CH631440A5 - Verfahren zur herstellung neuer essigsaeure-verbindungen. - Google Patents

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CH631440A5
CH631440A5 CH273577A CH273577A CH631440A5 CH 631440 A5 CH631440 A5 CH 631440A5 CH 273577 A CH273577 A CH 273577A CH 273577 A CH273577 A CH 273577A CH 631440 A5 CH631440 A5 CH 631440A5
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methylthio
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Genichi Tsuchihashi
Katsuyuki Ogura
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Sagami Chem Res
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung aromatischer Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom in a-Stellung.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Essigsäurederivate der Formel
O
RCHC^ (III)
| OR3 SR1
I!
(0)n sind durch ein Schwefelatom in der a-Stellung des Essigsäuremoleküls charakterisiert. In Formel (III) bedeutet R Aryl, Thienyl oder Furyl, R1 eine Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe und n steht für eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2. Die Gruppen R, R1 und R3 können ihrerseits durch Substituen-ten substituiert sein, die nicht direkt an der Reaktion teilnehmen. Spezifische Beispiele für die Arylgruppe, dargestellt durch R sind die Phenylgruppe und durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aroyl oder Amino substituierte Phenylguppen. Unter amino-substituierte Phenylgruppe wird eine Phenylgruppe verstanden, die durch primäres, sekundäres oder tertiäres Amino substituiert ist und der folgenden Formel entspricht
X
worin R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellen, oder zusammen eine Alkyl en-gruppe bedeuten und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (III) sind vielseitig verwendbare Zwischenstufen zur Herstellung der verschiedensten organischen Verbindungen, insbesondere von Pharma-zeutika. Ihre Nützlichkeit soll im folgenden kurz beschrieben werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R Thienyl, oder Furyl darstellt, sind neue Verbindungen, die zu Heilmitteln umgesetzt werden können. Verbindungen, die aus der Kondensation der genannten Verbindungen mit der Aminogrup-pe in 7-Stellung von 7-Ammocephem-Derivaten weisen ein breites antibakterielles Spektrum auf und sind insbesondere wirksam als antibaktierelle Stoffe gegen gram-positive Bakterien wie Staphylococcus epidermidis, Sarcina lutea Und Coryne-bacterium diphtheriae und gram-negative Bakterien wie Shigella flexineri, Proteus vulgaris und Escherichia coli (siehe Vergleichsbeispiel 2).
Verbindungen der Formel (III), worin R eine Phenylgruppe bedeutet, sind bekannt und es' ist ebenfalls bekannt, dass diese Verbindungen wirksam sind als chemische Modi-fikatoren für Penicillin und Cephalosporine, die ß-Lactam-Typus Antibiotika sind (DE-OLS 1 933 629 und JA-PS 49789/73 und 59386/75).
Verbindungen der Formel (III), worin R eine Alkyl-, Benzoyl- oder Phenoxy-substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind neue Verbindungen und können in nützliche Heilmittel umgesetzt werden. Zum Beispiel kann a-(p-Isobutyl-phenyl)-propionsäure und ihre Ester leicht in der Weise hergestellt werden, dass eine Methylgruppe in a-Stellung eines Essigsäure-Derivats der Formel (III), worin R eine
Isobutylphenylgruppe darstellt, eingeführt wird, worauf das erhaltene Produkt reduktiv desulfurisiert wird (siehe Vergleichsbeispiel 3). Diese Verbindung wird Ibuprofen genannt und ist bekannt für ihre entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung.
In gleicher Weise kann Methylierung und reduktive De-sulfurisierung einer Verbindung der Formel (III), worin R eine Phenoxyphenylgruppe bedeutet, leicht durchgeführt werden, wobei «-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure oder sein Ester erhalten wird (siehe Referenzbeispiel 4). Dieses Produkt wird Fenoprofen genannt und hat die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie Ibuprofen.
Bei analogem Vorgesehen kann man a-(m-Benzoylphe-nyl)-propionsäure und ihre Ester erhalten, die als Ketoprofen bekannt sind und die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie Ibuprofen aufweisen.
Die konventionellen Verfahren zur Herstellung der genannten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen sind kompliziert und für die industrielle Durchführung mit Nachteilen behaftet. Da die genaue Kenntnis dieser Nachteile für das Verständnis der Vorteile der vorliegenden Erfindung von Bedeutung ist, sollen diese bekannten Verfahren nachfolgend eingehend beschrieben werden.
Typische Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen sind die folgenden:
(A) Ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass ein p-Isobutylphenylessigsäureester mit einem Dialkyl-carbonat in Gegenwart einer Base zum entsprechenden Ma-lonsäureester umgesetzt wird, worauf dieser Malonsäure-ester mit Methyljodid methyliert wird, worauf das methy-lierte Produkt hydrolysiert wird und das erhaltene Hydro-lysat pyrolysiert wird, wobei die gewünschte Propionsäure erhalten wird (GB-PS 971 700/64 und JA-PS 7491/65).
(B) Ein Verfahren, das darin besteht, dass p-Isobutyl-acetophenon in das entsprechende Hydantoin durch die Wirkung von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat übergeführt wird, worauf das Hydantoin durch Hydrolysieren in eine a-Aminosäure übergeführt wird, worauf diese zur Di-alkylaminoverbindung alkyliert wird und anschliessend zur a-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure reduziert wird (JA-PS 18105/72).
(C) Ein Verfahren, das darin besteht, dass p-Isobutyl-acetophenon und Monochloressigsäureester in einer Darzen-Reaktion zum entsprechenden Epoxycarbonsäureester umgesetzt wird, worauf das erhaltene Produkt hydrolysiert, das Hydrolysat decarboxyliert wird, wobei a-(p-Isobutylphenyl)--propionaldehyd erhalten wird, der anschliessend durch Oxi-dation zur gewünschten Propionsäure übergeführt wird (JA-PS 24550/72).
Alle diese bekannten Verfahren gehen von p-Isobutyl-acetophenon aus. p-Isobutylacetophenon kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion von Isobutylbenzol mit Acetyl-chlorid hergestellt werden. Durch die Tatsache, dass Aluminiumchlorid für diese Reaktion in einem Anteil von mehr als 1 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung verwendet wird, ist dieses Verfahren für die Anwendung in industriellem Massstab schleeht geeignet, da wegen der Bildung von grossen Mengen von Aluminiumhydroxid die Isolierung des gewünschten Produkts schwierig wird und ebenfalls Probleme mit der Weiterverarbeitung der Nebenprodukte entstehen.
Konventionelle Verfahren zur Herstellung von Fenoprofen sind die folgenden.
(1) Ein Verfahren, das darin besteht, dass m-Phenoxy-acetophenon mit Natriumborhydrid zu m-Phenoxy-a-phen-äthylalkohol reduziert wird, worauf dieser mit Phosphor-tribromid zu m-Phenoxy-a-Phenäthylbromid, dieses Bromid mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid unter Erwärmen umgesetzt wird und schliesslich das erhaltene Produkt mit
5
10
15
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25
30
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40
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65
631440
4
Natriumhydroxid zum gewünschten a-(m-Phenoxyphenyl)--propionsäure hydrolysiert wird (US-PS 3 600 437).
(2) Ein Verfahren, das darin besteht, dass m-Methyl-diphenyläther mit N-Bromsuccinimid zu m-(Brommethyl)--diphenyläther bromiert wird, mit Natriumcyanid in Dime-thylsulfoxid zu m-(Cyanomethyl)-diphenyläther umgesetzt wird, zu Äthyl-a-(m-phenoxyphenyl)-acetat hydrolysiert und verestert wird, mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von metallischem Natrium zu Diäthyl-2-(m-phenoxyphenyl)--malonat, durch Umsetzen des Produkts mit Methyljodid zu Diäthyl-2-methyl-2-(m-phenoxyphenyl)-malonat, durch Hydrolysieren des Produkts zu 2-Methyl-2-(m-phenoxy-phenyl)-malonsäure und schliesslich durch Decarboxylieren des Produkts unter Erwärmen zu a-(m-Phenoxyphenyl)--propionsäure umgesetzt wird (JA-PS 45586/76).
Beim Verfahren (1) wird m-Phenoxyacetophenon als Ausgangsprodukt verwendet. Diese Verbindung wird durch Umsetzen von m-Hydroxyacetophenon mit Brombenzol in Gegenwart von Kupfer erhalten, wobei das genannte m-Hydroxyacetophenon teuer und nicht überall erhältlich ist. Das erhaltene Zwischenprodukt, m-Phenoxy-a-phenäthyl-bromid ist eine instabile Verbindung und Verfahren, die über dieses Zwischenprodukt führen sind nicht geeignet für eine Durchführung im industriellen Massstab. Ferner ist von Bedeutung, dass bei diesem Verfahren Natriumcyanid eingesetzt werden muss, das eine extrem giftige Verbindung ist. Das Verfahren (2) beinhaltet eine grosse Zahl von Reaktionsschritten, wobei unter anderem so teuere Reagenzien wie N-Bromsuccinimid und andererseits auch hochgiftige Verbindungen wie Natriumcyanid verwendet werden müssen. Die beiden genannten Verfahren sind demzufolge für die industrielle Auswertung weniger geeignet.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine Amino-phenylgruppe darstellt, sind ebenfalls neue Verbindungen, die zu pharmakologisch wirksamen Verbindungen umgesetzt werden können. So kann z.B. eine Verbindung der Formel (III), worin R eine primäre Aminophenylgruppe bedeutet, a-[p-(l-Oxo-2-indolinyl)-phenyl]-propionsäure, Indoprofen [Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 23, 1090 (1973)] leicht durch Reaktion der genannten Verbindung der Formel (III) mit Phthalsäureanhydrid, gefolgt von Methylierung, Hydrolyse und Reduktion synthetisiert werden (siehe Vergleichsbeispiel 5). Ferner kann a-[p-(Pyryl-l)-phenyl]-Propionsäure oder a-[p-(Pyryl-l)-phenyl]-buttersäure mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung daraus durch Reaktion mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gefolgt von Methylierung oder Äthylierung, Hydrolyse und Reduktion hergestellt werden (US-PS 3 673 212).
