung unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels und gewünschtenfalls Hydrolyse des Produkts umfaßt ( Japanische Patentpublikation Nr. 11627/76 und unter der Patentpublikationsnummer 65755/76 offengelegte Japanische Patentanmeldung).
C) Die Methode, die die Umsetzung der Verbindung der Formel A mit Benzaldehyd, Reduktion des Produkts, Umsetzung des reduzierten Produkts mit Phosgen unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CHY (C)
intramolekulare Zyklisierung des Produkts durch eine Friedel-Crafts-Reaktion und gewünschtenfalls Hydrolyse des Produkts umfaßt (unter der Patentpublikationsnummer 57965/75 offengelegte Japanische Patentanmeldung).
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Sämtliche dieser herkömmlichen Methoden gehen von der Verbindung der Formel A aus, die aus Toluol über eine Vielzahl von Stufen synthetisiert wird. Eine empfohlene Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel A umfaßt die Chlorierung von Toluol» die überführung des chlorierten Produkts in Benzylqryanid durch eine Substitutionsreaktion unter Verwendung von Natriumcyanid, Äthoxycarbonylierung, Methylierung der α-Stellung dieses Produkts, weitere Unterwerfung des Produkts einer Hydrolyse und Decarboxylierung unter Bildung von oc-Phenylpropionitrll, Nitrierung dieser Verbindung, Solvolyse des Nitrilteils und Reduktion des Nitroteils [siehe G. Nannini et al., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 2j5, 1090 (1973)].
Demgemäß sind diese früheren Methoden außerordentlich nachteilig im Hinblick auf die industrielle Durchführung, da sie eine Vielzahl an Verfahrensstufen erfordern und die Verwendung von Natriumcyanid,einer außerordentlich giftigen Substanz, erforderlich 1st.
Die vorliegende Erfindung sieht ein neues Verfahren zur Herstellung der wertvollen Verbindungen der Formel III vor., sowie neue Verbindungen, die unter die Definition der Formel III fallen.
Verbindungen der Formel III, worin R^ Wasserstoff bedeutet (d.h. Verbindungen in der Säureform) können leicht durch Hydrolyse aus Verbindungen der Formel III, worin Tr Alkyl bedeutet (d.h. Verbindungen in der Esterform) abgeleitet werden. Weiterhin können leicht Sulfinylverblndungen der Formel III, worin η 1 ist und SuIfony!verbindungen der Formel III, worin η 2 ist, durch Oxydation von Thioverbindungen der Formel III,worin
η O ist, hergestellt werden. Diese drei Arten an Verbindungen besitzen im wesentlichen die gleiche Verwendbarkeit. Demgemäß können alle diese Verbindungen als solche beschrieben und erörtert werden, die chemisch gesehen unter die Art der Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom In α-Stellung fallen.
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/fY
Zunächst soll die Herstellung von <x-(Alkylthio)-essigsäurederivaten der Formel III, worin Br eine Alkylgruppe bedeutet und η O ist, d.h. von denjenigen der allgemeinen Formel
HCHC < o (IHa)
I , OIT
SR1
2 1
worin R eine Alkylgruppe bedeutet und R und R wie vorstehend definiert sind, beschrieben werden.
Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IHa vorgeschlagen, worin R Phenyl bedeutet. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung eines a-Halogenesters mit einem Alkanthlol in Gegenwart einer Base. Da bei diesem herkömmlichen Verfahren in erster Linie eine reduktive Enthalogenierungsreaktion stattfindet, ist die Ausbeute an dem gewünschten Produkt außerordentlich niedrig derart, daß dieses Verfahren für die kommerzielle Herstellung nicht empfehlenswert 1st [M. Oki W. Funakoshi und A. Nakamura, BUIl. Chem. Soc. Japan, 44, 828 (1971)]. Überdies werden die als Ausgangsmaterial verwendeten a-Halogenester durch Halogenierung und Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren erhalten, von denen viele im allgemeinen schwierig im Handel erhältlich sind.
Gemäß dem nachfolgend eingehender beschriebenen Verfahren der Erfindung werden die Mängel der früheren Methoden ausgeschaltet und die Endprodukte können leicht in guten Ausbeuten aus Materialien, die im Handel leicht erhältlich sind, hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der oc-(Alkylthio)-essigsäureester der Formel HIa umfaßt die Umsetzung von ο-Chlorketenmercaptalen der Formel
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-*(T- SR1
(H)
Cl ^
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Alkoholen der Formel
R2OH
worin R wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart von
1 2 sauren Katalysatoren. Vorzugsweise enthält die durch R und R dargestellte Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoff atome. Die cc-ChIo rketenmercaptale der Formel II und deren Herstellung wird nachfolgend beschrieben.
Die als Katalysator verwendeten Säuren können anorganische oder organische Säuren sein. Bevorzugte anorganische Säuren umfassen Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff. Bevorzugte organische Säuren umfassen p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure. Da die Säuren als Katalysator wirken, kann deren Menge gering sein (d.h. es handelt sich um eine katalytische Menge). Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmäßigerwelse kann der als Umsetzungskomponente verwendete Alkohol als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn er im Überschuß verwendet wird. Im allgemeinen schreitet die Reaktion bei einer Temperatur von O bis 1500C glatt voran und ergibt das Endprodukt in guten Ausbeuten. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei RUckflußtemperatur des Reaktionssystems durchzuführen, da sie das Verfahren einfach gestaltet. Die Isolierung des gewünschten Reaktionsprodukts aus der Reaktionsmischung kann in herkömmlicher Weise wie durch Chromatographie, fraktionierte Destillation oder Extraktion erfolgen.
Das bei dieser Reaktion als Reaktionskomponente verwendete oc-Chlorketenmercaptal der Formel II erwies sich als leicht erhältlich durch Umsetzung eines Ketenmercaptal-S-oxlds der Formel
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RCH=C ^1
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Säurechlorid.
Die Ketenmercaptal-S-oxide der Formel I und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in den deutschen Patentanmeldungen P 22 48 592.3, P 22 64 663.5 und P 26 02 372.3 beschrieben.
Einfach gesagt kann das Ketenmercaptal-S-oxid der Formel I leicht hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel RCHO mit einem Formaldehydmercaptal-S-oxid der Formel R SCHpSOR in Gegenwart einer Base. Es handelt sich daher um eine Verbindung, die aus leicht erhältlichen und nicht kostspieligen Materialien in wirtschaftlich vorteilhafter Weise hergestellt werden kann und sie ist daher auch leicht erhältlich.
Geeignete Säurechloride, die mit den Ketenmercaptal-S-oxiden der Formel I umgesetzt werden, umfassen Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid und Phosgen. Unter diesen sind Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid besonders bevorzugt, da sie die Reaktion glatt ablaufen lassen und zu hohen Ausbeuten führen. Die geeignete Menge des Säurechlorids ist fast äquimolar im Hinblick auf die Verbindung der Formel I. Vorzugsweise sollte die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Benzol durchgeführt werden. Die Reaktion läuft glatt bei einer Temperatur von -1000C bis Raumtemperatur ab und zur Vereinfachung des Verfahrens sind Temperaturen von -8O0C bis Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor durchgeführt, um den gebildeten Chlorwasserstoff einzufangen. Bevorzugte Basen sind organische Basen wie Pyridin und Triäthylamin. Die Menge an Base sollte vorzugsweise ausreichend sein, um den Chlorwasserstoff vollständig zu neutralisieren.
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Vie vorstehend erwähnt kann das als Rohmaterial für die Reduktion der a-Alkylthioessigsäureester verwendete a-Chlorketenneroaptal der Formel II leicht aus dem Ketenmercaptal-S-oxid der Formel I hergestellt werden. Demgemäß wird zur Herstellung des Esters der Formel HIa aus der Verbindung der Formel I das Ketenmercaptal-S-oxid der Formel I mit einem Säurechlorid In einer ersten Stufe umgesetzt, um das α-Chlorite tenmercaptal der Formel II zu bilden und das erhaltene a-Chlorketenmercaptal
p
wird mit einem Alkohol der Formel R OH in Gegenwart eines sauren Katalysators in einer zweiten Stufe umgesetzt. Das in der ersten Stufe erhaltene a-Chlorketenmercaptal kann in der zweiten Stufenreaktion nach der Isolierung verwendet werden, oder die in der ersten Stufe erhaltene Reaktionsmischung kann direkt bei der zweiten Stufe ohne vollständige Isolierung verwendet werden.
Es ist Interessant zu vermerken, daß, wenn R eine p-Aminophenylgruppe bedeutet, das Ketenmercaptal-S-oxid der Formel I direkt in die Verbindung der Formel IHa. ohne auf das vorstehend beschriebene Zweistufenverfahren zurückgreifen zu müssen, übergeführt werden kann. Insbesondere ergibt die Umsetzung der Verbindung der Formel I, worin R eine p-Aminophenylgruppe bedeutet,
ο
mit einem Alkohol R OH in Gegenwart von Chlorwasserstoff die entsprechende Verbindung der Formel IHa. Bei dieser Umsetzung ist die Konzentration des Chlorwasserstoffs ein bedeutender Faktor und sollte auf 0,4 M bis 7 M, vorzugsweise 0,5 M bis 4 M im Reaktionssystem eingestellt werden. Ein aprotisches Lösungsmittel wie Diäthyläther, Chloroform oder Benzol kann als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, wobei ebenfalls ein Überschuß des als Reaktionskomponente verwendeten Alkohols als Lösungsmittel verwendet werden kann. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise Raumtemperatur bis Rückflußtemperatür des Lösungsmittels, um das Verfahren einfacher zu gestalten.