Eine Verbindung der Formel (III), worin R4 und Rs zusammen -(CH2)5- bilden und bei der der Benzolkern weiter durch Chlor substituiert ist, kann in gleicher Weise me-thyliert, hydrolysiert und reduktiv desulfurisiert werden, wobei «-[3-Chlor-4-(piperidin-l)-phenyl]-propionsäure erhalten wird (US-PS 3 641 040).
Konventionelle Methoden zur Synthetisierung von a-Phenylalkancarbonsäure mit einem N-Substituenten in der p-Stellung sind kompliziert und kommerziell weniger geeignet. Dies soll nachfolgend am Beispiel von Indoprofen erläutert werden.
Typische konventionelle Verfahren zur Herstellung von Indoprofen sind die folgenden:
(A) ein Verfahren, das darin besteht, dass ein Anilinderivat der Formel
NH,
<0
CHY
I
CH,
(A)
worin Y Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder eine Cyanogruppe darstellt, mit o-Cyanobenzylbromid, Phthalsäurehalogenid, Thiophthalsäurehalogenid oder Phthalsäurealdehyd umge-10 setzt wird, worauf das erhaltene Produkt mit einer Base oder einer Säure hydrolysiert wird (JA-PS 11627/76).
(B) Ein Verfahren, das darin besteht, dass die Verbindung der Formel (A) mit Phthalsäureanhydrid, einem Phthalsäurediester oder N-Sulfonylphthalimid zu einer Verls bindung der Formel
20
CH/-,
(B)
umgesetzt wird, worauf das erhaltene Produkt zu einer 25 Isoindolinonverbindung reduziert wird, unter Verwendung eines geeigneten Reagens, worauf das erhaltene Produkt je nach Wunsch hydrolysiert wird (JA-PS 11627/76 und JA-OLS 65755/76).
(C) Ein Verfahren, das darin besteht, dass die Verbin-30 dung der Formel (A) mit Benzaldehyd zur Reaktion gebracht wird, worauf das erhaltene Produkt reduziert und dieses reduzierte Produkt mit Phosgen zu einer Verbindung der Formel
35
40
(C)
übergeführt wird, worauf dieses Produkt in einer Friedel-Crafts-Reaktion intramolekular cyclisiert wird und je nach 45 Wunsch anschliessend hydrolysiert wird (JA-OLS 57965/
73).
Alle diese herkömmlichen Verfahren gehen von einer Verbindung der Formel (A) aus, die aus Toluol in vielen Reaktionsschritten hergestellt werden kann. Eines dieser 50 Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (A) besteht in Chlorieren von Toluol, Überführen des chlorierten Produkts zu Benzylcyanid durch eine Substitutionsreaktion, unter Verwendung von Natriumcyanid, Äthoxycarbo-nylieren, Methylieren der «-Stellung dieses Produkts, Hy-55 drolysieren und Decarboxylieren zur Bildung von a-Phenyl-propionitril, Nitrieren dieser Verbindung, Solvolysieren der Nitrilgruppe und Reduzieren der Nitrogruppe [G. Nannini und Mitarb., Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 23, 1090 (1973)].
60 Diese genannten Verfahren sind extrem ungünstig für die industrielle Verwertimg, da sie in einer grossen Zahl von Reaktionsschritten bestehen und da sie die Anwendung von Natriumcyanid, einer extrem giftigen Verbindung, notwendig machen.
65 Die vorliegende Erfindung liefert ein neues Verfahren zur Herstellung nützlicher Verbindung der Formel (III), sowie neue Verbindungen die der Definition der Formel (III) entsprechen.
Verbindungen der Formel (III), worin R3 Wasserstoff darstellt (d.h. Verbindungen in Form einer Säure) können leicht durch Hydrolyse aus Verbindungen der Formel (III), bei denen R3 Alkyl bedeutet (d.h. Verbindungen in Esterform), erhalten werden. Ferner können Sulfinylverbindun-gen der Formel (III), bei denen n 1 ist und Sulfonylverbin-dungen der Formel (III), bei denen n 2 ist, leicht durch Oxidieren von Thioverbindungen der Formel (III) erhalten werden, bei denen n 0 ist. Diese drei Klassen von Verbindungen haben im wesentlichen die gleiche Wirkung. Alle die genannten Verbindungen können chemisch in die gleiche Gruppe der Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom in a-Stellung eingeteilt werden.
Nachfolgend soll zurest die Herstellung von a-(AIkyl-thio)-essigsäure-Derivaten der Formel (III), bei denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet und n 0 ist, d.h. diejenigen der folgenden Formel
O
RCHC^ (lila)
! OR2 SR1
worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet und R und R1 die genannte Bedeutung haben, beschrieben werden.
Vorgängig wurde ein Verfahren vorgeschlagen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Illa), bei denen R Phenyl bedeutet. Dieses Verfahren besteht im Umsetzen eines «-Halogenesters mit einem Alkanthiol in Gegenwart einer Base. Da bei diesem herkömmlichen Verfahren eine reduktive Dehalgenierungsreaktion auftritt, ist die Ausbeute des gewünschten Produkts extrem niedrig, so dass das Verfahren schlecht geeignet ist für industrielle Anwendung [M. Oki. W. Funakoshi, und A. Nakamura, Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 828 (1971)]. Ferner sind die als Ausgangsprodukt verwendeten a-Halogenester durch Halogenieren und Verestern der entsprechenden Carbonsäuren im allgemeinen schwierig im grösseren Massstab zu synthetisieren.
Das erfindungsgemässe Verfahren, das nachfolgend im Detail beschrieben werden soll, umgeht die genannten Nachteile der bekannten Verfahren und die gewünschten Produkte können leicht und in guter Ausbeute aus im Handel leicht erhältlichen Ausgangsprodukten hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von a-(Alkylthio)-essigsäure-estern der Formel (lila), ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Ketenmercaptal-S-oxid der Formel
SR1
RCH=C^; (I)
SOR1
mit einem Säurechlorid zur Reaktion gebracht wird, worauf das erhaltene a-Chlorketen-mercaptal der Formel
SR1
rc=cc; (Ii)
| SR1 Cl worin R und R1 die genannte Bedeutung haben, mit Alkoholen der Formel
R2OH
worin R2 die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt wird. Vorzugsweise enthält die Alkylgruppe, dargestellt durch R1 und R21-5 C-Atome.
631440
Die als Katalysator verwendeten Säuren können entweder anorganischer oder organischer Natur sein. Bevorzugte anorganische Säuren sind Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff. Bevorzugte organische Säuren sind p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure. Da diese Säuren als Katalysator wirken, kann ihr Anteil klein sein (d.h. ein katalytischer Anteil). Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Besonders geeignet ist das Verfahren, bei dem der als Reagens verwendete Alkohl gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, wobei er im Überschuss eingesetzt wird. Im allgemeinen verläuft die Reaktion gut bei Temperaturen von 0-150°C und liefert das gewünschte Ausgangsprodukt in guter Ausbeute. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, da dies die Arbeitstechnik erleichtert. Die Isolierung des gewünschten Reaktionsprodukts aus dem Reaktionsmedium kann in herkömmlicher Weise wie durch Chromatographieren, fraktionierte Destillation oder Extraktion erfolgen.
Die Ketenmercaptal-S-oxide der Formel (I) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung wurden in den folgenden Publikationen beschrieben: CH-PS 575 369 und CH-PA 766/76.
Zusammenfassend gesagt können die Ketenmercaptal-S--oxide der Formel (I) leicht in der Weise hergestellt werden, dass ein Aldehyd der Formel RCHO mit einem Formalde-hydmercaptal-S-oxid der Formel R^CH^OR1 in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Das heisst, es ist eine Verbindung, die aus leicht erhältlichen, billigen Verbindungen in kommerziellem Massstab leicht hergestellt werden kann.
Geeignete Säurechloride, die mit dem Ketenmercaptal--S-oxid der Formel (I) zur Reaktion gebracht werden können sind Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Acetylchlorid, Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsul-fonylchlorid und Phosgen. Von den genannten sind Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid besonders bevorzugt, da sie eine glatt verlaufende Reaktion bewirken und hohe Ausbeuten liefern. Der geeignete Anteil des Säurechlorids ist fast äquimolar zur Verbindung der Formel (I). Vorzugsweise sollte die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Di-äthyläther oder Benzol erfolgen. Die Reaktion erfolgt gut bei einer Temperatur von 100°C unterhalb Zimmertemperatur und zur Vereinfachung des Verfahrens sind Temperaturen von 80°C unterhalb der Zimmertemperatur bevorzugt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor um den gebildeten Chlorwasserstoff aufzufangen. Bevorzugte Basen sind solche organischer Natur wie Pyridin und Triäthylamin. Der Anteil der verwendeten Base ist vorzugsweise so, dass er das gesamte gebildete Chlorwasserstoffgas neutralisieren kann.
Wie erwähnt können die a-Chlorketenmercaptale der Formel (II), die als Ausgangsprodukte zur Herstellung der a-Alkylthioessigsäureester verwendet werden, leicht aus Ketenmercaptal-S-oxiden der Formel (I) erhalten werden. Demzufolge wird zur Herstellung des Esters der Formel (lila) aus der Verbindung der Formel (I) das Ketenmercaptal-S-oxid der Formel (I) mit einem Säurechlorid in einem ersten Schritt umgesetzt, wobei das a-Chlorketenmercaptal der Formel (II) erhalten wird, worauf dieses a-Chlorketen-mercaptal mit einem Alkohol der Formel R2OH in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem zweiten Schritt umgesetzt wird. Das im ersten Reaktionsschritt erhaltene a-Chlorketenmercaptal kann nach Isolierung desselben im zweiten Reaktionsschritt eingesetzt werden, oder das nach dem ersten Reaktionsschritt erhaltene Reaktionsgemisch
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kann direkt ohne vorgängige Isolierung im zweiten Reaktionsschritt eingesetzt werden.
Es ist interessant festzustellen, dass wenn R eine para-Aminophenylgruppe darstellt, das Ketenmercaptal-S-oxid der Formel (I) direkt in eine Verbindung der Formel (lila) übergeführt werden kann, ohne dass ein Zweischrittverfahren wie oben beschrieben notwendig ist. Das heisst die Reaktion der Verbindung der Formel (I), worin R eine para-Aminophenylgruppe darstellt mit einem Alkohol R2OH in Gegenwart von Chlorwasserstoff liefert direkt die Verbindung der Formel (Illa). Bei dieser Reaktion ist die Konzentration von Chlorwasserstoff von entscheidender Bedeutung und sollte auf 0,4 M bis 7 M, vorzugsweise auf 0,5 M bis 4 M eingestellt werden. Ein aprotisches Lösungsmittel wie Diäthyläther, Chloroform oder Benzol kann als Reaktionsmedium verwendet werden oder ebenso kann der als Reagens verwendete Alkohol gleichzeitig als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um die Arbeitstechnik zu erleichtern.
Die Reaktion zur Umsetzung der Verbindung der Formel (I) in die Verbindung der Formel (II) und die Reaktion zur Umsetzung der Verbindung der Formel (II) in die Verbindung der Formel (lila), die neu sind, können durch die folgenden Reaktionsgleichungen wiedergegeben werden:
RCH=C;
(I)
RC=C;
SR1
SOR1
SR1
SR1
SR1
Säurechlorid >
RC=C;
SR1
Cl
(II)
H+
R2OH
RCHC;
O
OR2
Cl
SR1
(II)
(lila)
durch Oxidieren der Verbindungen der Formel (lila) mit ca. 1 Moläquivalent und 2 Moläquivalenten oder mehr eines Oxidationsmittels wie z.B. Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure erhalten. Die Verbindungen der 5 Formeln (Hie) und (IHf) werden durch Hydrolysieren und Oxidieren der Verbindung der Formel (lila) erhalten, wobei ein Oxidationsmittel in einem Anteil von 1 Moläquivalent zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ille) und von 2 Moläquivalenten oder mehr zur Herstellung der io Verbindung der Formel (IHf) verwendet wird. Diese Verbindungen der Formeln (lila) - (IHf) können durch die nachfolgende Formel alle wiedergegeben werden:
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RCHC;
SR1
(0)tt
O
OR3.
(III)
Die Konversion der a-(Alkylthio)-essigsäureester der Formel (lila) in die entsprechenden Thioessigsäure, Sulfi-nylessigsäureester, Sulfonylessigsäureester, Sulfinylessigsäure und Sulfonylessigsäure, gemäss der nachfolgenden Formel soll nun beschrieben werden.
Wie vorher erwähnt liefert die vorliegende'Erfindung ein für die industrielle Anwendung geeignetes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), die leicht in nützliche pharmakologisch wirksame Verbindungen über-25 geführt werden können. Verbindungen der Formel (III), bei denen R eine andere Bedeutung hat als die Phenylgruppe sind neu. Diese neuen Essigsäurederivate mit einem Schwefelatom in a-Stellung können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
30 O
R°CHC^ (Ilio)
| OR3
SR1
II
35 (0)B
worin R° Thienyl, Furyl, Phenoxyphenyl, Isobutylphenyl, Benzoylphenyl oder eine Gruppe der Formel
40
R5/
RCHC;
SR1
O
OH
(Mb)
RCHCf SR1
II
O
(Ille)
O
OH
RCHCt
I
SR1
II
O
(IIIc) und
O
OR2
RCHC;
I
0=SR1
II
O (Illd)
RCHCt
I
0=SR1
II
O
(IHf)
O
OR2
O
OH
worin R, R1 und R2 die genannte Bedeutung haben.
Wie vorher erwähnt wurde, kann diese Konversion leicht in herkömmlicher Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (Illb) werden durch Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (lila) erhalten. Die Verbindungen der Formeln (IIIc) und (Illd) werden
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darstellt, worin R4 und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, X Wasserstoff oder ein Halogenatom und R3 ein Wasser-50 Stoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 bedeutet.
Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
55 Vergleichsbeispiel 1
Einige Beispiele zur Herstellung von Ketenmercaptal--S-oxiden der Formel (I) werden nachfolgend gegeben.
(1) 1,27 g Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxid und 2,0 g m-Phenoxybenzaldehyd wurden in 10 ml Tetrahydro-60 furan gelöst und 1 ml einer 40% igen Methanollösung von Trimethylbenzylammonium-hydroxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde während 26 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf 50 ml Methylenchlorid zugegeben wurden und worauf das Gemisch mit 3N verdünnter Schwefelsäure ge-65 waschen wurde. Das erhaltene Produkt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei Methylenchlorid als Elutionsmittel verwendet wurde, und wobei man 1,88 g
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l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(m-phenoxyphenyl)-äthylen iu Form eines farblosen Öls erhielt.
IR (rein): 1062 cm-1.
NMR (CDC13): § 2,20s(3H), 2,66s(3H), 6,88-7,60m(9H), 7,52s(lH).
Massenspektrum (60 eV): m/e 304 (M+, 5%), 242 (19%), 241 (Basis-peak), 226 (77%), 148 (35%), 147 (22%), 89 (30%), 77 (22%), 41 (20%).
In gleicher Weise wie unter (lì beschrieben, wurden die folgenden Ketenmercaptal-S-oxide aus den entsprechenden Aldehyden und Formaldehyd-dimethylmercaptal-S-oxiden hergestellt.
(2) l-MethylsuIfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2)-äthylen Siedepunkt: 151°C/0,11 mmHg.
IR (rein): 1055, 710 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 2,35s(3H), 2,70s(3H), 7,05m(lH), 7,40m(2H), 7,86s(lH).
Analyse für C8H10OS3:
Berechnet: C 44,00 H 4,62 S 44,06 Gefunden: C 43,81 H 4,83 S 44,00
(3) l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-isobutylphenyl)--äthylen
IR (rein): 1610, 1510, 1470, 1420, 1065, 950, 800 cm-1. NMR (CDCI3): 5 0,91d(6H, J=6Hz), l,5-2,2m(lH), 2.33s(3H), 2,71d(2H, J=7Hz), 2,76s(3H), 7,18, 7,81 A2B2 q(4H), 7,59s(lH).
Elementaranalyse für C14H20OS2:
Berechnet: C 62,64 H 7,51 S 23,89 Gefunden: C 62,32 H 7,48 S 24,07
(4) l-MethylsuIfinyl-l-methylthio-2-(p-aminophenyl)--äthylen
Smp.: 165,0-165,5°C (aus Aceton).
IR (Nujol): 3440, 3320, 3200, 1170, 1010 cm-1.
Elementaranalyse für C10H13NOS2:
Berechnet: C 52,83 H 5,76 N 6,16 S 28,20
Gefunden: C 52,70 H 5,91 N 6,41 S 28,00
(5) l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-dimethylamino-phenyD-äthylen
Smp.: 66,2-66,8°C.
IR (Nujol): 1045 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 2,27s(3H), 2,66s(3H), 2,98s(6H), 7,46s (1H), 6,66d(2H, J=9Hz), 7,86d(2H, J=9Hz). Elementaranalyse für C12H17NOS2:
Berechnet: C 56,44 H 6,71 N 5,48 S 25,10 Gefunden: C 56,40 H 6,64 N 5,40 S 24,85
(6) l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-[3-chlor-4-(piperi-dinyl-l)-phenyl]-äthylen
IR (rein): 1063 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 l,45-l,85m(6H), 2,29s(3H), 2,69s(3H), 2,9-3,lm(4H), 6,97d(lH, J=9Hz), 7,67 dxd (1H, J=2 und 9Hz), 7,99d(lH), 7,99d(lH, J=2Hz), 7,44s(lH).
Massenspektrum: m/e 331, 330, 329 (M+), 266, 265,
251.
(7) 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-(m-benzoylphenyl)--äthylen
IR (rein): 1657, 1320, 1290, 1065, 723, 711 cm-1. NMR (CDC13): 5 2,30s(3H), 2,76s(3H), 7,3-8,2m(9H), 8,26s(lH).
Beispiel 1
7,165 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2)--äthylen wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und unter Umrühren und Abkühlen mit Eis mit einer Lösung von 3 ml Thionylchlorid und 25 ml Methylenchlorid tropfenweise während 1 h versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt und anschliessend wurden 30 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert, die organische
Phase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel. Die Eluate wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand im Vakuum destilliert wurde, wobei man 1,784 g l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen mit einem Siedepunkt von 106-115°C/0,06-0,07 mmHg ei hielt.
IR (rein): 2905, 1418, 1228, 797, 701 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 2,16s(3H), 2,42s(3H), 6,91 dxd(lH, J=4 und 5Hz), 7,23 dxd(lH, J = 1 und 5Hz), 7,43 dxd(lH, J=1 und 4Hz).
Beispiel 2
5,052 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2)--äthylen wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 4 ml Triäthylamin versetzt. Anschliessend wurde eine Lösung von 2 ml Thionylchlorid in 25 ml Methylenchlorid tropfenweise bei — 10°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei — 10°C während 35 min gerührt, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden und das Gemisch anschliessend mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Die Eluate wurden vereinigt und bei vermindertem Druck destilliert, wobei eine Fraktion von 3,869 g Gewicht vom Siedepunkt 113-124°C/0,063-0,1 mmHg aufgefangen wurde.