Die Reaktion der überführung der Verbindung der Formel I in die Verbindung der Formel II und die Reaktion der Überführung der Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel IHa, die
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neue Reaktionen darstellen, können durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden.
RCH=C
(D
RC=C-
S£T SOR1
Cl
SRJ
SR]
(II)
-SSürechiorid-
RC=C Cl
SR1 SR1
(ID 0
RCHC
SRJ
(IHa)
Nun soll die Überführung des a-(Alkylthio)-essigsäureesters der Formel IUa in die entsprechende Thioessigsäure, Sulfinylessigsäureester, Sulfonylessigsäureester, SulfinylessigsäureJ und Sulfonylessigsäure, die durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden, beschrieben werden,
tO O
RCHC SR1
OH
(HIb)
I , SR1
.0
OH
(nie)
RCHC SR1
It
(nie)
0R£
RCHC O=SR1
0Rc
und.
RCHC^ O=SR1
Il
(HId) OH
(Ulf)
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-J*- 27095(H
12
worin R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Wie vorstehend festgestellt kann diese Umwandlung leicht nach herkömmlichen chemischen Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IHb können durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel IHa erhalten werden. Die Verbindungen der Formeln IHc und IHd können durch Oxydation der Verbindungen der Formel IHa mit ca. 1 Mol-Äquivalent und 2 Mol-Äquivalenten oder mehr an Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure erhalten werden. Die Verbindungen der Formeln IHe und IHf können durch Hydrolyse und Oxydation der Verbindungen der Formel IHa in beliebiger Reihenfolge unter Verwendung eines Oxydationsmittels in einer Menge von ca. 1 Mol-Äquivalent zur Bildung der Verbindung der Formel IHe und 2 Mol-Äquivalenten oder mehr zur Bildung der Verbindung der Formel IHf in der Oxydationsstufe erhalten werden. Diese Verbindungen der Formeln IHa bis IHf können durch die folgende Formel, die zu Anfang der Beschreibung angegeben wurde, wiedergegeben werden.
RCHC
SR1
Wie vorstehend festgestellt,sieht die Erfindung ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III vor, die leicht in wertvolle* Arzneimittel übergeführt werden können. Andere Verbindungen der Formel IH als diejenigen, worin R eine Phenylgruppe bedeutet, sind neu und die Erfindung betrifft ebenfalls derartige neue Verbindungen. Diese neuen Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom in α-Stellung können durch die folgende Formel
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ao "■ 270950;
E0CHC <f ,
I T^OR5
4 SR1
worin R° Thienyl, Furyl, Phenoxyphenyl, Isobutylphenyl, Benzoylphenyl oder die Gruppe der Formel
worin R und R-* ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen eine Alkylengruppe bilden, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, T\r ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl, nämlich 0, 1 oder 2 ist, wiedergegeben werden.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.
Bezugsbeispiel 1
Einige Beispiele für die Herstellung der Ketenmercaptal-S-oxide der Formel I sind nachfolgend angegeben.
1) Man löste 1,27 g Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxid und 2,00 g m-Phenoxybenzaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran und fügte 1 ml einer 40 #igen methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid zu. Die Mischung wurde 26 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Man fügte 50 ml Methylenchlorid zu und wusch die Reaktionsmischung mit }N verdünnter Schwefelsäure. Man trocknete das Produkt über wasserfreiem Kaliumcarbonat, engte unter vermindertem Druck ein und chjrfomatographierte an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhielt 1,88 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(m-phenoxyphenyl)-äthylen in Form eines farblosen Öls.
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IR (unverdünnt): 1062 cm
NMR (CDCl3): £2,2Os(3H), 2,66s (3H), 6,88 - 7,6Om (9H),
7,52s(1H).
Massenspektrum (6Ö eV); m/e 304 (M+, 5 %), 242 (19 %),
241 (Grundpeak), 226 (77 #), 148 (35 #), 147 (22 <*), 89 (30 #), 77 (22 <*), 41 (20 #).
In der gleichen Weise wie unter 1) vorstehend wurden die folgenden Ketenmercaptal-S-oxide aus den entsprechenden Aldehyden und Formaldehyd-dimethyl-mercaptal-S-oxiden hergestellt.
(2) l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2)-
" Sdp.r: 151°C/0.Il inmHg IR (unverdünnt): 1Q55* 710 cm"1 NMR (CDCl5): tf2,35s(3H), 2x7Os(3H), 7,O5m(lH), 7,40m(2H), 7,86s(lH).
Analyse für C8H10OS5:
ber.: ' 0,44.00; H,4.62; S,44.06 gef.: " C.43.81; ΜΛ.83; S,44.00 (3) 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-isobutyl-
phenyl )-äthylen
IR(unverdünnt)1610, I5IO, 147O1 1420, 1065, 950,
800 cm"1
NMR (CDCl3): ^ 0,91d(6H, J=6Hz), 1,5-2,2m(lH),
2,33s(3H), 2,71d(2Hi J=7Hz), 2,76s(3H), 7,18, 7,81 A2B2 q(4H), 7,59s(lH).
Elementaranalyse für C]L4Ii200S2:
feer.: C,62,64; H,7,51; S,23389
Kef.: C,62,32; H,7,48; S,24,07
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(4) l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-aminophenyl).-äthylen
.. "Th 165.0 - 165.5°C (aUs Aceton)' 1
IR (Muool): 3^0, 3320, 3200, 1170, 1010 cm"1 Eleraentaranalyse für cioH13NOS2:
ber.: C,52,83; H,5,76; N,6,16; S,28,20
gef.: C,52,70; H,5391; N,6,41; S,28,00
> .■ —
(5) l-Methylsulfinyl-l-methylthio^-Cp-dimethyl-
aminophenyl) -äthylen
- - , . .P4: 66.2 - 66.8°C
IR (n&OoI): 1045 cm"1
NMR (CDCl3): cf2,27s(3H), 2,66s(3H), 2,98s(6H), 7j46s(lH), 6,66d(2H, J=9Hz), 7,86d(2H, J=9Hz).
ElemehtaranaTyse" für C^H^NC^:
:. C,56,44; H,6T71; N,5,48; S,25,10
? C,56,40; H,6,64; N,5,40; S,24,85
(6) l'-Methylsufinyl-l-methylthio-2-c3-chlor^- (piperidinyl-1>phenyl]-äthylen
IR(unverdlirint)^ 1063 cm*1
NMR (CDCl3): 6" 1,45-1,85m(611), 2,29s(3H), 2^95(3H) 2,9-3,^(4H), 6,97d(lH, J=9Hz), 7367 dxd(lH, J=2 and 9Hz), 7,99d(lH, 7,99d(lH, J=2Hz), 7,44s(lH). Massenspektrum: m/e 331, 33Ο, 329 (M+),
266, 265, 251.
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3l%
(7) 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(m-benzoyl-
phenyl )-äthylen,
IR(unverdünnt): 1657» 1320, 1290, 106S, 725» 711 cm"1
NMR (CDCl3): rf 2^3Os(JH). 2,76s(3H), 7,3-8;2m(9H), 8,26s(lH).
Beispiel 1
Man löste 7,165 g 1-Methylsulflnyl-1-methylthio-2-(thienyl-2 )-äthylen in 25 ml Methylenchlorid und fügte tropfenweise im Verlauf von 1 Std. unter Rühren und Eiskühlung eine aus 3 nil Thionylchlorid und 25 ml Methylenchlorid bestehende Lösung zu. Man rührte die Mischung während 3 Stdn. bei Raumtemperatur und fügte dann 30 ml Wasser zu. Man extrahierte dann die Reaktionmischung mit Methylenchlorid. Man trennte die organische Schicht ab, trocknete über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engte unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel.Man vereinigte die Eluate und engte unter vermindertem Druck ein. Man destillierte den Rückstand unter vermindertem Druck und erhielt 1,784 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chloro-2-(thienyl-2)-äthylen mit einem Sdp. = 106 bis 115°C/O,O6 bis 0,07 mmHg.
IR(unverdünnt): 2905, 1418, 1228, 797, 701 cm"1 KMR (CDCl5): ($2,16s(3H), 2y42s(3H), 6,91 dxd(lH,
J=4 und 5Hz), 7j23 dxd(lH, J=I untf 5 Hz), dxd(lH, J=I und: 4Hz).