Das Produkt wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 0,5 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend während 8 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei vermindertem Druck einge- • engt. Die Vakuumdestillation des Rückstands lieferte 2,322 g Methyl-a-methylthio-(thienyl-2)-acetat in Form eines blassgelben Öls.
Siedepunkt: 97-100°C/0,08 mmHg.
IR (rein): 1740, 1433, 1313, 1243, 1150, 703 cm-1.
NMR (CDC13): 5 2,13s(3H), 3,80s(3H), 4,80s(lH), 6.8-7,35m(3H).
Elementaranalyse für C8H10O2S2:
Berechnet: C 47,50 H 4,98 S 31,70
Gefunden: C 47,84 H 5,10 S 31,33
Beispiel 3
1,523 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-2)-äthy-len wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Nach Abkühlen mit Eis wurde unter stetigem Umrühren eine Lösung von 0,6 ml Thionylchlorid und 5 ml Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, worauf 100 ml Methylenchlorid und Wasser zugegeben wurden. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen anschliessend miteinander vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Florisil-Kolonne chromatographiert (d.h. chromatographisches Magnesiumsilicat), unter Verwendung von Benzol/n-Hexan als Elutionsmittel, wobei 1,394 g eines gelben Öls erhalten wurde. Aus dem NMR-Spektrum konnte das Produkt als Gemisch von l,l-bis(Methylthio)--2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen und l,l-bis(Methylthio)-2--(thienyl-2)-äthylen, enthaltend 1,214 g des gewünschten
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1,1 -bis(Methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylens identifiziert werden. Die Ausbeute betrug 73,5%.
Beispiel 4
Das Rohprodukt aus Beispiel 3 (325 mg) wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,1 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das Gemisch wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und auf einer Silicagelsäule chromatographiert wurde, unter Verwendung von Benzol/ n-Hexan als Elutionsmittel, wobei man 258 mg eines farblosen Öls erhielt.
Aus dem NMR-Spektrum konnte dieses Produkt als Gemisch von 236 mg Methyl-a-methylthio-(thienyl-2)-acetat und 22 mg Methyl-2-thienylacetat identifiziert werden.
Beispiel 5
Das Gemisch von 204 mg Methyl-a-methylthio-(thienyl--2)-acetat und Methyl-2-thienylacetat aus Beispiel 4 wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,4 ml einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid und 15 mg Na-triumwolframat-dihydrat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt, worauf 40 ml Wasser zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch anschliessend dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck eingeengt und auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol/Methylenchlorid als Elutionsmittel, chromatographiert, wobei 196 mg Methyl-a-methylsulfonyl-(thienyl--2)-acetat in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden.
Smp.: 102,5-103,5°C (aus Benzol/Hexan).
IR (KBr): 1738, 1339, 1320, 1302, 1200, 1117 cm-1.
NMR (CDC1S): 8 2,95s(3H), 3,90s(3H), 5,22s(lH), 6,9-7,5m(3H).
Elementaranalyse für C8H10O4S2:
Berechnet: C 41,01 H 4,30 S 27,37
Gefunden: C 40,90 H 4,23 S 27,09
Beispiel 6
1,956 g MethyI-Ä-methyIthio-(thienyl-2)-acetat wurden in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und 10 ml einer 2N wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h und 50 min gerührt, worauf 20 ml Wasser und 10 ml 3N Schwefelsäure zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde anschliessend 4mal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden anschliessend vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,668 g a-Methyl-thio-(thienyl-2)-essigsäure in Form von blassgelben Kristallen erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/n-Hexan gereinigt.
Smp.: 75-75,5°C.
IR (rein): 3200-2300, 1700 cm-1.
NMR (CDClj): 8 2,15s(3H), 4,76s(lH), 6,86-7,32m(3H), 9,59 breit s (IH).
Elementaranalyse für C,H802S2:
Berechnet: C 44,66 H 4,28 S 34,06
Gefunden: C 44,53 H 4,22 S 34,05
Beispiel 7
1,731 g a-Methylthio-(thienyl-2)-essigsäure und 10 mg Natriumwolframat wurden zu 20 ml Methanol gegeben und mit 3,34 ml einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 70 h gerührt, worauf 30 ml Wasser und 30 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase viermal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen anschliessend vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei gelbe Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden in Benzol wiederaufgelöst und die unlöslichen Feststoffe abfiltriert und das Filtrat anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisieren der erhaltenen gelben Kristalle aus Benzol/Hexan, erhielt man 997 mg a-MethylsuIfonyl-(thienyl-2)-essigsäure in Form von blassgelben Kristallen.
Smp.: Ï26,5-127°C.
IR (KBr): 3600-2000, 1725 (sh), 1695, 1315, 1123 cm-1.
NMR (d6-DMSO): 8 2,98s(3H), 5,87s(lH), 7,05 dxd(lH, J=3,5 und 5Hz), 7,26 dxd(lH, J=1 und 3,5Hz), 7,60 dxd (IH, J=1 und 5Hz).
Elementaranalyse für C7H804S2:
Berechnet: C 38,17 H 3,66 S 29,12
Gefunden: C 37,99 H 3,63 S 29,18
Beispiel 8
1,067 g Methyl-a-methylthio-(thienyl-2)-acetat und 10 mg Natriumwolframat wurden zu 20 ml Methanol gegeben und mit 0,6 ml einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 35 min gerührt, worauf 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser zugegeben wurden. Die erhaltene organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden anschliessend vereinigt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt und anschliessend auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 427 mg einer gelben öligen Substanz erhalten wurden. Aus dem NMR- und IR-Spek-trum konnte dieses Produkt als ein Gemisch von Diastereo-meren von Methyl-a-methylsulfinyl-(thienyl-2)-acetat identifiziert werden.
NMR (CDClg), 8
Komponente A: 2,36s(3H), 3,60s(3H), 4,93s(lH), 6,97-7,40m(3H).
Komponente B: 2,47s(3H), 3,60s(3H), 4,97s(lH), 6.97-7,40m(3H).
IR (rein): 1735, 1432, 1316, 1246, 1159, 1056, 708, 490 cm-1.
Beispiel 9
Ein 85 : 15-Gemisch (257 mg) l,l-bis(Methylthio)-2--chlor-2-(thienyl-2)-äthylen und l,l-bis(Methylthio)-2-(thie-nyl-2)-äthylen wurde zu 15 ml Äthanol gegeben und mit 0,1 ml Äthanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das Gemisch wurde während 15 h rückflussiert und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt und auf einer Silicagelsäule chromatographiert, unter Verwendung von Benzol/Hexan als Elutionsmittel, wobei 214 mg Äthyl-a-methyl-thio-(thienyl-2)-acetat in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
IR (rein): 1730 cm-1.
NMR (CDClj): 8 l,28g(3H, J=7Hz), 2,13s(3H), 4,22q (2H, J=7Hz), 4,75s(lH), 6,8-7,4m(3H).
Beispiel 10
1,902 g eines 85 : 15-Gemisches von l,l-bis(MethyI-thio)-2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen und l,l-bis(Methylthio)--2-(thienyl-2)-äthylen wurde in 15 ml n-Butanol gelöst und mit einem Tropfen von konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 31 h bei 65°C gerührt, worauf es bei vermindertem Druck eingeengt wurde und
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anschliessend auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von n-Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man 1,376 g n-Butyl-«-methyIthio-(thienyl-2)-acetat in Form eines blassgelben Öls erhielt.
IR (rein): 1737 cnr1.
NMR (CDC13): 5 0,90t(3H, J=7Hz), l,17-l,79m(4H), 2.09s(3H), 4,14t(2H, J=6Hz), 4,73s(lH), 6,83-6,96m(lH), 7,01-7,32m(2H).
Beispiel 11
2,008 g l-Isopropylsulfinyl-l-isopropylthio-2-(thienyl-2)--äthylen wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Unter Umrühren bei — 20°C wurden tropfenweise 0,6 ml Thionylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch bei — 20°C während weiterer 65 min gerührt wurde. Anschliessend wurden 30 ml Wasser zugegeben, das Reaktionsgemisch dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Hexan/ Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 2,025 g eines gelben Öls, enthaltend vor allem l,l-bis(Isopropylthio)--2-chlor-2-(thienyl-2)-äthylen, erhalten wurden.
IR (rein): 1230, 1152, 1050, 798, 702 cm-1.
NMR (CDC13): 8 l,27d(6H, J=7Hz), l,32d(6H, J= 7Hz), 3,38 Septett (1H, J=7Hz), 3,55 Septett (1H, J=7Hz), 6,83-6,98m(lH), 7,16-7,31m(lH), 7,42-7,56m(lH).
Beispiel 12
939 mg des gelben Öls erhalten in Beispiel 11 wurden in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,1 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das Gemisch wurde während 26 h und 50 min rückflussiert und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt und auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 181 mg Methyl-a-isopropylthio--(thienyl-2)-acetat und 698 mg l,l-bis(Isopropylthio)-2--chlor-2-(thienyl-2)-äthylen erhalten wurden.
IR (rein): 1743, 1401, 1243, 1140, 695 cm-1.
NMR (CDClj): 8 l,14d(3H, J=7Hz), l,16d(3H, J = 7Hz), 2,94 Septett (1H, J=7Hz), 3,71s(3H), 4,86s(lH), 6,87 dxd(lH, J=4 und 5,5Hz), 7,05 diffus d (1H, J=4Hz), 7,10 diffus d (1H, J=5,5Hz).