Beispiel 2
Man löste 5,052 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(thienyl-2)-äthylen in 25 ml Methylenchlorid und fügte 4 ml Triäthylamin zu. Dann fügte man tropfenweise bei -10°C eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zu. Man rührte die Mischung 35 Min. bei -100C. Man fügte 30 ml Wasser zu und ex-
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trahierte die Reaktionsmischung mit 100 ml Methylenchlorid. Man trennte die organische Schicht ab. Man extrahierte die wäßrige Schicht zweimal mit 50 ml Methylenchlorid. Man vereinigte die organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Kaliumcarbonat und konzentrierte unter vermindertem Druck. Man chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel. Man sammelte die Eluate und destillierte unter vermindertem Druck und erhielt 3*869 g einer Fraktion mit einem Sdp. von 113 bis 124°C/0,063 bis 0,1 mmHg.
Man löste das Produkt in 50 ml Methanol und fügte 0,5 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte dann die Mischung 8 Stdn. unter RUckfluß und konzentrierte unter vermindertem Druck. Die Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck ergab 2,322 g Methyl-a-methylthio-(thienyl-2)-acetat in Form eines blaßgelben Öls.
.-■: = "·--, Sdj».: 97 - 1ÖO°C/O,O8 nunHg
IR(unverdünnt^:· 17*0, 1433, 1313, 1243, 1150, 703 cm"1 NMR (CDCl5): S 2,13s(3H), 3,80s(3H), 4,8Os(IH)., ' 6,8-7335ΐη(3Η).
Elementaranaiyse für- *. '":* ^rH10^2S2:
ber.:.,^ C,47j50; H,4,98; S,31j7O gef.: 0,47^84; H,5,10; S,31,33
Beispiel 3
Man löste 1,523 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(thienyl-2)-äthylen in 5 ml Methylenchlorid und fügte 1 ml Triäthylamin zu. Unter Rühren und unter Eiskühlung fügte man tropfenweise eine Lösung bestehend aus 0,6 ml Thionylchlorid und 5 ml Methylenchlorid zu. Man rührte die Mischung 1 Std. bei Raumtemperatur. Man fügte 100 ml Methylenchlorid und Wasser zu. Man trennte die erhaltene organische Schicht ab. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigte die organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand an einer Florisilsäule (chromatographisches Magnesiumsilicat) unter Verwendung von Benzol/n-Hexan als EIu-
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ierungsmittel und erhielt 1,394 g eines gelben Öls. Aufgrund seines NMR-Spektrums erwies sich dieses Produkt als eine Mischung von 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor—2-(thienyl-2)-äthylen und 1,1-Bis-(methylthio)-2-(thienyl-2)-äthylen und enthielt 1,214 g des gewünschten 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylens,Die Ausbeute betrug 73,5 #·
Beispiel 4
J25 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Rohprodukts wurden in 10 ml Methanol gelöst und man fügte 0,1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte die Mischung während 5 Stdn. unter Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzo1/n-Hexan als Elulerungsmittel. Man erhielt 258 mg eines farblosen UIs.
Aufgrund seines NMR-Spektrums wurde dieses Produkt als eine Mischung bestehend aus 236 mg Methyl-α -methylthio- (thienyl-»2)-acetat und 22 mg Methyl-2-thienylacetat bestimmt.
Beispiel 5
Man löste 204mg der Mischung von Methyl-cc-methyl thio- (thienyl-2 )-acetat und Methyl-2-thienylacetat, die in Beispiel 4 erhalten wurde, in 10 ml Methanol und fügte 0,4 ml einer 30 #igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung und 15 mg Natrlumwolframatdihydrat zu. Man rührte die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur. Man fügte 40 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung dreimal mit 40 ml Methylenchlorid. Man trocknete die organische Schicht Über wasserfreiem Natriumsulfat, engte unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhielt 196 mg Methyl-a-methylsulfonyl-(thienyl-2)-acetat in Form farbloser Kristalle.
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270950;
/F.: 102,5 - 103j5°C (aus Benzol/Hexan) ..■" IR (KBr): 1738, 1339, 1320, 1302, 1200, 1117 cm"1 NMR (CDCl5): £ 2,95s(3H), 3,9Os(3H), 5,22s(lH),
6,9-7,5in(3H). · Elementaranalyse^ für - C8%o°4S2: berechnet:.;. - C,41;01; H,4;30; S,27,37 gefunden: 0,40,90; H14,23; S,27,09
Beispiel 6
Man löste 1,956 g Methyl-a-methylthio-(thienyl-2)-acetat in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan und fügte 10 ml einer 2N-wäßrigen Kaliumhydroxidlösung zu. Man rührte die Mischung 2 Stdn. 50 Min. bei Raumtemperatur. Man fügte 20 ml Wasser und 10 ml J5N Schwefelsäure zu. Man extrahierte dann die Mischung viermal mit 50 ml Diäthyläther. Die ätherischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,668 g α-Methylthio-(thienyl-:2)-essigsäure in Form blaßgelber Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/n-Hexan gereinigt.
_ F.: 75 - ??,5°C IR(unvefdünnt):'· 3200 - 2300, 1700 cm"1 NMR (CDCl3): 5 2;15s(3H), 4,76s(lH), 6,86-7,32m(3H),
9;59 breit s (IH). Elementaranalyse für C7H8°2S2: berechnete ^- C,44;66; H,4,28; S,34,06 gefunden: . C,44;53; H,4,22; S,34;O5
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Beispiel 7
Man fügte 1,751 g a-Methylthio-(thienyl-2)-essigsäure und 10 mg Natriumwolframat zu 20 ml Methanol und fügte 3» 32^ ml einer JO ^igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zu. Man rührte die Mischung 70 Stdn. bei Raumtemperatur. Man fügte 30 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid zu. Die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde viermal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigte die organischen Schichten, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man gelbe Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in Benzol gelöst und die Unlöslichkeiten wurden durch Filtrieren abgetrennt. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die Umkristallisation der : erhaltenen gelben Kristalle aus Benzol/Hexan ergab 997 mg a-Methylsulfonyl-(thienyl-2)-essigsäure in Form blaßgelber Kristalle.
-. 126,5 - 1270C IR (Kbr): 3600-2000; 1725 (sh), 1695, 1?15>
1123 cm"1
6 <J 2,98s(3H), 5,87S(IH)1 7,05 dxd
(IH, J=3,5und 5 Hz), 7,26 dxd(lH, J=I und 3^ Hz), 7,60 dxd (IH, J=I und 5 Hz).
Elementaranalyse für r CnHgO^So: berechnet: .. - 0,38,17; H,3,66; 8,29,12 gefunden:. C,37,99; H,3,63; S,29,18
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Beispiel 8 **'
Man fügte 1,067 g Methyl-a-methylthio-(thlenyl-2)-acetat und 10 mg Natriumwolframat zu 20 ml Methanol und fügte 0,6 ml JO £lge wäßrige Wasserstoffperoxidlösung zu. Man rührte die Mischung 35 Min. bei Raumtemperatur. Man fügte 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser zu. Man trennte die erhaltene organische Schicht ab und extrahierte die wäßrige Schicht dreimal mit 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmlttel chromatographiert. Hierbei erhielt man 427 mg einer gelben öligen Substanz. Aufgrund seiner NMR- und IR-Spektren erwies sich das Produkt als eine Mischung der Diastereoisomeren des Methyl -!α -methylsulfinyl-(thienyl-2)-acetats.
MMR (CDCl5): <S
Komponente A: .... 2.36s(3H), 3j6Os(3H), 4,93s(lH),
Komponente B: *.- 2,47s(3H), 3,6Os(3H), 4,97s(lH),
6f97-7,40m(3H). IR(unverdünnt):;- 1753, 1432, 1316, 1246, 1159» 1056»
708, 490 cm"1
Beispiel 9
Man fügte 257 mg einer 85:15 Mischung von 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen und 1,1-Bls-(methylthio)-2-(thienyl-2)-Ethylen zu 15 ml Äthanol und setzte 0,1 ml mit Wasserstoff gesättigtes Äthanol zu. Man kochte die Mischung 15 Stdn. am Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an einer Silicagelsäule, wobei man Benzol/Hexan als Eluierungsalttel verwendete.
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Man erhielt 214 mg Äthyl-a-methylthlo-(thienyl-2)-acetat In Form eines farblosen Öls.
IR (unverdünnt).: 1730 cm"1
NMR (CDCl3): cT.'l;28ß(3H> J-THa). 2,13s(3H), 4,22q ' (2H1 J=THz), 4,TSs(IH)» 6,8-7,4m
Beispiel 10
Man löste 1,902 g einer 85:15 Mischung von 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(thienylr2)-äthylen und 1,1-Bis-(methylthio)-2-(thienyl-2)-äthylen in 15 ml n-Butanol und fügte einenTropfenkonzentrierte Schwefelsäure zu. Man rührte die Mischung 31 Stdn. bei 650C. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an einer Silicagelsäule» wobei man n-Hexan/Benzol als Eluierungsmlttel verwendete Man erhielt 1,376 g η-Butyl-a-methylthio-(thienyl-2)-acetat in Form eines blaßgelben Öls.
IR(unverdünnt): - 1737cm"1
NMR (CdCl3): £ 0,9Ot(JH,J=7Hz), l;17-l,79m(4H), 2,O9s(3H), 4,14t(2H,J=6Hz), 4 6,83-6,96m(lH), 7,01-7,32m(2H).
Beispiel 11
Man löste 2,008 g 1-Isopropylsulfinyl-1-isopropylthio-2-(thienyl-2)-äthylen in 20 ml Methylenchlorid und fügte 1 ml Triäthylamin zu. Man fügte tropfenweise unter Rühren bei -200C 0,6 ml Thienylchlorid zu. Man rührte die Mischung 65 Min. bei -200C und fügte 30 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wurde dann dreimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engte unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule, wobei man Hexan/Benzol als Eluierungsmlttel verwendete und erhielt 2,025 g eines gelben Öls, das überwiegend aus 1,1-Bis-(isopropylthlo)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen,
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bestand.
IR(unverdünntK 1230* 1152, 1050, 798, 702 cm"1 -^; (CDCl3): (9l,27d(6H,J=7Hz), l,32d(6H,J=7Hz), *
3.38SepteitCIH,J-7Hz), 3,55Septett(lH, ^ J=7Hz), 6,83-6,98m(lH), 7,16-7,3Im(IH),
-7;56m(lH).
Beispiel 12
Man löste 939 mg des In Beispiel 11 erhaltenen gelben Öls in 10 ml Methanol und setzte 0,1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man kochte die Mischung 26 Stdn. und 30 Min. am Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an einer Silicagelsäule, wobei man Hexan/Benzol als Elulerungsmlttel verwendete. Man erhielt 181 mg Methyl-a-isopropylthio-(thienyl-2)-acetat und 698 mg 1,1 -Bis-(isopropylthio)-2-ChIOr^- (thienyl-2)-äthylen. Die Analysenergebnisse des Acetats waren die folgenden:
IR(unverdünnt): 174-3, 1401, 1243, 1140, 695 cm"1
NMR (CDCl3): <5l,14d(3H,J=7Hz), l,l6d(3H,J=7Hz), 2,94 Septett(lH,J=7Hz), 3,71s(3H), 4586s(lH), 6,87 dxd(lH, J= 4 und 5,5Hz), 7,05 diffuses d(lH, J=4Hz), 7,10 diffuses d(lH, J=5,5Hz).
Beispiel 13
Man löste 1,934 g 1,1-Bis-(isopropylthio)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen in 30 ml Methanol und setzte 0,1 ml 70 #ige Perchlorsäure zu. Man kochte die Mischung 10 Tage am Rückfluß. Man fügte 30 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung dreimal mit 40 ml Diäthyläther. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein.
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Man ohromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule, wobei aan n-Hexan/Benzol als Eluierungsmlttel verwendete. Man erhielt 555 mg Methyl-a-isopropylthio-(thienyl-2)-acetat und 1153 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.
Belalel 14
Man löste 11,734 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(thienyl-3)-äthylen in 50 ml Methylenchlorid und setzte 8 ml Triäthylamin zu. Man fügte unter Rühren bei -5O0C eine aus 4 ml Thionylchlorid und 25 ml Methylenchlorid bestehende Lösung zu. Man rührte die Mischung 2 Stdn. bei -150C bis O0C. Man fügte 50 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung viermal mit 50 ml Methylenchlorid. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Kallumcarbonat/wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand an einer Florisilsäule, wobei man Benzol als Eluierungsmittel verwendete. Es wurden 11,595 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-3)-äthylen erhalten.
IR(unverdünnt) ν 828, 759 cm"
HMR (CDCl5): <S2,l7ß(3H), 2
7,38-7,5Im(IH)
Beispiel 15
Man löste 10,886 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-3)-äthylen in 100 ml Methanol und setzte 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man kochte die Mischung 16 Stdn. und 40 Min. am Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Man destillierte den Rückstand unter vermindertem Druck und erhielt 7,178 g einer Fraktion mit einem Sdp. von 80 bis 95°C (überwiegend 93 bis 95°C)/0,12 mmHg. Aufgrund der folgenden Daten erwies sich das Produkt als das Methyla-methylthlo-(thienyl-3)-acetat. Analysenproben wurden durch erneute Destillation dieses Produkt erhalten.
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IR (unverdünnt): ^ 1738 cm
IiIR(CDCl3): <j2,O4s(3H), 3,72s(3H), 4,56s(lH), 'j ' 7,05-7,
jSlementaranalyse. für
berechnet: r 0,47,5Oj H,4,98; S,31*7O
gefunden: : 0,47,60; H,4,95; S,31,46 Beispiel 16
Man löste 5,045 g Methyl-«-inethylthio-(thienyl-3)-acetat In 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan und fügte 20 ml einer 2N wäßrigen Kallumhydroxldlösung zu. Man rührte die Mischung 3 Stdn. und 10 Min. bei Raumtemperatur. Man fügte 30 ml Wasser und 6 ml 3 X -verdünnte Schwefelsäure zu. Man extrahierte dann die Reaktions mischung dreimal mit 50 ml Dläthyläther. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert und man erhielt 3,291 g a-Methylthio-(thienyl-})-essigsäure in Form blafigelber Kristalle.
P.T 73,5- 7V>°C IH (KBr): 3400-2000, 1695, 1413, 1293» 1242, 1211,
1170 cm"1
MB (CDCl5): <S2f10s(3H), 4,56s(lH), 7,06-7,39πι(3Η), 9,86 ßreit (IH).
Elementaranalyse fürv ^β0^5 berechnetf. - ^, 0,44,66; H,4,28; S,34t06 t. ■ gefunden: r C,44,84; H,4,30; 8,33,80
Beispiel 17
Man löste 1,487 g a-Methylthio-(thlenyl-3)-ee*igeäure in 20 ml Methanol und fügte 10 mg Natriumwolframat und 2,5 ml einer JO £lgen wäßrigen Waeserstoffperoxldlöeung zu. Man rührte die Mischung 3 Tage. Man fügt« 50 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung viermal mit 80 al Methylenchlorid· Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat
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und engte unter vermindertem Druck ein. Die Kristallisation aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff ergab 950 mg a-Methylsulfonyl-(thienyl-3)-essigsäure in Form blaßgelber Kristalle.
-P^*- 123 -
IR (KBr): 3600-2100, 1720 (sh), 1696, l?08, 1125 cm"1 HMR Cd6-DMSO): £3,3Os(3H), 5,97s(lH), 7,59 dxd(lH,
J=2 .und 5Hz), 7)93 dxd (IH, J=3 -und 5Hz), 8,06 dxd(lH, J=2 und 3Hz). Elementaranalyse fUr.-■ C7H8O4S2: berechnete ·.■*.>: C,38,17; H,3,66; S,29,12 gefunden:;: C,38,12; H,3,64; S,29,15
Beispiel 18
Man löste 10,201 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(furyl-2)-Ethylen in 50 ml Methylenchlorid und fügte 8 ml Triäthylamln zu. Unter Rühren bei -10°C fügte man tropfenweise 4,4 ml Thionylchlorid und 25 ml Methylenchlorid zu. Man rührte die Mischung während 1,5 Stdn. bei -10 bis 00C und dann während 2 Stdn. bsi 00C bis Raumtemperatur. Man fügte 50 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung viermal mit 50 ml Methylenchlorid. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man chromatographlerte den Rückstand an einer Florlsilsäule, wobei man Hexan/Benzol als Eluierungsmittel verwendete und erhielt 5,670 g eines gelben Öls, das hauptsächlich aus 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(furyl-2)-äthylen bestand.
Das erhaltene Ol wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol versetzt. Man kochte die Mischung 15 Stdn. und 10 Min. am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Eluierungsmittel chromatographlert. Man erhielt ein blaßgelbes Öls, das
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hauptsächlich aus 3#811 g Methyl-a-methylthio-(furyl-2)-acetat bestand.
IR (unverdünnt):: 1744 cm"1 NMR (CDCl3): £2.O8s(3H), 3.73s(3H), 4.56s(lH),
6,29 dxd(lH, J=2 uriä3Hz), 6.41 dxd (IH, J=O.5und 3Hz), 7.34 dxd (IH, J=O. 5 und 2Hz).
Das erhaltene öl wurde in herkömmlicher Weise bei Raumtemperatur unter Verwendung von Kaliumhydroxid in 1,2-Dimethoxyäthan hydrolysiert. Die Kristallisation des erhaltenen Rohprodukts aus Hexan/Benzol ergab a-Methylthio-(furyl-2)-essigsäure.
'"--■ P;: 62.0 - 62.50C~ . ~^~ IR (KBr): 3300-2000, 1698 cm"1
NMR (CDCl5): £2.12s(3H), 4.58s(lH), 6.29 dxd (IH, J= 2 und 3Hz), 6.44 dxd (IH, J=I und 3Hz), 7-35 dxd (IH, J=I rund 2Hz), 9.50 breit (IH).