Beispiel 13
I,934 g l,l-Bis(Isopropylthio)-2-chIor-2-(thienyl-2)--äthylen wurden in 30 ml Methanol gelöst und mit 0,1 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wurde während 10 Tagen rückflussiert, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch dreimal mit je 40 ml Diäthyläther extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert, unter Verwendung von n-Hexan/Benzol als Elutionsmittel, wobei 555 mg Methyl-a-isopropylthio-(thienyl-2)-acetat nud 1153 mg des nicht-umgesetzten Ausgangsprodukts erhalten wurden.
Beispiel 14
II,734 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(thienyl-3)--äthylen wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 8 ml Triäthylamin versetzt. Unter Umrühren bei —50°C, wurde eine Lösung von 4 ml Thionylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei —15 bis 0°C während 2 h gerührt. Anschliessend wurden 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt über wasserfreiem Kaliumcarbonat/Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Florisil-Säule chromatographiert, unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel, wobei 11,595 g 1, l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-3)-äthylen erhalten wurden.
IR (rein): 828, 759 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 2,17s(3H), 2,40s(3H), 7,06-7,34m(2H), 7,38-7,5 lm(lH).
Beispiel 15
10,886 g l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(thienyl-3)-äthylen wurden in 100 ml Methanol gelöst und mit 1 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das Gemisch wurde während 16 h und 40 min rückflussiert und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde vakuumdestilliert, wobei 7,178 g einer Fraktion mit Siedepunkt zwischen 80 und 95°C (vor allem zwischen 93 und 95°C) bei 0,12 mmHg aufgefangen wurden. Aus den nachfolgend genannten Daten, konnte dieses Produkt als Me-thyl-a-methylthio-(thienyl-3)-acetat identifiziert werden. Proben für die Analysen wurden erhalten durch wiederholtes Destillieren des Produkts.
IR (rein): 1738 cm-1.
NMR (CDC13): 5 2,04s(3H), 3,72s(3H), 4,56s(lH), 705-7,40m(3H).
Elementaranalyse für C8H10O2S2:
Berechnet: C 47,50 H 4,98 S 31,70
Gefunden: C 47,60 H 4,95 S 31,46
Beispiel 16
5,045 g Methyl-a-methylthio-(thienyl-3)-acetat wurden in 60 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und mit 20 ml einer 2N wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h und 10 min gerührt, und anschliessend mit 30 ml Wasser und 6 ml 3N verdünnter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und über wasser-fieiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei 3,291 g a-Methylthio-(thienyl-3)-essig-säure in Form von blassgelben Kristallen erhalten wurden.
Smp.: 73,5-74,0°C.
IR (KBr): 3400-2000, 1695, 1413, 1293, 1242, 1211, 1170 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 2,10s(3H), 4,56s(lH), 7,06-7,39m(3H), 9,86 breit (1H).
Elementaranalyse für C,H802S2:
Berechnet: C 44,66 H 4,28 S 34,06
Gefunden: C 44,84 H 4,30 S 33,80
Beispiel 17
1,487 g a-Methylthio-(thienyl-3)-essigsäure wurden in 20 ml Methanol gelöst und mit 10 mg Natriumwolframat und 2,5 ml einer 30% igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wurde während 3 Tagen gerührt, worauf 50 ml Wasser zugegeben wurden und worauf das Reaktionsgemisch viermal mit je 80 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff erhielt man 950 mg a-Methylsulfonyl-(thienyl-3)-essigsäure in Form von blassgelben Kristallen.
Smp.: 123-123,5°C.
IR (KBr): 3600-2100, 1720 (sh), 1696, 1308, 1125 cm-1.
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NMR (d6-DMSO): 5 3,30s(3H), 5,97s(lH), 7,59 dxd(lH, J=2 und 5Hz), 7,93 dxd(lH, J=3 und 5Hz), 8,06 dxd(lH, J=2 und 3Hz).
Elementaranalyse für C7H804S2:
Berechnet: C 38,17 H 3,66 S 29,12 Gefunden: C 38,12 H 3,64 S 29,15
Beispiel 18
10,201 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(furyl-2)-äthy-len wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 8 ml Triäthylamin versetzt. Unter Umrühren bei — 10°C wurden tjopfenweise 4,4 ml Thionylchlorid und 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde anschliessend bei — 10 bis 0°C während 1,5 h gerührt und anschliessend während 2 h bei 0°C weitergerührt. Anschliessend wurden 50 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden abgetrennt, vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Florisilsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 5,670 g eines gelben Öls, enthaltend hauptsächlich l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(furyl-2)-äthylen, erhalten wurden.
Dieses erhaltene Öl wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 1 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während 15 h und 10 min rückflussiert und anschliessend im Vakuum eingeengt und auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein blassgelbes ÖF, enthaltend 3,811 g Methyl-a-methylthio--(furyI-2)-acetat, erhalten wurde.
IR (rein): 1744 cm-1.
NMR (CDC13): 8 2,08s(3H), 3,73s(3H), 4,56s(lH), 6,29 dxd(lH, J = 2 und 3Hz), 6,41 dxd(lH, J=0,5 und 3Hz), 7,34 dxd(lH, J=0,5 und 2Hz).
Das so erhaltene Öl wurde in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Kaliumhydroxid in 1,2-Dimethoxy-äthan hydrolysiert und das erhaltene Rohprodukt anschliessend aus Hexan/Benzol umkristallisiert, wobei a-Methylthio--(furyl-2)-essigsäure erhalten wurde.
Smp.: 62,0-62,5°C.
IR (KBr): 3300-2000, 1698 cnr1.
NMR (CDClj): 5 2,12s(3H), 4,58s(lH), 6,29 dxd(lH, J=2 und 3Hz), 6,44 dxd(lH, J= 1 und 3Hz), 7,35 dxd(lH, J = 1 und 2Hz), 9,50 breit (1H).
Elementaranalyse für CYH803S:
Berechnet: C 48,82 H 4,68 S 18,62
Gefunden: C 48,87 H 4,72 S 18,75
Beispiel 19
659 mg a-Methylthio-(furyl-2)-essigsäure wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 10 mg Natriumwolframat und 1,5 ml einer 35%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 75 h gerührt, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden und worauf das erhaltene Gemisch dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisierte nach kurzer Zeit spontan. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde auf einer unglasierten Porzellanplatte adsorbiert, wobei 331 mg a-Methylsulfonyl-(furyl-2)-essig-säure als Kristalle erhalten wurden.
Smp.: 97,0-97,5°C (aus Chloroform/Benzol).
IR (KBr): 3600-2200, 1725(sh), 1707, 1315, 1133 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 3,04s(3H), 5,19s(lH), 6,46 dxd(lH, J=2 und 4Hz), 6,75 dxd(lH, J=1 und 4Hz), 5,51 dxd(lH, J=1 und 2Hz), 8,92s(lH).
Elementaranalyse für C7H805S:
Berechnet: C 41,17 H 3,95 S 15,70 Gefunden: C 44,11 H 3,82 S 15,58
Beispiel 20
1,868 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-phenyläthylen wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Umrühren und Abkühlen mit Eis mit einer Lösung, von 0,71 ml Thionylchlorid und 6 ml Methylenchlorid tropfenweise während 30 min versetzt. Das Gemisch wurde unter Abkühlen mit Eis während 1,5 h gerührt und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Florisilsäule unter Verwendung von Benzol/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 1,494 g l,l-bis(Me-thylthio)-2-chlor-2-phenyläthylen als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein): 2910, 1440, 850, 735, 690 cm"1.
NMR (CDCI3): 8 2,17s(3H), 2,47s(3H), 7,38s(5H).
Massenspektrum: m/3 232 (M+ +2, 42%), 230 (M+, 99%), 180 (37%), 170 (37%), 168 (Basis-peak), 133 (34%), 89 (46%).
Die Oxidation dieser Verbindung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat lieferte 1-Methyl-sulfinyl-1 -methylsulfonyl-2-chlor-2-phenyläthylen.
Smp.: 143-144°C (aus Benzol/Hexan).
IR (KBr): 1535, 1318, 1312 (sh), 1132, 1058, 980, 960, 743, 699, 540, 520 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 3,24s(3H), 3,39s(3H), 7,2-7,6m(5H).
Elementaranalyse für C10HuC1O3S2:
Berechnet: C 43,08 H 3,98 S 23,01
Gefunden: C 43,41 H 3,92 S 23,05
Beispiel 21
601 mg l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-phenyläthylen wurden zu 10 ml Methanol gegeben und mit 0,1 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Das Gemisch wurde während 5 h rückflussiert und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 420 mg Methyl-a-(methylthio)-phenylacetat in einer Ausbeute von 82% erhalten wurden.
IR (rein): 1743 cur1.
NMR (CDClj): 8 2,03s(3H), 3,71s(3H), 4,50s(lH), 7,15-7,50m(5H).
Die Oxidation dieses Produktes mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat in Methanol lieferte ein Sulfonderivat.
Smp.: 104-105°C (aus CCl4/Hexan).
IR (KBr): 1738, 1312, 1306 (sh), 1029 cm-1.
NMR (CDClg): 8 2,92s(3H), 3,86s(3H), 4,99s(lH), 7,2-7,7m(5H).
Elementaranalyse für C10Hi2O4S:
Berechnet: C 52,62 H 5,30 S 14,05
Gefunden: C 52,59 H 5,27 S 14,01
Beispiel 22
1,154 g 1-Methylsulfinyl-l-methyIthio-2-phenyläthylen wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1 ml Triäthylamin versetzt. Unter Abkühlen auf — 15°C wurden 0,55 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Gemisch wurde während 1 h bei — 15°C gerührt und anschliessend während 2 h bei Zimmertemperatur weitergerührt. Daraufhin erfolgte
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die Zugabe von 30 ml Wasser und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Florisilsäule unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 1,180 g l,l-bis(Methyl-thio)-2-chlor-2-phenyläthylen in einer Ausbeute von 94% erhalten wurden.
Beispiel 23
701 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-isobutylphe-nyl)-äthylen wurden in 2 ml Chloroform gelöst und mit 0,50 ml Triäthylamin versetzt. Unter Umrühren und Abkühlen mit Eis wurden 5 ml einer Lösung von 380 mg Thionylchlorid in Chloroform während 10 min zugetropft. Das Gemisch wurde während 30 min unter Abkühlen mit Eis weiter gerührt und anschliessend mit Chloroform auf ein totales Volumen von 30 ml ergänzt. Das Gemisch wurde anschliessend zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, die organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und anschliessend auf einer Florisilsäule unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 628 mg 1,1 -bis(Methylthio)--2-chIor-2-(p-isobutylphenyl)-äthylen als. farbloses Öl in einer Ausbeute von 84% erhalten wurden.
IR (rein): 1505, 1470, 860, 850, 820, 795, 760, 745 cm-1.
NMR (CDClj): 8 0,89d(6H, J=6Hz), l,6-2,0m(lH), 2,12s(3H), 2,41s(3H), 2,44d(2H, J=7Hz), 6,97-7,36 A2B2 q(4H).
Massenspektrum: m/e 288 (M+ +2), 286 (Basis-peak, M+), 245, 243, 57.
Beispiel 24
592 mg l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(p-isobutylphenyl)--äthylen wurde in 6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 0,1 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, im Vakuum eingeengt und anschliessend auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel eingeengt, wobei 471 mg Methyl-a-methylthio-(p--isobutylphenyl)-acetat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 90% erhalten wurden.
IR (rein): 1745, 1150, 1010 cm-1.
NMR (CDC13): 8 0,89d(6H, J=6Hz), 1,5-2,lm((lH), 2,06s(3H), 2,43d(2H, J=7Hz), 3,73s(3H), 4,47s(lH), 7,0-7,5 A2B2 q(4H).
Massenspektrum: m/e 252 (M+), 205, 193 (Basis-peak).
Beispiel 25
4,56 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(m-phenoxyphe-nyl)-äthylen wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2 ml Pyridin versetzt. Unter Umrühren und Abkühlen mit Eis wurden 10 ml einer Lösung von 2,15 g Thionylchlorid in Methylenchlorid tropfenweise während 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde während einer weiteren Stunde unter Abkühlen mit Eis gerührt und anschliessend mit Methylenchlorid auf ein totales Volumen von 80 ml ergänzt. Das Gemisch wurde anschliessend dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, das Produkt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf eine Florisilsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 3,403 g l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2--(m-phenoxyphenyl)-äthylen in Form eines Öls in einer Ausbeute von 70% erhalten wurden. Proben zur Analyse wurden erhalten durch eine Kurzweg-Destillation dieses Produkts [160-180°C (Badtemperatur)/0,01 mmHg].
IR (rein): 1590, 1580,1490, 1480, 1430, 1255, 1215, 840, 760, 690 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 2,lls(3H), 2,40s(3H), 6,8-7,4nj(9H).
Elementaranalyse für C16H15C10S2:
5 Berechnet: C 59,52 H 4,68 S 19,86
Gefunden: C 59,43 H 4,50 S 19,91
Beispiel 26
15 ml wasserfreies Methanol wurden zu 2,781 g (8,61 10 mMol) l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(m-phenoxyphenyl)--äthylen gegeben und mit 0,3 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wurdè während 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt und der erhaltene Rück-15 stand auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 2,284 g Methyl-a-methylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat als Öl in einer Ausbeute von 92 % erhalten wurden. Analysenproben wurden durch einfache Destillation dieses Produkts 20 [140-160°C (Badtemperatur)/0,02 mmHg] erhalten.
IR (rein): 1740, 1585, 1490, 1250, 1150, 760, 690 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 2,04s(3H), 3,68s(3H), 4,42s(lH), 6,8-7,4m(9H).
Elementaranalyse für CigH1603S:
25 Berechnet: C 66,64 H 5,59 S 11,12
Gefunden: C 66,45 H 5,47 S 10,88
Beispiel 27
30 Methode A
1,500 g 1-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-dimethyl-aminophenyl)-äthylen wurden in 30 ml Chloroform gelöst und mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Unter Umrühren bei —20°C wurden 0,7 ml Thionylchlorid tropfenweise während 35 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei der genannten Temperatur während 1 h gerührt und anschliessend bei Zimmertemperatur während weiterer 2 h gerührt. Anschliessend wurden 50 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. 40 Das getrocknete Produkt wurde im Vakuum eingeengt und mit 20 ml Methanol und 1 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wurde während 14,5 h rückflussiert und anschliessend im Vakuum eingeengt, worauf eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat 45 zugegeben wurde und das erhaltene Gemisch während kürzerer Zeit gerührt wurde und anschliessend dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert wurde.
Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-50 engt und anschliessend auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 713 mg Methyl-a-methylthio-(p-dimethyl-aminophenyl)-acetat als blassgelbe Kristalle in einer Ausbeute von 51 % erhalten wurden.
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Methode B
50 ml einer 1,1N Methanollösung von Chlorwasserstoff wurden zu 3,547 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-di-methylaminophenyO-äthylen gegeben und das erhaltene Ge-60 misch während 13 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt, bis kein Aufschäumen mehr beobachtet werden konnte. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, 65 mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhielt man 2,697 g Methyl-a-methylthio-(p-dimethylamino-
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12
phenyl)-acetat in Form von farblosen Kristallen in einer Ausbeute von 81 %.
Smp.: 80,5-81,5°C.
IR (Nujol): 1730 cm-1.
NMR (CDClj): 5 2,02s(3H), 2,89s(6H), 3,66s(3H), 4,40s(lH), 6,62d(2H, J=9Hz), 7,25d(2H, J=9Hz).
Elementaranalyse für CI2H17N02S:
Berechnet: C 60,22 H 7,16 N 5,85 S 13,40
Gefunden: C 60,13 H 7,00 N 5,68 S 13,35
Beispiel 28
1,215 g Methyl-a-methylthio-(p-dimethylaminophenyl)--acetat wurden in 20 ml Methanol gelöst und mit 30 ml eine 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde bei 70°C während 14 h gerührt und anschliessend durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 5 eingestellt und daraufhin kontinuierlich mit Àthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 0,951 g a-Me-thylthio-(p-dilethylaminophenyl)-essigsäure in einer Ausbeute von 83% erhalten wurden.
Smp.: 98,0-99,0°C (aus Diäthyläther).
IR (Nujol): 3000-2500, 1730, 1690 cm-1.
NMR (CDC1S): 5 2,06s(3H), 2,89s(6H), 4,39s(lH), 6,65d(2H, J=9Hz), 7,26d(2H, J=9Hz), 7,5 breit s(lH).
Elementaranalyse für CuH15N02S:
Berechnet: C 58,64 H 6,71 N 6,22 S 14,23
Gefunden: C 58,67 H 6,72 N 6,13 S 14,09
Beispiel 29
105 mg Methyl-a-methylthio-(p-dimethylaminophenyl)--acetat wurden in 10 ml Methanol gelöst und mit 8,2 mg Natriumwolframat-dihydrat und 0,6 ml einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 60 h gerührt, worauf das überschüssige Wasserstoffperoxid mit Natrium-thiosulfat zersetzt wurde und worauf 20 ml Wasser zum Gemisch gegeben wurden. Anschliessend wurde das Gemisch dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol erhielt man 76 mg Methyl-a-methylsulfonyl-(p-dimethylaminophenyl)--acetat in einer Ausbeute von 63,5 % .
Smp.: 136,0-136,5°C (aus Hexan).
IR (Nujol): 1735 cm-1.
NMR (CDCIj): 8 2,84s(3H), 2,93s(6H), 3,78s(3H), 4.82s(lH), 6,66d(2H, J=8,5Hz), 7,35d(2H, J=8,5Hz).
Elementaranalyse für C12H17N04S:
Berechnet: C 53,12 H 6,32 N 5,16
Gefunden: C 52,96 H 6,24 N 4,96
Beispiel 30
892 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-aminophenyl)--äthylen wurden in 90 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wurde während 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Vakuum eingeengt und mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Anschliessend erfolgte dreimalige Extraktion mit je 20 ml Methylenchlorid, worauf die erhaltenen organischen Phasen vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurden, wobei 786 mg Me-thyl-a-methylthio-(p-aminophenyl)-acetat als blassgelbes Öl in einer Ausbeute von 95 % erhalten wurden.
Siedepunkt: 157-159°C/1,0 mmHg.
IR (rein): 3500-3200, 1730 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 2,04s(3H), 3,38 breit (2H), 3,72s(3H), 4,41s(lH), 6,67d(2H, J=8,5Hz), 7,23d(2H, J=8,5Hz).
Elementaranalyse für CioHi3N02S:
Berechnet: C 56,85 H 6,20 N 6,63 S 15,17 5 Gefunden: C 56,90 H 6,17 N 6,69 S 14,94
Beispiel 31
47 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(p-aminophenyl)--äthylen wurden in 2,0 ml Äthanol gelöst und mit 0,4 ml 10 konzentrierter Salzsäure (ca. 11N) versetzt. Das Gemisch wurde während 7 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Vakuum konzentriert und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Anschliessend erfolgte die Extraktion mit Methylenchlorid, 15 worauf die erhaltene organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde abgetrennt und dünnschicht-chromatographisch (Silicagel, Benzol) gereinigt, wobei 41 mg Äthyl-a-methylthio-(p-aminophenyl)-acetat als blassgelbes 20 Öl in einer Ausbeute von 88 % erhalten wurden.