Elementaränalyse-für - τ CnHgO,S:
berechnet: .-v.ir C,48.82; H,4.68; S, 18.62 gefunden: 0,48.87; H,4.72; S,18.75
Beispiel 19
Man löste 659 mg a-Methylthio-(furyl-2)-essigsäure in 10 ml Methanol und versetzte mit 10 mg Natriumwolframat und 1,5 ml 35 #iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung. Man rührte die Reaktionsmischung 75 Stdn. bei Raumtemperatur. Man fügte 30 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung dreimal mit 50 ml Methylenchlorid. Man trocknete die organische Schicht über wasser-
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freiem Natriumsulfat und engte unter verminderten Druck ein. Das verbliebene öl kristallisierte bald. Die verbliebene ölige Substanz brachte man an einer nicht glasierten Porzellanplatte zur Absorption und erhielt 331 mg a-Methyl-sulfonyl-(furyl-2)-essigsäure in Form von Kristallen.
= F.:- 97,0 - 97,5°C
(aus-Chloroform/Benzol^
IH (KBr): 3600-2200, 1725(sh), 1707,
1133 cm-1
HMR (CDCl,): $3,O4s(3H), 5,19s(lH), 6,46 dxd (IH, . J=2 und 4Hz), 6,75 dxd(lH, J=I und 4Hz), 5,51 dxd(lH, J=I und 2Hz), _ __ 8,92S(IH).
Elementaranalyse für r OyHgO ^S: berechnet: — i C,41,17; H,3$95; S,15,7O gefunden: .. 0,44,11; H,3,82; S,15,58
Beispiel 20
Man löste 1,868 g 1-Methylsulfinyl-1-»ethylthio-2-phenyläthylen In 10 ml Methylenchlorid und fügte unter Rühren und unter ElekUhlung eine aus 0,71 ml Thionylchlorid und 6 ml Methylenchlorid bestehende Lösung tropfenweise im Verlauf von 30 Min. zu. Unter Eiskühlung wurde die Mischung 1,5 Stdn. gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Florisilsäule unter Verwendung von Benzol/Hexan als Elulerungsmittel chromatographiert. Man erhielt 1*494 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-phenylSthylen in Form eines farblosen 01s.
IR(unve'rdÜnnt): 2910, 1440, 850, 735, 69OcO-1
HMR (CDCl3): $2.17s(3H), 2,47s(3H), 7,38s(5H). Masserispektrumt- ■>' m/3 232 (M+ +2, 42%), 230 (M+, 99%),
180 (3736), 170(3736), 168 (Qnmdpealc),
133 (3*90. 89(46*). 709837/0803 .
Die Oxidation dieser Verbindung rait Wasserstoffperoxid in Gegenwart; von Natriumwolframat ergab 1-Methyl-sulfiny1-1-methyl· sulfonyl^-chlor^-phenyläthylen.
— . -F.: 1^3 - 1440C (aus ßenzol/Hexän) / IR (KBr): 1535, 1318, 1312 (sh), 1132, 1058, 980, 960, 743, 609, 540, 52O cm"1
NMR (CDCl3): tf3,24s(3H), 3,39s(3H), 7,2-7,6m(5H). Elementaranalyse file r C10H11ClO3S2:
berechnet:' C,43,08; H,3,98; S,23;O1
gefunden: 0,43,41; 11,3,92; S, 23,05
Beispiel 21
Man fügte 601 mg 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-phenyläthylen zu 10 ml Methanol und versetzte mit 0,1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol. Man kochte die Mischung 5 Stdn. am Rückfluß und engte unter vermindertem Druck ein. Man chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Eluierungsmittel und erhielt 420 mg Methyl-α-(methylthio)-phenylacetat in einer Ausbeute von 82 %,
IR(unverdünnt)O 1743cm"1
NMh (CDCl3): / 2,O3s(3H), 3,71s(3H), 4,5Os(IH), 7,15-7,5On(SH).
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Die Oxidation dieses Produkts mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natrlumwolframat in Methanol ergab ein Sulfonderivat.
F .X;■·'■'■'■ 104 - 105°C
(aus Tetrachlorkohlen&toff/Hexan)
IR (KBr): 1758, 1312, 1306 (sh), 1029 cm"1 NMR (CDCl,): cT%2i92s(3H), 3,S6s(3H), 4,99s(lH),
7,2-7,7m(5H).
Elementaranalyse für cio%2^4^: berechnet? C,52,62; 11,5,30; S, 14,05 gefunden: _r C,52,[39; H,5,27; S,14,01
Beispiel 22
Man löste 1,154 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-phenyläthylen in 15 ml Methylenchlorid und fügte 1 ml Triäthylamin zu. Unter Kühlen auf -15°C versetzte man mit 0,55 ml Phosphoroxychlorid. Man rührte die Mischung 1 Std. bei -15°C und dann 2 Stdn. bei Raumtemperatur. Man fügte j50 ml Wasser zu und extrahierte die Reaktionsmischung dreimal mit 30 ml Methylenchlorid. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde an einer Florisilsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert und man erhielt 1,180 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-phenyläthylen in 94 #iger Ausbeute,
Beispiel 23
Man löste 701 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen in 2 ml Chloroform und fügte 0,50 ml Triäthylamin zu. Man versetzte unter Rühren und unter Eiskühlung mit 5 ml einer Chloroformlösung von 380 mg Thionylchlorid während 10 Min.. Man rührte die Mischung weitere 50 Min. unter Eiskühlung und fügte Chloroform in einer ausreichenden Menge zu, um die Gesamtmenge der Mischung auf 50 ml einzustellen. Die Mischung wurde dann zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die orga-
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nische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Florisilsäule unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel Chromatograph!ert, wobei man 628 mg 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 84 % erhielt.
IR(unverdünnte .-. 1505, WO, 860, 850, 820, 795 760,
745 cm"1
NMR (CDCl3): $0,89α(6Η, J=6Hz), 1,6-2,Om(IH)1
• 2,12s(3H), 2,41s(3H), 2,44d(2H, J=7Hz),
6,97-7,36 A2B2 q (4H).
Massenspektrum: "- m/e 288 (M+ +2), 286 (Grundpeak» M )»
245, 243, 57.
Beispiel 24
Man löste 592 mg 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen in 6 ml wasserfreiem Methanol und versetzte mit 0,1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol.Man erhitzte die Mischung 5 Stdn. unter Rückfluß, engte unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an einer Silicagelsäule, wobei man Benzol als EluierungsmJtfcel verwendete. Man erhielt 471 mg Methyl-α-methylthio-(p-isobutylphenyl)-acetat in Form eines farblosen Öls in 90 #iger Ausbeute.
IR(unverdünnt): - 1745» 1150, 1010 cm"1 NMR (CDCl3): <£ 0,89d(6H, J=6Hz), 1,5-2,Im(IH),
2,06s(3H), 2,43d(2H, J=7Hz), 3r73s(3H), 4r4?s(lH), 7,0-7,5 A2B2q(4H).
MassenspektrutiK m/e 252 (M+), 205, 193 (Grundpeak)·.
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Beispiel 25
Man löste 4,56 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(m-phenoxyphenyl)-äthylen in 40 ml Methylenchlorid und fügte 2 ml Pyridin zu. Unter Rühren und unter Eiskühlung versetzte man tropfenweise im Verlauf von 5 Min. mit 10 ml Methylenchloridlösung von 2,15 g Thionylchlorid. Die Mischung wurde eine weitere Std. unter Eiskühlung gerührt und Methylenchlorid in einer ausreichenden Menge zugefügt, um die Gesamtmenge der Mischung auf 80 ml einzustellen. Die Mischung wurde dann dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Florisilsäule unter Verwendung von Hexan/Benol als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt 3,403 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(m-phenoxyphenyl)-äthylen In Form eines üls in 70 #iger Ausbeute. Man erhielt Analysenproben durch Kurzwegdestillation dieses Produkts [16O bis 18O°C (Badtemperatur)/0,01 mmHg].
IR(unverdünnt): 1590, 1580, 1490, 1480, 1430, 1255ι
; 840, 760, 690 cm"1. ■
5 ,, 2;40s(3H),· 6f8-7,%i(9H).
Elementaranalyse für ci6H15C10S2: berechnet:... ... C,59,52; H,4,68; S,19r86 gefunden: "- 0,59,43', H,4t50; B.19,91
Beispiel 26
Man fügte 15 ml wasserfreies Methanol zu 2,781 g (8,61 mMol) 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(m-phenoxyphenyl)-äthylen und versetzte mit 0,3 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol. Man erhitzte die Mischung 4 Stdn. zum Rückfluß. Man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Eluierungsmittel. Man erhielt 2,284 g Methyl-α-methylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat in Form eines Öls in
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Ho
92 £iger Ausbeute. Nan erhielt Analysenproben durch einfache Destillation dieses Produkts [140 bis 16O°C (Badtemperatur)/ 0,02 mmHg].
IR(unverdünnt): - 1740, 1585, 1490, I25O, 1150, 760,
690 cm"1 .
NMR (CDCl5): <T2,C4s(3H), 3,68s(3H), 4,42s(lH),
6,8-7,4ιη(9Η).
Elementaranalyse für ^16H16^3^:
berechnet: . - _...-- 0,66,64; H, 5,59; S,11,12
gefunden: 0,66,4.5; H, 5,47; S, 10,88
Beispiel 27 Methode A
Man löste 1,500 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-dimethylaminophenyl)-äthylen in 50 ml Chloroform und fügte 1,5 ml Triäthylamin zu. Unter Rühren bei -2O0C versetzte man tropfenweise im Verlauf von 5 Min. mit 0,7 ml Thionylchlorid. Man rührte die Mischung bei dieser Temperatur während 1 Std. und dann 2 Stdn. bei Raumtemperatur. Man fügte 50 ml Wasser zu. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und man fügte 20 ml Methanol und 1 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol zu. Man erhitzte die Mischung während 14,5 Stdn. zum Rückfluß und engte unter vermindertem Druck ein. Man versetzte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und rührte die Mischung für eine Weile, wonach man dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahierte,
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270950*
Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« unter vermindertem Druck eingeengt und an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Methylenchlorld als Eluierungs· mittel chromatographiert. Man erhielt 715 mg Methyl-α-methylthio-(p-dimethylaminophenyl)-acetat in Form blaßgelber Kristalle in 51 £lger Ausbeute.
Methode B
Man fügte 50 ml einer 1,1N methanolischen Chlorwasserstofflösung zu 3,547 g 1-Methylsulfinyl-1-methyl-thio-2-(p-dimethylaminophenyl)-äthylen und erhitzte die Mischung 13 Stdn. zum Rückfluß. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurde eine gesättigte wäßrige Natrlumbicarbonatlösung zu dem Rückstand zugegeben,bis keine Schaumbildung mehr stattfand. Der ausgefallene? Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die Umkristalllsation des erhaltenen Feststoffs aus Hexan ergab 2,697 g Methyl-a-methyl thio-(p-dimethylaminophenyl)-acetat in Form farbloser Kristalle in 81 #iger Ausbeute.
*D: 8Ο/5 - 81.50C
IB (Nujol): I73O cm"1
NMR (CDCl5): ^'2,028(3H), 2,89s(6H), 3,66s(3H). ." ; . 4,4Os(IH), 6,62d(2H, J=9Hz), 7,
(2H, J
Elementaranalys.e für
berechnet:- - - ;. .: C,60,22; H,7^16; N, 5,85; S,13,40 gefunden:· . C,60,13; H,7,00; N,5j68; S,13,35
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Beispiel 28
Man löste 1,215 g Methyl-oc-methylthio-(p-dimethylamlnophenyl)-acetat in 20 ml Methanol und versetzte mit 30 ml einer 10 #igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Man rührte die Mischung 14 Stdn. bei 70°C. Man säuerte die Mischung mit konz. Salzsäure auf
pH 5 an und extrahierte kontinuierlich mit Äthylacetat. Man
trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erzielte 0,951 g α-Methylthio-(p-dimethylaminophenyl)-essigsäure in 83 #iger Ausbeute.
- ^ &M-: 98,0 - 99,O°C (aus Oiäthylätiier)
IR (Nujol): 3ΟΟΟ-25ΟΟ,.1730, 1690 cm"1
MMH" (CDCl3):iT 2,068(3H), 2,89s(6H), 4$39
6f65d(2H, J=9Hz), 7,26d(2H,
7,5 breit s(lH).
Elemsntaranalyse-füjr«r C^H-jcNOgS:
berechnet: ■·--- C,58f6^; H,6,71; N,6,22; S,14j23
gefunden.!:: C,58j67; H,6,72; N,6,13; S,l*,09
Beispiel 29
Man löste 105 mg Methyl-α-methylthio-(p-dimethylaminophenyl)-acetat In 10 ml Methanol und versetzte mit 8,2 mg Natriurawolframatdihydrat und 0,6 ml einer 30 ^igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung. Man rührte die Mischung 60 Stdn. bei Raumtemperatur. Das verbliebene Wasserstoffperoxid wurde mit Natriumthiosulfat zersetzt und man fügte 20 ml Wasser zu der Mischung zu. Diese wurde dann dreimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte
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27095(H
unter vermindertem Druck ein. Das Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol ergab 76 mg Methyl-<x-methylsulfonyl-(p-dimethylaminophenyl)-acetat in 63,5 #iger Ausbeute.
)s>
F.:: 156,0 - 156,5°C (aUs' Hexan)s
IR (N ujol): 1755 cm"1
NMR (0DCl3):cT*2,8^s(5H)» 2,95s(6H), 5,78s(5H), 4,82s(lH), 6,66d(2H, J=8,5Hz), 7,35d(2H, J=8,5Hz). Elementaranaiyee für ,· C-L2 Hi7N0^S: berechnet: .■_. C, 55,12; Η,6,32; Ν, 5,16 gefunden:,,,. 0,52,96; H,6f24; ΝΛ
Beispiel 30
Man löste 892 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(p-aminophenyl)-äthylen in 90 ml Methanol und versetzte mit 10 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol. Man erhitzte die Mischung 18 Stdn. unter Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und versetzte den Rückstand mit 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Die Mischung wurde dann dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 786 mg Methyl-α-methylthio-(p-aminophenyl)-acetat in Form eines blaßgelben Öls In 95 #iger Ausbeute.
709837/0803
;: 157 - 159°C/1,O mmHg IR(unverdünnt): , 5500-3200, 1730 cm" ,
HMR (CDCl5): $2,O4s(3H), 3,38 ·* (2H), 3,72s(3H) 4,4Is(IH), 6,670(2H, J=8,5Hz), 7,23d (2H, J=8,5Hz).
Elementaranalysenfür. cioH13ND2S: berechnet: C,56,85; H,6j20; N,6,63; S,15,17
gefunden: C,56,90; H,6,17; N,6,69; S,14j94
Beispiel 31
Man löste 47 mg 1-Methylsulflnyl-1-methylthio-2-(p-aminophenyl)-äthylen In 2,0 ml Äthanol und fügte 0,4 ml konz. Salzsäure (ca. 11N) zu. Man erhitzte die Mischung 7 Stdn. zum Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druok eingeengt und man versetzte den Rückstand mit einer gesättigten wäßrigen Natriumblcarbonatlösung. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Benzol) gereinigt, wobei man 41 mg Äthyl-a-methylthio-(p-aminophenyl)-acetat in Form eines blaßgelben Öls in 88 £lger Ausbeute erhielt.
IR(unverdünnt)iVt 3370, 1727* 1620, 1S15,. 1290, II50 cm"1
NMR (CDCl,): ^2,028(3H), l,22t(3H, J=7,5Hz), 4,14q (2H, J=7,5Hz), 4^35s(lH)> 6?58d(2H, J=8,5Hz), 7,21d(2H, J=8,5Hz), 3,65 breit (2H)
Massensprektrumr- m/e 225 (M ), 178 (orundpeak)", ^ 152, 136, 106.
709837/0803
Beispiel 32
Man wiederholte die Methode A von Beispiel 27 mit Ausnahme dessen, daß man 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-[3-chlor-4-(piperidinyl-1)-phenyl]-äthylen anstelle von 1-Methylsulfinyl-1-methylthlo-2-(p-dimethylamlnophenyl)-äthylen verwendete, um hierdurch Methyl-oc-methylthiq- 3-chlor-4-(piperidinyl-1 )-phenylacetat in Form eines Öls zu erhalten.
Man verwendete die Methode B von Beispiel 27, um MethyI-a-methy1-thio-3-ohlor-4-(piperidinyl-1)-phenylacetat wie folgt zu erhalten:
Man fügte eine 1,1N methanolische Chlorwasserstofflösung zu 64,1 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-[3-chlor-4-(piperidinyl-1)-phenyl]-äthylen und erhitzte die Mischung während 30 Stdn. unter Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und fügte eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu. Man extrahierte die Mischung mit Methylenchlorld. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Man trennte den Rückstand ab und reinigte ihn durch DUnnschichtchromatographie (Silicagel, Hexan), wobei man 32 mg Methyl-α-methylthio-[3-chlor-4-(piperidinyl-1)-phenyl]-acetat In Form eines Öls in 52 #iger Ausbeute erhielt.
IR(unverdünnt):- 2920, 1740, 1605, I5OO cm"1 NMR \CDCl3): tf2,10s(3H), l5«3-2j0m(6H)» 2;8-3j2m(4H),
3,76s(3H)> 4-52?s(lH), 6,9-7,
Massensprektrum: - m/e (M+, 7?0» 268 (35%)» 267
266 ( Grundpeak), 208 (11%).