IR (rein): 3370, 1727, 1620, 1515, 1290, 1150 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 2,02s(3H), l,22t(3H, J=7,5Hz), 4,14q(2H, J=7,5Hz), 4,35s(lH), 6,58d(2H, J=8,5Hz), 7,21d(2H, J=8,5Hz), 3,65 breit (2H).
25 Massenspektrum: m/e 225 (M+), 178 (Basis-peak), 152, 136, 106.
Beispiel 32
Methode A aus Beispiel 27 wurde wiederholt, wobei 30 jedoch l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-[3-chlor-4-(piperidi-nyl-l)-phenyl]-äthylen anstelle von 1-Methylsulfinyl-l-me-thylthio-2-(p-dimethylaminophenyl)-äthylen verwendet wurde und wobei Methyl-a-methylthio-[3-chlor-4-(piperidinyl--l)-phenyl]-acetat in Form eines Öls erhalten wurde. 35 Methode B aus Beispiel 27 wurde verwendet, um Me-thyl-a-methylthio-[3-chlor-4-(piperidinyl-l)-phenylacetat wie folgt zu erhalten:
Eine 1,1N methanolische Lösung von Chlorwasserstoff wurde zu 64,1 mg l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-[3-chlor-40 -4-(piperidinyl-l)-phenyl]-äthylen gegeben und das erhaltene Gemisch während 30 h rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, 45 die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand nach Abtrennen durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Hexan), gereinigt wurde, wobei 32 mg Me-thyl-a-methylthio-[3-chlor-4-(piperidinyl-l)-phenyl]-acetat 50 als Öl in einer Ausbeute von 52% erhalten wurden.
IR (rein): 2920, 1740, 1605, 1500 cnr1.
NMR (CDCI3): 8 2,10s(3H), l,5-2,0m(6H), 2,8-3,2m(4H), 3,76s(3H), 4,23s(lH), 6,9-7,5m(3H).
Massenspektrum: m/e (M+, 7%), 268 (35%), 267 55 (21%), 266 (Basis-peak), 208 (11%).
Beispiel 33
4,48 g l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-(m-benzoylphe-60 nyl)-äthylen wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 3 ml Pyridin wurden zugegeben. Unter Umrühren und Abkühlen mit Eis wurden 3 ml Methylenchloridlösung, enthaltend 1,86 g Thionylchlorid tropfenweise während 5 min zugegeben. Unter Abkühlen mit Eis wurde das Gemisch 65 während weiterer 30 min gerührt, worauf 20 ml Methylenchlorid zugegeben und worauf das Gemisch dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö
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sungsmittel abdestilliert worauf der erhaltene Rückstand auf einer Florisilsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man 3,574 g l,l-bis(Methylthio)-2-chlor-2-(m-benzoylphenyl)--äthylen als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 75 % erhielt.
Smp.: 94-96°C (aus Methanol).
IR (KBr): 1655, 1295, 1215, 760, 720, 650 cm-1. NMR (CDClj): 5 2,14s(3H), 2,41s(3H), 7,3-7,9m(9H). Elementaranalyse für C17H15C10S2:
Berechnet: C 60,97 H 4,52 S 19,15 Gefunden: C 60,88 H 4,56 S 19,27
Beispiel 34
20 ml wasserfreies Methanol wurden zu 3,429 g 1,1-bis-(Methylthio)-2-chlor-2-(m-benzoylphenyl)-äthylen gegeben und das erhaltene Gemisch mit 0,3 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, versetzt. Das Gemisch wurde während 7 h rückflussiert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde und worauf der erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Benzol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei man 2,474 g Methyl-a-methylthio-(m-benzoylphenyl)--acetat als Öl in einer Ausbeute von 81 % erhielt. Proben zur Analyse wurden erhalten durch eine Kurzweg-Destilla-tion dieses Produkts [160-180°C (Badtemperatur)/0,01 mmHg],
IR (rein): 1740, 1660, 1280, 1150, 710 cm-1.
NMR (CDCI3): 5 2,06s(3H), 3,70s(3H), 4,52s(lH), 7,3-7,9m(9H).
Elementaranalyse für C17H1603S:
Berechnet: C 67,97 H 5,37 S 10,68
Gefunden: C 67,84 H 5,19 S 10,50
Vergleichsbeispiel 2
Dies ist ein Beispiel für die Synthese eines neuen Cephalosporins, 7-[a-Methylthio-(thienyl-2)-acetamido]-3-acet-oxymethyl-3-caphem-4-carbonsäure.
1 mMol a-Methylthio-(thienyl-2)-essigsäure wurden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung wurden 1,1 mMol Triäthylamin und 1,1 mMol Piva-loylchlorid bei — 15°C gegeben. Das Gemisch wurde während 1 h gerührt und mit Trockeneis/Aceton auf —40°C abgekühlt. Eine Lösung, erhalten durch Umrühren von 1 mMol 7-ACA und 1 mMol Hexamethyldisilazan in 5 ml Acetonitril bei 10°C während 30 min, wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch bei —40 bis — 30°C während 90 min gerührt und anschliessend bei Zimmertemperatur während 90 min weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, worauf Äthylacetat zum Rückstand gegeben wurde und das Gemisch mit IN Salzsäure und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen wurde. Die Äthylacetatphase wurde bei wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand aus Petroläther kristallisiert wurde, wobei das Endprodukt erhalten wurde.
TLC *: Rf = 0,50.
MIC (minimale Inhibitorkonzentration) gegen Sarcina lutea ATCC 9341: 0,2 mcg/ml.
IR (Nujol): 5 3250, 1760, 1730, 1640, 1595, 1525, 1220, 1030, 720 cm-1.
* Bei der Dünnschichtchromatographie wurde eine Sili-cagelplatte (20 cm-Platte) als Träger verwendet und ein Lösungsmittel, bestehend aus Benzol/Dioxan/Essigsäure/n-Butanol in einem Verhältnis von 60/25/12/4 verwendet.
Vergleichsbeispiel 3
Synthese von Ibuprofen:
Reaktionsschritt 1
471 mg Methyl-a-methylthio-(p-isobutylphenyl)-acetat wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Umrühren und Abkühlen mit Eis mit 75 mg (65 % Gehalt) Natriumhydrid versetzt. Es trat sofort eine Wasserstoffbildung auf. Bei nachfolgendem Umrühren während ca. 10 min verschwand diese Wasserstoffbildung, worauf 0,25 ml Methyljodid zugegeben wurden und das Gemisch unter Abkühlen mit Eis während 30 min und anschliessend bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt wurde. Anschliessend wurde eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (0,5 g/30 ml) zugegeben und das Gemisch dreimal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man 422 mg Methyl-a-(p--isobutylphenyl)-a-(methylthio)-propionat als farbloses Öl in einer Ausbeute von 85 % erhielt.
Siedepunkt: 118-120°C/0,1 mmHg.
IR (rein): 1735, 1245, 1105 cm-1.
NMR (CDClg): 5 0,88d(6H, J=6Hz), l,78s(3H), 1,97s (3H), l,5-2,0m(lH), 2,45d(2H, J=7Hz), 3,76s(3H), 7,0-7,5 A2B2q(4H).
Massenspektrum: m/e 266 (M+), 251, 219 (Basis-peak), 207, 191, 159.
Reaktionsschritt 2
2 ml Wasser und 4 ml Methanol wurden zu 420 mg MethyI-a-(p-isobutylphenyl)-a-(methylthio)-propionat gegeben. Anschliessend wurden 280 mg (85 % Gehalt) Kaliumhydroxid zugegeben und das Gemisch bei 60°C während 2,5 h gerührt. Das zu Beginn heterogene Reaktionsgemisch wurde im Verlauf homogen, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden und worauf mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 1 angesäuert und anschliessend dreimal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, zur Entfernung des Diäthyläthers. Man erhielt auf diese Weise 394 mg rohe a-(p-Isobutylphenyl)-a-(methylthio)-propion-säure in Form eines Öls und in einer Ausbeute von 99 %. Das erhaltene Öl kristallisierte rasch und nach Umkristallisieren aus Wasser/Methanol erhielt man farblose Kristalle vom Smp. 89-92°C.
IR (KBr): 3000-2500, 1695, 1295, 1275, 940 cm-1.
NMR (CDCI3): S 0,90d(6H, J=6Hz), l,5-2,0m(lH), l,80s(3H), 2,02s(3H), 2,46d(2H, J=7Hz), 7,0-7,5 A2B2q(4H), 13,9s(lH).
Reaktionsschritt 3
387 mg a-(p-Isobutylphenyl)-a-(methylthio)-propion-säure wurden in 3 ml Essigsäure gelöst und mit 200 mg Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h rückflussiert, worauf weitere 200 mg Zinkpulver zugegeben wurden und worauf das Gemisch während weiterer 18 h rückflussiert wurde. Das zusammengebackene Zinkpulver wurde anschliessend wieder feinverteilt und das Gemisch nochmals während 20 h rückflussiert, worauf 30 ml Wasser und 20 ml Äther zugegeben wurden und worauf die ungelösten Feststoffe abfiltriert wurden. Anschliessend wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure das pH auf 1 eingestellt und das Gemisch wurde viermal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die oganischen Phasen wurden mit 10 ml
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Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, zu Entfernung des Diäthyläthers und der Essigsäure. Man erhielt auf diese Weise 319 mg a-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure in Form eines Öls, das rasch kristallisierte. Die Ausbeute des Rohprodukts betrug 100%. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhielt man farblose Kristalle vom Smp. 74-76°C. Das IR-und NMR-Spektrum des Produkts zeigte Übereinstimmung mit den authentischen Spektren.