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Beispiel 33
Man löste 4,48 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-(m-benzoylphenyl )-äthylen in 20 ml Methylenchlorid und fügte 3 ml Pyridin zu. Unter Rühren und unter Eiskühlung fügte man im Verlauf von 5 Min. 3 ml einer 1,86 g Thionylchlorid enthaltenden Methylenchloridlösung zu. Unter Eiskühlung wurde die Mischung weitere 30 Min. gerührt. Man fügte 20 ml Methylenchlorid zu und wusch die Mischung dreimal mit 10 ml Wasser. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man chromatographierte den Rückstand an einer Florisilsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Eluierungsmittel. Man erhielt 3*57^ g 1,1-Bis-(methylthio)-2-chlor-2-(m-benzoylphenyl)-äthylen in Form farbloser Kristalle in 75 #iger Ausbeute.
F.: 94 - 96?C ( aus Methanol)
IR (KBr): 1655, 1295, 1215, 760, 720, 650 cm"1 NMR (CDCl5): 4 2^s(JH), 2,41s(3H), 7;3-7,9m(9H), = Elementaranaly§e..für "· C
berechnet: C,60,97; H,4,52; S,19,15 gefunden: C,60;88; 11,4,56; S, 19,27
Beispiel 34
Man fügte 20 ml wasserfreies Methanol zu 3,429 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-ChIOr-S-(m-benzoylphenyl)-äthylen und versetzte mit 0,3 ml mit Chlorwasserstoffgestättigtem Methanol. Man erhitzte die Mischung 7 Stdn. zum Rückfluß. Man destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und chromatographierte den Rückstand an einer Silicagelsäule, wobei man Benzol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendete.Man erhielt 2,474 g Methyl-α-methylthio-(m-benzoylphenyl)-acetat in Form eines Öls in 81 #iger Ausbeute. Man erhielt Analysenproben durch Kurzwegdestillation dieses Produkts [16O bis 18O°C (Badtemperatur)/ 0,01 mmHg].
709837/0803
IB(unverdünnt): * 1740, 1660, 1280, 1150, 710 cm"1 HMR (CDCl5): £2t06s(3H), 3,7Os(3H), 4,52s(lH),
7,3-7,9m(9H).
Elementaranalyse für - C^«H^0jS: berechnet: - · C,67,97; H,5j37; S,10,68 gefunden: - C,67j84; H,5,19; S,10,50
Bezugsbeispiel 2 In diesem Beispiel wurde ein neues Cephalosporin, nämlich
7-[a-Methylthio-(thienyl-2)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure hergestellt.
Man löste 1 mMol oc-Methylthio-(thienyl-2)-essigsäure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und fügte zu dieser Lösung 1,1 mMol Triäthylamin und 1,1 mMol Pivaloylchlorid bei -15°C. Man rührte die Mischung eine weitere Std. und kühlte mit Trockenels-Aceton auf -40°C ab. Man fügte eine durch Rühren von 1 mMol 7-ACA und 1 mMolHexamethyldisilazan in 5 ml Acetonitril während 30 Min. bei 10°C erhaltene Lösung zu der gekühlten Lösung und rührte die erhaltene Mischung während 90 Min. bei -k& bis -30°C und anschließend während 90 Min. bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Man fügte Äthylacetat zu dem Rückstand und wusch die Mischung mit 1N Salzsäure und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Die Xthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man verfestigte den Rückstand aus Petroäther und erhielt das Endprodukt.
TLC"*: Rf=0,50
IR (Nujol): 532^0, 1760, 1730, 1640,1595»
1220, 1030, 720 cm"1
* Bei der DUnnschlchtchromatographie wurde elnssilicagelplatte (20 cm Platte) als Träger verwendet und ein Lösungsmittel, bestehend aus Benzol/Dioxan/Essigsäure/n-Butanol im Verhältnis 60/25/12/4. 709837/0803
Bezugsbeispiel 3 Synthese von Ibuprofen:
Stufe 1
Man löste 471 mg Methyl-a-methylthio-Cp-isobutylphenylJ-acetat in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid und fügte unter Rühren und unter Eiskühlung 75 mg Natriumhydrid (Gehalt von 65 %) zu. Es entwickelte sich unmittelbar darauf Wasserstoff. Nach 10-minütigem Rühren der Mischung ließ die Wasserstoffentwicklung nach. Man fügte 0,25 ml Methyljodid zu und rührte die Mischung während 30 Min. unter Eiskühlung und anschließend während 40 Min. bei Raumtemperatur. Dann fügte man JO ml einer wäßrigen Lösung von 0,5 g Ammoniumchlorid zu und extrahierte die Mischung dreimal mit 20 ml Diäthyläther. Die organische Schicht wurde zweimal mit 10 ml V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Silieagelsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elulerungsmittel chromatographiert. Man erhielt 422 mg Methyl-α-(p-isobutylphenyI)-Ct-(methylthio)-propionat in Form eines farblosen Öls in 85 £iger Ausbeute.
Sdp.:118 - 120°C/0,l mmHg .
IR(unverdünnt):. 1735, 1245, 1105 cm"1
NMB (CDCl3): $0,88d(6H, J=6Hz), l,78s(3H), l,97s(3H), 1,5-2,Om(IH), 2,45d(2H, J=THz), 3,76s(3H), 7,0-7,5 A^q^H).
Massensprektrum:· m/e 266 (M+)f 251, 219 (orundpeafeh
207, 191»
Stufe 2
Man fügte 2 ml Wasser und 4 ml Methanol zu 420 mg Me thyl -α- (pisobutylphenyl)-cc-(methylthio)-propionat. Anschließend fügte man 280 mg Kaliumhydroxid ( Gehalt von 85 %) zu und rührte die Mischung während 2,5 Stdn. bei 6O0C. Die Reaktionsmischung, die anfänglich heterogen war, wurde gleichförmig. Man fügte 30 ml Wasser zu und extrahierte die Mischung mit 10 ml Methylenchlorid.
709837/0803
Die wäßrige Schicht wurde mit konz. Salzsäure auf einen pH von angesäuert und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, um den Diäthyläther zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man 39^ mg rohe a-(p-Isobutylphenyl)-α-(methylthio)-propionsäure in Form eines Öls in 99 #iger Ausbeute. Das öl kristallisierte bald und die Umkristalli· sation aus Wasser/Methanol ergab farblose Kristalle mit einem P. von 89 bis 92°C.
IR (KBr): 3ΟΟΟ-25ΟΟ, 1695, 1295, 1275, 9^0 cm"1. NMR (CDCl3): ,£0,900(611, J=6Hz), 1,5-2,Om(IH),
lr80s(3H), 2,O2s(3H), 2,46d(2H, J=?Hz),
7,0-7,5 A2B2Q(^H), 13,9s(lH).
Stufe 3
Man löste 387 mg α-(p-Isobutylphenyl)-α-(methylthio)-propionsäure in 3 ml Essigsäure und fügte 200 mg Zinkpulver zu. Man erhitzte die Mischung während 2 Stdn. unter Rückfluß. Man fügte weitere 200 mg Zinkpulver zu und erhitzte die Mischung während 18 Stdn. unter Rückfluß. Das agglomerierte Zinkpulver wurde pulverisiert und die Mischung erneut während 20 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Man fügte 30 ml Wasser und 20 ml Äther zu und trennte Unlöslichkelten durch Filtration ab. Danach versetzte man mit konz. Salzsäure, um den pH der Mischung auf 1 einzustellen und extrahierte diese viermal mit 20 ml Diäthyläther. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Diäthyläthers und der Essigsäure eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 319 mg α-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure In Form eines Öls, das bald kristallisierte. Die Rohproduktausbeute betrug 100 %. Die Umkristallisation aus Hexan ergab farblose Kristalle mit einem F. von 74 bis 760C. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts waren mit denjenigen der authentischen Probe Identisch.
709 837/0803
SO
Bezugsbelsplei 4
Synthese von Fenoprofen:
Stufe 1
Man löste 1,963 g Methyl-a-methylthio-(rn-phenoxyphenyl)-acetat in wasserfreiem Dimethylformamid und fügte unter Eiskühlung 28o mg Natriumhydrid (Gehalt von 65 %) zu. Man rührte die Mischung 10 Min..Dann fügte man 0,60 ml Methyljodid zu und rührte die Mischung unter Eiskühlung während 5 Min. und anschließend während 30 Min. bei Raumtemperatur. Nach Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung (5OO mg/40 ml) wurde die Reaktionsmischung dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Man trocknete das Produkt über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert und man erhielt 1,93DgMethyl-a-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat in Form eines Öls in 94 #iger Ausbeute. Die Destillation dieser Substanz ergab eine bei 147 bis 149°C/O,8 mmHg siedende Fraktion.
IR(unyerdünnt): 1735, 1585, WOV 1240, 1110, 950, 760,
695 cm"1 ■
1NMR(CDCl5): <?l,74s(3H), l,96s(3H), 3,60s(3H), 6,7-7,4m(9H).
Elementaranalyse für - 0I7Hl8°3S:
berechnet: - 0,67,52; H,6,00; S,10,60
gefunden: C,67,56; H,5,88; S,10,47
Stufe 2
Man fügte 4 ml Methanol und 2 ml Wasser zu 663 mg Methyl-α-methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat und versetzte anschließend mit 300 mg Natriumhydroxid. Man erhitzte die Mischung 2 Stdn. unter Rückfluß. Die Mischung wurde dann mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Man säuerte die wäßrige Schicht mit ca. 1 ml konz. Salzsäure an und extrahierte dreimal mit 20 ml Diäthyläther .Die organische Schicht
709837/0803
5A
wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter vermindertem Druck ergab 628 mg a-Methylthio-cc-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure In Form eines öle In 99 £lger Ausbeute. Dieses Produkt kristallisierte beim Stehenlassen bei Raumtemperatur. Die Umkristalllsatlon aus Hexan/Tetrachlorkohlenstoff ergab farblose Kristalle mit einem F. von 87 bis 880C.
IR (KBr): 3IOO-25OO, 1695, 1595, 1585, IW, 1255, 950, 750, 705, 690 cnT1
MMR (CDCl5): tfl,78s(3H), 2,O4s(5H), 6r8-7,4m(9H), : 10,30 breit" s(lH).
' Elementaranalyse für C16H16°3S: berechnet: _... C,66,64; H,5,59; S,11,12 gefunden: C,66,39; H,5T52·, S,11,04
Stufe 3
Man fügte 1,5 ml Wasser und 1,5 ml konz. Salzsäure zu 432 mg α-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionsäure und versetzte dann mit 300 mg Zinkpulver. Man erhitzte unter Rühren die Mischung 2,5 Stdn. zum Rückfluß. Man fügte 10 ml Wasser und 30 ml Dläthyläther zu der Reaktionsmischung. Man trennte unlösliohe Bestandteile durch Filtrieren ab. Das Filtrat wurde dreimal mit 80 ml Dläthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhielt 364 mg α-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure
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In Form eines Öls. Die Ausbeute betrug 100 %.
Bezugsbeispiel 5
Synthese von Indoprofen:
Stufe 1
Man löste 76O mg Methyl-a-methylthio-(p-aminophenyl)-acetat und 535 mg Phthalsäureanhydrid in 8 ml Essigsäure und erhitzte die Lösung 4 Stdn. zum Rückfluß. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und fügte 100 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zu. Man extrahierte die Mischung einmal mit 20 ml Methylenchlorid und dann zweimal Jeweils mit 10 ml Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,222 g>Methyl-a-methylthlo-(p-phthalimidophenyl)-acetat in Form farbloser Kristalle in 99#5 #iger Ausbeute.
.-. . _....F'it' 168 - 169°C ( aus Methanol)" , IR (KBr): 1785 .(w), 1765 (w), 1740, 1715 cm"1 NMR (CDCl5): i2,lls(3H), 3,76s(3H),· 4-,55b(1H), ·
7,48d(2H, J=8,5Hz), 7,60d(2H, J=8,5Hz), t 7,74-8,00m(4H).
Elementaranalyse fürr ci8Hl5N04S: berechne'ti - C,63,33; H,4f43; N1^1IO gefunden: ~ C,63f27; H,4550; N,4,01
Stufe 2
Man löste 978 mg Methyl-α-methylthio-(p-phthalimidophenyl)-acetat in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid und versetzte unter Eiskühlung mit 120 mg Natriumhydrid (Gehalt von 65 Ji). Man rührte die Mischung 10 Min.. Anschließend fügte man nach und nach 0,25 ml MethylJodid zu. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur eingestellt und die Mischung 5 Min. gerührt. Man versetzte mit einer wäßrigen Ammoniumehloridlösung (500 mg/50 ml)
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und extrahierte die Mischung viermal mit 20 ml Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Hexan gewaschen und ergab 788 mg Methyl-a-methylthio-a-Cp-phthalimidophenyl)-propionat in Form farbloser Kristalle in 77 #iger Ausbeute.
. ■■:;■: .. ' P.;.: 142 - 145 0C (aus Äthanol) IH (KBr): 1790, 1770, 1735» 1720, 15IO, 1390, 1250, n05i 890, 725 cm"1
NMR (CDCl5): J l,79s(3H). ly99s(3H), 3,74s(3H),
7,3-8,0m(8H).
Massensprektrum; m/e 355 (M )■> 308 (Orundpeak),
2,96, 280, 248. .
Stufe 3
Man fügte 1 ml Methanol und 1 ml Wasser zu 178 mg Methyl-amethylthio-a-(p-phthalimidophenyl)-propionat und versetzte dann mit 80 mg Natriumhydroxid. Die Mischung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur und dann 30 Min. bei 50 bis 60°C gerührt. Man fügte konz. Salzsäure zu, um den pH der Mischung auf 1 einzustellen, wobei farblose Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 15 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die Menge der erhaltenen getrockneten Kristalle betrug 152 mg.
130 mg dieser Kristalle, 300 mg Zinkpulver und 20 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden zu 1,5 ml Essigsäure gefügt und die erhaltene Mischung während 5 Stdn. unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem KAhltn wu^m "io rü Methylenchlorid und 20 ml
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Wasser zugegeben. Man trennte den unlöslichen Niederschlag durch Filtrieren ab. Das FiItrat wurde mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 86 mg a-[p-(1-0xo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure in 78 #iger Ausbeute.
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Claims (4)

Patentansprüche SSBS=S====:
1.) Verfahren zur Herstellung von (x-(Alkylthio)-essigsäurederivaten der Formel
(IIIa)
worin R eine Thienyl-, Furyl- oder Arylgruppe bedeutet und R und
R eine Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein α-Chlorketenmercaptal der Formel
SR1
RC=C < ι
- Cl SR
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol der Formel
R2OH
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 1500C durchgeführt wird.
5.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol im Überschuß als Lösungsmittel verwendet wird und die Umsetzung in diesem durchgeführt wird.
4.) Verfahren zur Herstellung eines (x-(Alkylthio)-essigsäurederivats der Formel
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RCHC SR1
(HIa)
worin R eine Thienyl-, Furyl- oder Arylgruppe bedeutet und R1
und R eine Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketenmercaptal-S-oxid der Formel
/srL , χ
RCH=C^ , (D ·
.x SOR1
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Säurechlorid unter Bildung eines a-Chlorketenmercaptals der Formel
.SR1
RC=C (II)
ei Nsr1
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das α-Chlorketenmercaptal mit einem Alkohol der Formel o
R^OH
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurchgekennzeichnet, daß die Umsetzung des Ketenmercaptal-S-oxids mit dem Säurechlorid bei einer Temperatur von -1000C bis Raumtemperatur durchgeführt wird.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Ketenmercaptal-S-oxids mit dem Säurechlorid in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor durchgeführt wird.
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COPY
7.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurechlorid Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid ist.
8.) Verfahren zur Herstellung eines cc-(Alkyl thio)-essigsäurederivats der Formel
KCHCtT
I τ OH
SIr
worin R eine Thienyl-, Puryl- oder Arylgruppe bedeutet und R eine Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
IiCIiC <
SR1
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
ρ
und R eine Alkylgruppe bedeutet,hydrolysiert.
9.) Verfahren zur Herstellung eines cc-(Alkylsulfinyl)-essigsäurederivats der Formel
(IIIc)
worin R eine Thienyl-, Furyl- oder Arylgruppe bedeutet und R ρ
und R eine Alkylgruppe darstellen, oder eines cc-(Alkylsulfonyl)· essigsäurederivats der Formel
^ o (II Id) I , COT
O=SR1
Il
1 2
worin R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
709837/0803
CX)PY
27095(U
(ΙΙΙο)
3RJ
1 2
worin R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Oxidationsmittel in einer Menge von ca. 1 Mol Äquivalent zur Herstellung des Derivats der Formel IHc und zumindest 2 Mol-Äquivalenten zur Herstellung des Derivats der Formel IHd oxidiert.
10.) Verfahren zur Herstellung eines a-(Alkylsulfinyl)-essigsäurederivats der Formel
RCHC T^ (HIe)
I Ί OH
SR1
Il
worin R eine Thienyl-, Furyl- oder Arylgruppe bedeutet und R eine Alkylgruppe darstellt, oder eines a-(Alkylsulfonyl)-essigsäurederivats der Formel
I , OH
SR-1
Il
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
RCHCtf ρ (HIa) I -, ^^
SR1
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und
R eine Alkylgruppe bedeutet, in beliebiger Reihenfolge hydrolysiert und oxidiert, wobei die Oxidation unter Verwendung eines
709837/0803
COPY
270950;
Oxidationsmittels in einer Menge von ca. 1 Mol—Äquivalent zur Herstellung des Derivats der Formel IHe und zumindest 2 Mol-Äquivalenten zur Herstellung des Derivats der Formel Ulf verwendet wird.
11.) Neue Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom in α-Stellung, dargestellt durch die B'ormel
(HI0) °
I ,
SR
worin R° eine Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Isobutylphenyl oder Benzoylpheny1gruppe oder die Gruppe der Formel
4 5
worin R und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe Dilden, darstellt, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, R eine Alkylgruppe darstellt, V? ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und η eine ganze Zahl, nämlich O, 1 oder 2 ist.
709837/0803
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