Vergleichsbeispiel 4
Synthese von Fenoprofen
Reaktionsschritt 1
1,963 g Methyl-a-methylthio-(m-phenoxyphenyl)-acetat wurden in wasserfreiem Dimethylformamid unter Abkühlen mit Eis gelöst und mit 280 mg (65 % Gehalt) Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wurde während 10 min gerührt und anschliessend mit 0,6 ml Methyljodid versetzt, worauf während 5 min unter Abkühlen auf Eis und anschliessend während 30 min bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (500 mg/40 ml) wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert und dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand auf einer Silica-gelsäure, unter Verwendung von Hexan/Benzol als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei 1,930 g Methyl-a--methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propionat in Form eines Öls in einer Ausbeute von 94% erhalten wurden. Eine Destillation dieses Produkts lieferte eine Fraktion mit Siedepunkt zwischen 147-149°C/0,8 mmHg.
IR (rein): 1735, 1585, 1490, 1240, 1110, 930, 760, 695 cm-1.
NMR (CDClg): 8 l,74s(3H), l,96s(3H), 3,60s(3H), 6,7-7,4m(9H).
Elementaranalyse für Q7H13O3S:
Berechnet: C 67,52 H 6,00 S 10,60
Gefunden: C 67,56 H 5,88 S 10,47
Reaktionsschritt 2
4 ml Methanol und 2 ml Wasser wurden zu 663 mg Methyl-a-methylthio-«-(m-phenoxyphenyl)-propionat gegeben und anschliessend mit 300 mg Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h rückflussiert und anschliessend mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit ca. 1 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man nach Einengen im Vakuum 628 mg a-Methylthio-a-(m-phenoxyphenyl)-pro-pionsäure in Form eines Öls in einer Ausbeute von 99 % erhielt. Dieses Produkt kristallisierte beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur und Umkristallisieren aus Hexan/Tetrachlorkohlenstoff lieferte farblose Kristalle vom Smp. 87 bis 88°C.
IR (KBr): 3100-2500, 1695, 1595, 1585, 1490, 1255, 950, 750, 705, 690 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 l,78s(3H), 2,04s(3H), 6,8-7,4m(9H), 10,30 breit s(lH).
Elementaranalyse für C16H1G03S:
Berechnet: C 66,64 H 5,59 S 11,12
Gefunden: C 66,39 H 5,52 S 11,04
Reaktionsschritt 3
1,5 ml Wasser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure wurden zu 432 mg a-MethyIthio-a-(m-phenoxyphenyl)-propion-
säure gegeben und anschliessend wurden 300 mg Zinkpulver zugefügt. Unter Umrühren wurde das Gemisch während 2,5 h rückflussiert, worauf 10 ml Wasser und 30 ml Diäthyläther zum Reaktionsgemisch gegeben wurden. Der unge-5 löste Feststoff wurde anschliessend abfiltriert und das Filtrat dreimal mit je 80 ml Diäthyläther extrahiert, worauf die organischen Phasen mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Das Lösungsmittel wurde anschliessend im Vakuum entfernt, wo-10 bei 364 mg a-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure in Form eines Öls erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 100%.
Vergleichsbeispiel 5 15 Synthese von Indoprofen
Reaktionsschritt 1
760 mg Methyl-a-methylthio-(p-amiriophenyl)-acetat und 533 mg Phthalsäureanhydrid wurden in 8 ml Essigsäure gelöst und die Lösung während 4 h rückflussiert. Anschlies-20 send wurde im Vakuum eingeengt und mit 100 ml einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt, worauf das Gemisch mit 20 ml Methylenchlorid und zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat 25 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 1,222 g Me-thyl-a-methylthio-(p-phthalimidophenyl)-acetat als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 99,5% erhalten wurden.
Smp.: 168-169°C (aus Methanol).
IR (KBr): 1785 (w), 1765 (w), 1740, 1715 cm-1. 30 NMR (CDCI3): 8 2,lls(3H), 3,76s(3H), 4,55s(lH), 7,48d(2H, J=8,5Hz), 7,60d(2H, J=8,5Hz), 7,74-8,00m(4H).
Elementaranalyse für C18H15N04S:
Berechnet: C 63,33 H 4,43 N 4,10
Gefunden: C 63,27 H 4,50 N 4,01
35
Reaktionsschritt 2
978 mg Methyl-a-methylthio-(p-phthalimidophenyl)--acetat wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Abkühlen mit Eis gelöst und mit 120 mg Natrium-40 hydrid (65% Gehalt) versetzt. Das Gemisch wurde während 10 min gerührt, worauf langsam 0,25 ml Methyljodid zugegeben wurden. Die Temperatur wurde anschliessend auf Zimmertemperatur eingestellt und das Gemisch während 5 min gerührt, worauf eine wässrige Lösung von Ammonium-45 chlorid (500 mg/30 ml) zugegeben wurde und worauf das Gemisch viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 10 ml Wasser gewachen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 50 wurde mit 20 ml Hexan gewaschen, wobei 788 mg Methyl--a-methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)-propionat als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 77 % erhalten wurden.
Smp.: 142-145°C (aus Äthanol).
IR (KBr): 1790, 1770, 1735, 1720, 1510, 1390, 1250, 55 1105, 890, 725 cm-1.
NMR (CDCI3): 8 l,79s(3H), l,99s(3H), 3,74s(3H), 7,3-8,0m(8H).
Massenspektrum: m/e 355 (M+), 308 (Basis-peak), 2,96, 280, 248.
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Reaktionsschritt 3
1 ml Methanol und 1 ml Wasser wurden zu 178 mg Methyl-a-methylthio-a-(p-phthalimidophenyl)-propionat gegeben und mit 80 mg Natriumhydroxid versetzt. Das Ge-65 misch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h und anschliessend bei 50-60°C während 30 min gerührt. Anschliessend wurde das pH im Gemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt, wobei farblose Kristalle
15
631440
ausfielen. Diese Kristalle wurden abfiltriert, mit 15 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 152 mg getrocknetes Produkt.
130 mg dieser Kristalle, 300 mg Zinkpulver und 20 mg wasserfreies Kupfersulfat wurden zu 1,5 ml Essigsäure gegeben und das erhaltene Gemisch während 5 h unter Umrühren rückflussiert. Nach Abkühlen wurden 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugegeben. Der unlösliche
Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat auf pH 1 durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure eingestellt und anschliessend dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 20 ml Wasser gewaschen 5 und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei 86 mg a-[p-(l-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-säure in einer Ausbeute von 78% erhalten wurden.
v

Claims (3)

  1. 631440
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion des Ketenmercaptal-S-oxids mit dem Säurechlorid bei einer Temperatur von 100°C unter der Raumtemperatur durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion des Ketenmercaptal-S-oxids mit dem Säurechlorid in Gegenwart einer Base als Säureakzeptor durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das genannte Säurechlorid Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid ist.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion mit dem Alkohol R2OH bei einer Temperatur von 0-150°C durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der genannte Alkohol R2OH in einem Überschuss verwendet wird und damit gleichzeitig als Lösungsmittel dient, in dem die Reaktion durchgeführt wird.
    7. Verfahren zur Herstellung eines a-(Alkylthio)-Essig-säure-Derivats der Formel
    RCHC; 15 0=SR1
    II
    O
    mit den obengenannten Bedeutungen von R, R1 und R2, da-20 durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    25
    RCHC;
    SR1
    O
    OR2
    (Illa)
    nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und anschliessend mit einem Oxidationsmittel in einem Anteil von 1 Mol Äquivalent zur Herstellung des Derivats der For-30 mei (IIIc) und von mindestens 2 Mol Äquivalent zur Herstellung des Derivats der Formel (Illd) oxidiert.
    9. Verfahren zur Herstellung eines a-(Alkylsulfinyl)-Essigsäure-Derivats der Formel
    35
    RCHCf
    SR1
    O
    OH
    (Hie)
    40
    O
    worin R Thienyl, Furyl oder Aryl bedeutet und R1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, oder eines «-(Alkylsulfonyl)-Essigsäure-Derivats der Formel
    45
    50
    RCHC®
    I
    0=SR1
    II
    O
    O
    OH
    (Ulf)
    55
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    O
    RCHC^ (lila)
    | OR2 SR1
    60 nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und anschliessend hydrolysiert und oxidiert, wobei die Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem Anteil von 1 Mol Äquivalent zur Herstellung des Derivats der " Formel (Ille) und von mindestens 2 Mol Äquivalent zur 65 Herstellung des Derivats der Formel (Ulf) verwendet wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines a-(Alkylthio)-Essig-säure-Derivats der Formel
    RCHC; SR1
    O
    OR2
    (Illa)
    worin R Thienyl, Furyl oder Aryl bedeutet und R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ketenmercaptal-S-oxid der Formel
    RCH=C:
    SR1 "SOR1
    (D
    RCHC;
    SR1
    O
    OH
    (IHb)
    worin R Thienyl, Furyl oder Aryl bedeutet und R1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    RCHC;
    SR1
    O
    OR2
    (Illa)
    nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 herstellt und anschliessend hydrolysiert.
    8. Verfahren zur Herstellung eines a-(AlkylsulfinyI)-Essigsäure-Derivats der Formel
    O
    ~OR2
    (me)
    RCHC; SR1
    II
    O
    worin R Thienyl, Furyl oder Aryl bedeutet und R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellen oder io eines a-(Alkylsulfonyl)-Essigsäure-Derivats der Formel
    O
    "OR2
    (Illd)
    mit einem Säurechlorid zu einem a-Chlorketen-mercaptal der Formel
    SR1
    RC=CC (II)
    [ SR1 Cl umgesetzt wird, worauf dieses a-Chlorketen-mercaptal mit einem Alkohol der Formel
    R2OH
    in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt wird.
  3. 3
    631440
CH273577A 1976-03-04 1977-03-04 Verfahren zur herstellung neuer essigsaeure-verbindungen. CH631440A5 (de)

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